執(zhí)業(yè)藥師專一課件2

1、執(zhí)業(yè)藥師專一課件2新版考試大綱簡(jiǎn)介4個(gè)層次：大單元小單元細(xì)目要點(diǎn)新版考試題目簡(jiǎn)介試題量：120題，120分題型：A型題(最佳選擇題);B型題(配伍選擇題);C型題(綜合分析選擇題);X型題(多項(xiàng)選擇題)。藥學(xué)專業(yè)知識(shí)(一)增加藥品不良反應(yīng)與藥物濫用監(jiān)控的內(nèi)容。專業(yè)知識(shí)(一)藥劑學(xué)藥物化學(xué)藥理學(xué)藥物分析藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一：教材章節(jié)分析藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一各科目題量分配1：藥物化學(xué)； 2：藥理學(xué)； 3：藥物分析； 4：藥劑學(xué)藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一各科分?jǐn)?shù)的百分比藥物化學(xué)藥物分析藥劑學(xué)藥理學(xué) 藥物化學(xué)部分藥物化學(xué)部分由原來(lái)一門課程（37章）調(diào)整為2大章，分別如下：第二章 藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用（新增內(nèi)容）第十一章 常用

2、藥物的結(jié)構(gòu)與作用（涵蓋不同系統(tǒng)的藥物）刪除部分：1.整體章節(jié)刪除：泌尿系統(tǒng)（利尿劑等4章）、維生素（2章），抗寄生蟲藥、神經(jīng)進(jìn)行性疾病治療藥、抗心力衰竭藥、抗血小板和抗凝藥、及抗變態(tài)反應(yīng)藥等章節(jié)。2.具體藥物品種變化：由原來(lái)472種藥物調(diào)整為臨床常用的209種藥物。3.具體藥物介紹：刪除了較難理解和背記的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝、作用機(jī)制等內(nèi)容，只需要掌握藥物結(jié)構(gòu)特征與作用。專業(yè)知識(shí)一2016教材 新變動(dòng)情況1.總體術(shù)語(yǔ)變化情況（1）“甲氧芐氨嘧啶”更改為“甲氧芐啶”。（2）“屈奈達(dá)隆”更改為“決奈達(dá)隆”。（3）“大型輸液”更改為“大容量輸液”。（4）“阿齊霉素”更改為“阿奇霉素”。（5）“

3、氯仿”更改為“三氯甲烷”。（6）“（）-（S）”更改為“（S）-（）”。（7）“（）-（R）”更改為“（R）-（）”。Changing在藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一中，藥效學(xué)（Chapter 7）常用藥物結(jié)構(gòu)特征和作用（Chapter 11）所占比例較大。復(fù)習(xí)：第一章藥物結(jié)構(gòu)與命名常見化學(xué)結(jié)構(gòu)與名稱水解復(fù)習(xí)氧化和異構(gòu)化聚合與脫羧一、最佳選擇題 A型題:A.C.D.E.B.答案：D真題改錯(cuò)：page 2最上端的結(jié)構(gòu)式修改1H-benzodimidazole苯并咪唑化學(xué)結(jié)構(gòu)和編號(hào)大單元：第二章藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用2016,08,06第二章 含三個(gè)小單元構(gòu)代關(guān)系構(gòu)效關(guān)系構(gòu)性關(guān)系030201三個(gè)小單元內(nèi)容之間的關(guān)聯(lián)

4、活性代謝理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)前 言第一小單元藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)主要是由藥物理化性質(zhì)決定的，理化性質(zhì)包括藥物的溶解度 (Solubility）、分配系數(shù)(Partition coefficient)、解離度(Degree of ionization)、氧化還原勢(shì)(Oxidation-reduction potentials)、熱力學(xué)性質(zhì)和光譜性質(zhì)等。 第一小單元 藥物理化性質(zhì)與藥物活性細(xì)目1：藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對(duì)藥效的影響 細(xì)目2：藥物的酸堿性、解離度、pKa對(duì)藥效的影響 含2個(gè)細(xì)目細(xì)目1：含3個(gè)要點(diǎn)要點(diǎn)1：藥物的脂水分配系數(shù)及其影響因素要點(diǎn)2 ：藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學(xué)分類要點(diǎn)3：藥物活

5、性與藥物的脂水分配系數(shù)關(guān)系要點(diǎn)1：藥物的脂水分配系數(shù)及其影響因素 水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液， 藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)或擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性（親水性）； 藥物要通過(guò)生物膜需要一定的脂溶性（親脂性）。 藥物口服吸收過(guò)程過(guò)大或過(guò)小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過(guò)程的限速步驟，不利于藥物的吸收！親脂（水）性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)？脂溶性和水溶性的相對(duì)大小很關(guān)鍵！ 分配系數(shù)P為藥物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相（正辛醇）中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。即： P =P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，則脂溶性越高。由于P的數(shù)值較大，常

6、用其對(duì)數(shù)LgP表示。要點(diǎn)1: 脂水分配系數(shù)的計(jì)算要點(diǎn)1：脂水分配系數(shù)的解釋親水性: 藥物如果在水中溶解度較大.親脂性: 在水中溶解度很小。 P值通常較大，常用logP表示，即： PCO/CWlogPlogCO/CW可以客觀反應(yīng)脂水分配系數(shù)的變化要點(diǎn)1：脂水分配系數(shù)對(duì)吸收性的影響當(dāng)藥物脂溶性較低時(shí)，隨脂溶性增大，藥物吸收性提高，當(dāng)達(dá)最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物吸收性降低，吸收性和脂溶性之間的關(guān)系近似于拋物線的變化規(guī)律。要點(diǎn)1：脂水分配系數(shù)的影響因素當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中含有氫鍵的接受體官能團(tuán)，以及氫鍵的給予體官能團(tuán)時(shí)，可增加藥物的親水性。這種官能團(tuán)的數(shù)目越多，藥物親水性越強(qiáng)，這種官能團(tuán)主要有羥基、氨

7、基和羧基，通過(guò)這些基團(tuán)的數(shù)目，可以判斷藥物的溶解度趨勢(shì)。分子中如含有親脂性的烷基、鹵素和芳環(huán)等，一般會(huì)增加藥物的脂溶性。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性。 當(dāng)藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時(shí)，將使水溶性增強(qiáng)。 如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入 烴基、鹵素原子 往往使脂溶性增高。要點(diǎn)1：脂水分配系數(shù)的影響因素要點(diǎn)2：藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學(xué)分類生物藥劑學(xué)分四類1. 第一類: 高溶高滲2. 第二類: 低溶高滲3. 第三類: 高溶低滲4. 第四類: 低溶低滲滲透性溶解性平衡 藥物從吸收進(jìn)入

8、機(jī)體后，到產(chǎn)生作用要經(jīng)歷一系列的過(guò)程。補(bǔ)充知識(shí)補(bǔ)充知識(shí)：體液和生物膜 水是生物系統(tǒng)的基本溶劑 體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液； 水溶性： 藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中； 脂溶性： 藥物要通過(guò)脂質(zhì)的生物膜； 生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等。1. 第一類: 高溶高滲藥物結(jié)構(gòu)特征：兩親分子體內(nèi)吸收取決于：胃排空速率藥物舉例：普萘洛爾：依那普利：地爾硫卓：2. 第二類: 低溶高滲藥物結(jié)構(gòu)特征：親脂性分子體內(nèi)吸收取決于：溶解速率藥物舉例：雙氯芬酸：卡馬西平：吡羅昔康：3. 第三類: 高溶低滲藥物結(jié)構(gòu)特征：水溶性分子體內(nèi)吸收取決于：滲透效應(yīng)藥物舉例：雷尼替?。杭{多洛爾：阿

9、替洛爾：4. 第四類: 低溶低滲藥物結(jié)構(gòu)特征：疏水性分子體內(nèi)吸收：比較困難藥物舉例：特非那定：酮洛芬：呋塞米：藥物的其他分類藥物非特異性結(jié)構(gòu)藥物Structurally nonspecific drug特異性結(jié)構(gòu)藥物Structurally specific drug結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性影響程度或藥物在分子水平上作用方式藥物種類較少藥物種類較多，SAR結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物（Structurally Nonspecific Drugs）活性主要取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較少，當(dāng)結(jié)構(gòu)有所改變時(shí)，藥物的活性并無(wú)大的變化。如全身麻醉藥化學(xué)結(jié)構(gòu): 氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯

10、烴等；影響作用: 藥物的脂水（氣）分配系數(shù)。鎮(zhèn)靜催眠藥 特異性結(jié)構(gòu)藥物結(jié)構(gòu)特異性藥物（Structurally Specific Drugs）。靶點(diǎn)是不同的受體（酶、蛋白），故生物活性主要與藥物結(jié)構(gòu)與體內(nèi)特定的受體間的相互作用有關(guān)。 依賴于藥物特異化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其按某種特異空間關(guān)系；活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切。詳見： Chapter 11 九個(gè)單元受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識(shí)別小分子配體的能力。 該類藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，可相互結(jié)合形成復(fù)合物。 詳見： Chapter 7 小單元二細(xì)目2：藥物酸堿性、解離度、pKa對(duì)藥效的影響細(xì)目2含2個(gè)要點(diǎn)要點(diǎn)1）藥物解離常數(shù)（pK

11、a）、體液介質(zhì)pH與藥物在胃和腸道中的吸收關(guān)系要點(diǎn)2）藥物的酸堿性、解離度與中樞作用 要點(diǎn)1：藥物解離常數(shù)（pKa）、體液介質(zhì)pH與藥物在胃和腸道中的吸收關(guān)系要點(diǎn)1.1：藥物解離常數(shù)（pKa）： 弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數(shù)（pKa值）和體液介質(zhì)的pH值決定。解離常數(shù)的計(jì)算公式：要點(diǎn)：體液介質(zhì)pH-胃和腸道中的吸收關(guān)系主要核心：脂溶性藥物容易吸收，水溶性藥物容易被排泄。 酸酸堿堿促吸收：酸性藥物在酸性（胃）環(huán)境下多為分子狀態(tài)，易于吸收。堿性藥物在堿性（小腸）環(huán)境下也易于吸收。酸堿堿酸促排泄：酸性藥物在堿性環(huán)境下都為離子狀態(tài)，易于排泄。堿性

12、藥物在酸性環(huán)境下同樣易于排泄。 胃：酸性小腸：堿性補(bǔ)充解釋：離子型不易通過(guò)細(xì)胞膜（1）水是極化分子，可與帶有電荷的離子產(chǎn)生靜電引力，成為水合物 離子的水合作用將增大其體積，并且使它更易溶于水，以致難于通過(guò)脂質(zhì)組成的細(xì)胞膜（2） 由帶電荷的大分子層所組成的細(xì)胞膜，能排斥或吸附離子，阻礙離子的通過(guò) （如組成蛋白質(zhì)的部分氨基酸可解離為羥基負(fù)離子和銨基正離子）例1：弱酸性藥物在胃中吸收弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收，如：苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.53.7 )。弱堿性的藥物，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收 ，如咖啡因和茶堿: 例2：弱堿性藥物在

13、腸道中吸收弱堿性藥物在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收 在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收 如 氨苯砜、地西泮?？鼘?pKa （HB+麻黃堿 pKa （HB+例3：離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過(guò)血腦屏障達(dá)到腦部 如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品，季銨鹽類和磺酸類藥物。要點(diǎn)2：酸堿性和解離度對(duì)藥效的影響 當(dāng)藥物的解離度增加，會(huì)使藥物離子型濃度上升，未解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收。而解離度過(guò)小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，一般只有合適的解離度，才使藥物有最大活性。 要點(diǎn)2：藥物酸堿性、解離度與中樞作用 要點(diǎn)2.1 藥物的酸堿性與中樞作

14、用中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要穿過(guò)血腦屏障，適當(dāng)增強(qiáng)藥物親脂性，有利吸收，可增強(qiáng)活性。而一般降低親脂性，不利吸收，活性下降。容易解離的藥物，很難跨膜吸收，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如巴比妥類藥物是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，活性好的藥物的分配系數(shù)logP在左右。如：巴比妥酸則難以進(jìn)入CNS。 有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解； 藥物的離子型和分子型在體液中同時(shí)存在。 通常藥物以分子型通過(guò)生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi) 的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。 故藥物應(yīng)有適宜的解離度。要點(diǎn)2.2 解離度對(duì)藥效的影響一般性規(guī)則：酸性藥物隨介質(zhì)pH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率較低；堿性藥物隨介質(zhì)pH增大，解離

15、度減小，體內(nèi)吸收率較高。解離度對(duì)藥物吸收的影響與考試相關(guān)的思考題？阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道的哪個(gè)部位吸收？西咪替?。浊柽潆遥┙怆x常數(shù)影響生物活性舉例說(shuō)明：巴比妥類藥物，在5位有兩個(gè)烴基取代時(shí)，顯示出鎮(zhèn)靜安眠作用。 但巴比妥酸卻無(wú)活性？ 巴比妥酸的pKa值約為， 在生理時(shí)，有99%以上呈離子型，不能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。苯巴比妥的生物活性 5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)結(jié)構(gòu) -pKa通常在7.0-8.5間， 在生理pH（7.4）下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進(jìn)入中樞而起作用。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過(guò)血腦屏障，因此需要較大

16、的脂水分配系數(shù)。脂水分配系數(shù)有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。lgP值0.52為好。局麻藥作用于局部，不需要透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同；在穿透局部神經(jīng)組織細(xì)胞膜時(shí)，須有一定脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部濃度高；為保持合適的脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。局麻藥藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時(shí)增強(qiáng)水溶性 如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性脂水分配系數(shù)取決于

17、化學(xué)結(jié)構(gòu)疏水性基團(tuán)：芳香基、脂肪基、鹵素 親水性基團(tuán)：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 4倍；引入OH， lgP下降5 150倍。引入下列基團(tuán)至脂烴化合物（R），其LgP的遞降順序大致為：C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基團(tuán)至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2第二小單元 藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性藥物結(jié)構(gòu)

18、與官能團(tuán)細(xì)目1.藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性 細(xì)目2.小單元二含2個(gè)細(xì)目細(xì)目1：藥物結(jié)構(gòu)與官能團(tuán)藥物的母核結(jié)構(gòu)和必需結(jié)構(gòu)（藥效團(tuán)）藥物的典型官能團(tuán)對(duì)生物活性的影響化學(xué)藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與典型官能團(tuán)要點(diǎn)1要點(diǎn)2要點(diǎn)3含3個(gè)要點(diǎn)藥物的基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響同一藥理作用類型的藥物與某一特定受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往具有某種相似性；在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)（pharmacophore）。許多類藥物都可以找出其基本結(jié)構(gòu)，如：基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。各類藥物基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計(jì)。要點(diǎn)1：藥物主要

19、結(jié)構(gòu)骨架與典型官能團(tuán)藥物常見的化學(xué)結(jié)構(gòu)及名稱藥物常見的化學(xué)結(jié)構(gòu)及名稱藥物常見的化學(xué)結(jié)構(gòu)及名稱藥物常見的化學(xué)結(jié)構(gòu)及名稱藥物母核結(jié)構(gòu): 核心主要結(jié)構(gòu)骨架；藥效團(tuán)：與母核相連的基團(tuán)或片段。是指藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有相同的疏水、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。藥物產(chǎn)生藥效的兩個(gè)決定性因素是藥物理化性質(zhì)及藥物與受體相互作用。官能團(tuán)：將在要點(diǎn)3中逐一剖析。要點(diǎn)2：藥物母核結(jié)構(gòu)和藥效團(tuán)應(yīng)用舉例: HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀(六氫萘)、辛伐他汀(六氫萘) 、氟伐他汀(吲哚) 、阿托伐他汀(吡咯) 、瑞舒伐他汀(嘧啶)。共同藥效團(tuán)：3,5-二羥基羧酸。 -受體阻斷藥青霉素類藥物補(bǔ)充舉例：藥物

20、母核結(jié)構(gòu)和藥效團(tuán)局部麻醉藥磺胺類藥物擬腎上腺藥物補(bǔ)充舉例：藥物母核結(jié)構(gòu)和藥效團(tuán)補(bǔ)充舉例：局麻藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)剖析補(bǔ)充舉例：各官能團(tuán)對(duì)藥效的影響 喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)剖析：藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團(tuán)變化可使整個(gè)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變藥物的理化性質(zhì)，進(jìn)一步影響藥物與受體結(jié)合及藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，最終使藥物的生物活性改變。要點(diǎn)3：典型官能團(tuán)對(duì)藥效的影響 （1）烴基藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛?、解離度、分配系數(shù)，還可增加空間位阻，從而增加穩(wěn)定性。比較環(huán)己巴比妥和海索比妥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：NH引入甲基，不易解離，生理pH下未解離分子占90.81%。 不易解離口服吸收快，10

21、分鐘起效。易解離中時(shí)效如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無(wú)效，睪酮雌二醇舉例：烴基引入帶來(lái)的改變?nèi)粼贑17位引入-甲基或-乙炔基，分別制得甲睪酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代謝而口服有效。甲睪酮炔雌醇如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無(wú)效，睪酮雌二醇甲睪酮炔雌醇位阻增加，不易代謝而口服有效（一）烴基（2）鹵素鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時(shí)間。如：第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星6位引入氟原子比氫原子類似物抗菌活性增強(qiáng)。2. 氟奮乃靜為奮乃靜2-氯被三氟甲基取代衍生物 。氟奮乃靜安定作用比奮乃靜強(qiáng)45倍。（3）羥基和巰基 引入羥基

22、 -OH 可增加與受體的結(jié)合力； 或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。 巰基 -SH 形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時(shí)， 脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。 例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥 （4）醚和硫醚醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在 脂-水交界處定向排布，易于通過(guò)生物膜。 硫醚類化合物硫醚與醚類化合物不同是可氧化成亞砜或砜，亞砜或砜的極性強(qiáng)于硫醚，同受體結(jié)合能力及作用強(qiáng)度因此有很大不同。如質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑：結(jié)構(gòu)中亞砜基（亞磺?；┦侵匾幮Щ鶊F(tuán)，還原成硫醚或氧化成砜都將失去活性。奧美拉唑 解釋： 亞砜和砜的區(qū)別硫醚易被氧化成亞砜和

23、砜。砜為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對(duì)映異構(gòu)體。硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對(duì)生物活性影響不大。但氧的負(fù)電性如影響了分子近旁的正電性，則會(huì)對(duì)活性有一定影響。（5）磺酸、羧酸、酯5.1 磺酸基的引入:使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過(guò)生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。硫酸分子式中失去一個(gè)羥基后剩余的部分叫做磺酸基，也稱為磺基，分子式為HSO3 羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而對(duì)增加活性有利。 5.2 羧酸基的引入 R-COOH

24、 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進(jìn)入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時(shí)利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對(duì)胃腸道的刺激性。5.3 酯基的引入引入酯基的實(shí)例 如將阿司匹林制成貝諾酯。酸類藥物成酯后，其理化性質(zhì)變化是A. 脂溶性增大，易離子化B. 脂溶性增大，不易透過(guò)生物膜C. 脂溶性增大，刺激性增加D. 脂溶性增大，易吸收E. 脂溶性增大，與堿性藥物作用強(qiáng)【答案】D一、最佳選擇題 A型題（6）酰胺 酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。如-內(nèi)酰胺類抗生素 和多肽類的胰島素等均顯示獨(dú)特的生物活性。用酰胺代替酯，

25、生物活性一般無(wú)多大改變，如普魯卡因和普魯卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。酰胺代替酯的實(shí)例（7）胺類 胺類藥物氮原子上含未共用電子對(duì)N: 一方面顯示堿性，伯胺仲胺叔胺, 易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)成鹽； 另一方面N:又是較好氫鍵受體，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣生物活性。伯胺仲胺Summary：官能團(tuán)對(duì)藥效的影響1、烴基（-R）增大脂溶性2、鹵素（-X）增大脂溶性3、羥基（-OH）增大水溶性引入巰基（-SH），增大脂溶性4、氧醚鍵（-O-）影響脂水兩相分布 硫醚鍵（-S-) 增大水溶性 亞砜或砜增大酯溶性。5、磺酸基（-SO3H-）增大水溶性 羧酸（-COOH）成鹽增大水溶性，生物活性下

26、降。 酯（-COOR）脂溶性增大，易被吸收6、酰胺（-CONHR)提高穩(wěn)定性7、胺類（-NH2,-NHR,-NR2)影響細(xì)目2 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性要點(diǎn)1: 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響要點(diǎn)2: 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響要點(diǎn)3: 藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)要點(diǎn)4: 共價(jià)鍵鍵合和非共價(jià)鍵鍵合類型要點(diǎn)5: 藥物的手性特征及其對(duì)藥物作用的影響要點(diǎn)6: 對(duì)映體、異構(gòu)體之間生物活性的變化 含6個(gè)要點(diǎn)要點(diǎn)1: 藥物結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)借助膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體PEPT1二肽底物三肽底物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)肽底物類似藥物CK二藥口

27、服合用，競(jìng)爭(zhēng)小腸PEPT1， C吸收速率常數(shù)降低30%，血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積（AUK）亦下降30%，致使二藥血藥濃度顯著降低。上述不同類別的藥物之間和同類不同種的藥物之間聯(lián)合用藥不僅不能達(dá)到療效，還會(huì)增加藥物-藥物相互作用的毒性反應(yīng)。 藥物種類烏苯美司（二肽）-內(nèi)酰胺類（類二肽）ACEI （類二肽）伐昔洛韋（類二肽）頭孢氨芐（C，似三肽）喹那普利（K，類二肽）轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白底物類藥物P-gp介導(dǎo)的腎近端曲小管地高辛的分泌會(huì)被異搏定和奎尼丁抑制。地高辛與奎尼丁合用，地高辛的機(jī)體清除率降低。臨床上異搏定和奎尼丁導(dǎo)致地高辛血濃度和毒性的增加，也許正是通過(guò)抑制P-gp而發(fā)生。結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體

28、對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)將阿昔洛韋用L-纈氨酸酯化得伐昔洛韋，使藥物通過(guò)PEPT1的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，藥物吸收增加35倍， D-纈氨酸不被PEPT1識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)。要點(diǎn)2: 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響毒副作用P450hERGK+抑制誘導(dǎo)Q-T間期延長(zhǎng)可逆性不可逆性類不可逆性含氮雜環(huán)烯炔肼，雜環(huán)咪唑吡啶呋喃噻吩胺類苯并環(huán)二噁烷抑制細(xì)胞色素P450的化學(xué)結(jié)構(gòu)片段影響心臟快速延遲整流鉀離子通道hERGK+：Human ether a-go-go-related gene IKr-a亞基：誘發(fā)間斷扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過(guò)速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。 常見藥物心臟用藥非心臟用藥抗心律失常藥抗心絞痛藥強(qiáng)心藥抗高血壓藥抗抑郁藥抗過(guò)敏藥抗菌藥

29、局部麻醉藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥抗震顫麻痹藥抗腫瘤止吐藥胃腸動(dòng)力藥降血脂藥P3437 表2-2要點(diǎn)3: 藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合化學(xué)本質(zhì)影響藥物與受體間相互作用的因素有很多，如藥物受體的結(jié)合方式、藥物結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)、藥物分子電荷分布等電性因素、及藥物分子的構(gòu)型構(gòu)象等各種立體因素等。鍵合共價(jià)鍵鍵合非共價(jià)鍵鍵合可逆，常見不可逆，不常見化療藥物，烷化劑！種類繁多，需要記！要點(diǎn)4-1: 共價(jià)鍵鍵合影響藥物與受體間相互作用（鍵合）的因素有很多，除了上述藥物受體的結(jié)合方式、還有許多因素，如藥物結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)、藥物分子電荷分布等電性因素、及藥物分子的構(gòu)型構(gòu)象等各種立體因素等。藥物與受體的共價(jià)鍵鍵合方式是不可逆的。藥物與受體

30、以共價(jià)鍵結(jié)合時(shí)，形成不可逆復(fù)合物，往往產(chǎn)生很強(qiáng)的活性。如：青霉素的作用機(jī)制是與黏肽轉(zhuǎn)肽酶?；磻?yīng)。生物烷化劑等！要點(diǎn)4-2: 非共價(jià)鍵鍵合類型但在大多數(shù)情況下，藥物與受體的結(jié)合是可逆的，藥物與受體可逆的結(jié)合方式主要有：離子鍵、氫鍵、離子偶極、偶極-偶極、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物和疏水作用等。鍵合特性對(duì)藥效的影響非共價(jià)鍵合氫鍵離子-偶極偶極-偶極相互作用電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物疏水性相互作用范德華引力藥物與受體作用常見鍵合方式示意圖 藥物與受體往往是以多種鍵合方式結(jié)合，一般作用部位越多，作用力越強(qiáng)而藥物活性較好。 4.1 氫鍵對(duì)藥效的影響氫鍵是指藥物分子中和C、N、F、O等共價(jià)結(jié)合的H原子和具有孤對(duì)電子的

31、O、N、S、F、Cl等原子間形成的化學(xué)鍵，氫鍵的鍵能較弱。若藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵，既影響藥物的理化性質(zhì)，如溶解度、極性、酸堿性，又影響藥物的生物活性。分子間形成氫鍵分子內(nèi)氫鍵的形成對(duì)藥效的影響如水楊酸甲酯，由于形成分子內(nèi)氫鍵，用于肌肉疼痛的治療， 而對(duì)羥基苯甲酸甲酯的酚羥基則無(wú)法形成分子內(nèi)氫鍵，能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。4.2 離子-偶極和偶極-偶極相互作用C-C 變成C-N, C-O,-,- 電負(fù)性導(dǎo)致電子云分布不均。乙酰膽堿和受體的相互作用4.3 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物對(duì)藥效影響電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物（Charge transfer complexes CTC）是在電子相對(duì)豐富的分子與電子相對(duì)缺乏的分子之間通

32、過(guò)電荷轉(zhuǎn)移發(fā)生鍵合形成的復(fù)合物。小分子和小分子之間或小分子和大分子之間，只要電子密度相互能供受，相應(yīng)互補(bǔ)，即可形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性，如苯佐卡因與咖啡因形成的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。 電荷轉(zhuǎn)移符合物的形成可增加藥物溶解度。 苯佐卡因與咖啡因形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物4.4 疏水性相互作用4.5 范德華引力螯合物是由兩個(gè)或兩個(gè)以上配位體和一個(gè)金屬離子通過(guò)離子鍵、共價(jià)鍵合配位鍵等形成的環(huán)狀化合物，通常為四、五、六元環(huán)，其中五元環(huán)最穩(wěn)定。在生物系統(tǒng)中存在較多發(fā)揮作用的螯合物。金屬離子對(duì)機(jī)體存在特殊生物效應(yīng)，使用時(shí)要注意可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。含多羥基和氨基的四環(huán)素類藥物易與Ca 2

33、+、Mg2+、 Al3+等形成穩(wěn)定的螯合物。目前，金屬螯合物在抗腫瘤藥物研究中較為活躍。補(bǔ)充： 金屬螯合物作用對(duì)藥效的影響要點(diǎn)5: 藥物手性及其對(duì)藥物作用的影響 光學(xué)異構(gòu) 具有手性中心的藥物旋光性不同 物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)相同 生物活性有時(shí)存在很大差別， 主要有以下六種情況：種情123456對(duì)映體具有等同的藥理活性和強(qiáng)度對(duì)映體產(chǎn)生相同藥理活性，但強(qiáng)弱不同對(duì)映體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的藥理活性對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性一種異構(gòu)體具有藥理活性，另一種異構(gòu)體具有毒性六況要點(diǎn)6: 對(duì)映體異構(gòu)體之間生物活性變化6.1 對(duì)映體具有等同的藥理活性和強(qiáng)度例如：抗組胺藥：異丙嗪

34、抗心律失常藥：普羅帕酮、氟尼卡局部麻醉藥丙胺卡因6.2 對(duì)映體產(chǎn)生相同藥理活性，但強(qiáng)弱不同例如：組胺類抗過(guò)敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體6.3 對(duì)映體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性例如：抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴 和 D-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效。例如：喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星，其左旋體具有抗菌活性，右旋體無(wú)活性。氧氟沙星左旋體6.4 對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性再如：利尿藥 依托咪唑 的左旋體利尿 右旋體抗利尿異構(gòu)體之間活性相反的實(shí)例(+)-多巴酚丁胺對(duì)受體的激動(dòng)作用為(-)-多巴酚丁胺的10倍以上；(-)-多巴酚丁胺對(duì)1受體具有激動(dòng)作用，而(+)-多巴酚丁胺對(duì)1受體具有阻斷作用。醫(yī)

35、用多巴酚丁胺的藥理作用是其兩個(gè)立體異構(gòu)物作用的總和。兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生相反的作用6.5 對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型藥理活性 如丙氧酚，其右旋體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，而左旋體則產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。6.6 一種具有藥理活性，另一種具有毒性如：四環(huán)素和差向四環(huán)素，后者的毒性是前者的幾百倍再如：氯胺酮、乙胺丁醇、丙胺卡因、四咪唑、米安色林、左旋多巴二氫吡啶類鈣通道阻滯劑108.本類藥物通常以消旋體上市，但有一藥物分別以消旋體和左旋體上市，且左旋體活性較優(yōu)，該藥物是:A.尼群地平B.硝苯地平C.非洛地平D.氨氯地平E.尼莫地平【答案】D第三小單元 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝小單元三 含2個(gè)細(xì)目細(xì)目1. 藥物結(jié)構(gòu)與第I相生

36、物轉(zhuǎn)化的規(guī)律官能團(tuán)氧化、還原和水解細(xì)目2. 藥物結(jié)構(gòu)與第相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律 與內(nèi)源性物質(zhì)的結(jié)合反應(yīng)藥物代謝的背景知識(shí)脂溶性藥物在體內(nèi)要經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化，即藥物代謝。藥物代謝轉(zhuǎn)化可分為非結(jié)合反應(yīng)（或稱第一相反應(yīng)）和結(jié)合反應(yīng)（或稱第二相反應(yīng)）。由于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中往往有許多可代謝基團(tuán)，因此一種藥物可能有許多種代謝轉(zhuǎn)化方式和產(chǎn)物。例如: 碳?xì)浠衔铮≧H）在體內(nèi)可氧化產(chǎn)生含羥基化合物（ROH）（第一相反應(yīng)）。此羥基還可以進(jìn)一步O-甲基化或與葡糖醛酸（GA）或硫酸鹽結(jié)合（第二相反應(yīng)）。細(xì)目1 藥物結(jié)構(gòu)與第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律要點(diǎn)1. 含芳環(huán)、烯烴、炔烴類、飽和烴類藥物第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律要點(diǎn)2. 含鹵素的藥物第I

37、相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律要點(diǎn)3. 含氮原子（胺類、含硝基）藥物第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律要點(diǎn)4. 含氧原子（醚類、醇類和羧酸類、酮類）藥物第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律要點(diǎn)5. 含S的硫醚S-脫烷基、硫醚S-氧化反應(yīng)、硫羰基化合物的氧化脫硫代謝、亞砜類藥物代謝規(guī)律要點(diǎn)6. 酯和酰胺類藥物第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律含6個(gè)要點(diǎn)要點(diǎn)1. 芳烯炔飽和烴類藥物轉(zhuǎn)化規(guī)律1.1 含芳環(huán)的藥物經(jīng)CYP450酶系氧化生成酚。1.1 含芳環(huán)的藥物1.2 含烯烴和炔烴的藥物1.3 含飽和碳原子的藥物長(zhǎng)鏈烷烴：末端羥基化，羧基化.1.3 當(dāng)飽和碳原子在sp2碳原子鄰位在CYP450酶系催化下，經(jīng)氧化的羥基化合物。1.3 當(dāng)飽和碳原子在芐位和烯丙位在CYP

38、450酶系催化下，被氧化成芐醇和烯丙醇。伯醇進(jìn)一步氧化成羧酸；仲醇則成酮。降血糖藥物：芐位甲基芐位甲基的氧化可生成苯甲酸衍生物：要點(diǎn)2. 含鹵素藥物第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律含鹵素藥物部分與谷胱甘肽成硫醚氨酸結(jié)合物代謝排出體外，部分經(jīng)氧化脫鹵素（常見）和還原脫鹵素反應(yīng)代謝?；钚灾虚g體和組織蛋白產(chǎn)生毒性。經(jīng)偕鹵醇，消除氫鹵酸得羰基化合物（酮，醛，酰氯）毒性要點(diǎn)3. 胺和硝基類藥第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律胺類藥物：氮原子上或鄰位碳原子上。N-脫烷基化（常見）和脫氨基反應(yīng)。N-氧化反應(yīng)。無(wú)活性胺類藥第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律叔胺（脂溶性好）脫烷基化速度比仲胺（脂溶性小）快，體積越小的烷基越容易脫去。中樞神經(jīng)毒性一、最佳選擇

39、題 A型題利多卡因在體內(nèi)代謝如下，其發(fā)生的第I相生化轉(zhuǎn)化反應(yīng)是A. O-脫烷基化B. N-脫烷基化C. N-氧化D. C-環(huán)氧化E. S-氧化【答案】B含硝基化合物的第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律芳香族硝基化合物可被CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等催化，還原生成芳香氨基。中間步驟經(jīng)歷亞硝基，羥胺，毒性大，致癌產(chǎn)生細(xì)胞毒性。硝基苯長(zhǎng)期會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥，是因?yàn)楸交u胺所致。如：要點(diǎn)4. 醚、醇和羧酸、酮類藥轉(zhuǎn)化規(guī)律4.1 醚類藥物經(jīng)肝藥酶氧化O-脫烷基化反應(yīng)生成醇或酚，以及羰基化合物。分枝多，鏈越長(zhǎng)，速度慢。長(zhǎng)鏈末端可被氧化。芳香醚類藥物：可待因經(jīng)O-脫甲基化生成嗎啡。吲哚美辛經(jīng)O-脫甲基化生成無(wú)活

40、性物。4.2 醇和羧酸類藥物經(jīng)醇脫氫酶（雙功能）高pH（10）利于醇的氧化，低pH（7，生理）利于醛的還原。醇氧化得羰基化合物伯醇成醛，繼而成酸。仲醇成酮或直接排出叔醇經(jīng)結(jié)合排出。4.3 酮類藥物酶催化成相應(yīng)的仲醇。不對(duì)稱酮還原得手性醇，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體。要點(diǎn)5. 含S類藥物代謝規(guī)律要點(diǎn) 含S的硫醚S-脫烷基、要點(diǎn)5.2 硫醚S-氧化反應(yīng)、要點(diǎn)5.3 硫羰基化合物的氧化脫硫代謝、要點(diǎn)5.4 亞砜類藥物代謝規(guī)律要點(diǎn)硫醚類藥物硫醚類藥物主要經(jīng)歷S-脫烷基和S-氧化；1）S-脫烷基要點(diǎn)5.2 硫醚類藥物的S-氧化2）S-氧化在黃素單加氧酶或CYP450酶作用下，氧化成亞砜，繼而成砜。驅(qū)腸蟲藥Alben

41、dazole：生物活性提高要點(diǎn)5.3 含硫的羰基化合物含硫的羰基化合物會(huì)發(fā)生氧化脫硫代謝；氧化脫硫：C=S 氧化得C=O;P=S 氧化得P=O硫羰基藥物硫代酰胺硫脲硫噴妥戊巴比妥氧化塞替哌替哌脫硫脂溶性降低作用強(qiáng)度減弱要點(diǎn) 亞砜類藥物亞砜類藥物則經(jīng)過(guò)氧化成砜或還原成硫醚。氧化還原要點(diǎn)6. 酯和酰胺類藥第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律普魯卡因水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，失去活性。普魯卡因胺代謝水解速度較慢，60%原藥形式從尿液排出。酰胺也可被N-氧化成羥胺，致癌毒性較高。菲那西丁的N-羥基化產(chǎn)生毒性，而被淘汰。體內(nèi)酯酶水解和酰胺酶水解立體專一性局麻藥丙胺卡因只有R型異構(gòu)體可以被水解，水解產(chǎn)生N-氧化物，

42、有毒副作用還原水解氧化I 官能團(tuán)：非結(jié)合反應(yīng)藥物代謝的結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)在藥物代謝轉(zhuǎn)化是很普遍的。所謂結(jié)合反應(yīng)是指藥物或其初步（第一相反應(yīng)）代謝物與內(nèi)源結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)），它是由相應(yīng)基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶所催化的。結(jié)合反應(yīng)一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出，所以它是真正的解毒反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)的結(jié)合劑也有多種，如葡糖醛酸、硫酸鹽、乙?；瘎?、甲基化劑、和氨基酸（包括谷胱甘肽等）等。（要點(diǎn)）細(xì)目2 藥物結(jié)構(gòu)與第II相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律要點(diǎn)1: 與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)要點(diǎn)2: 與硫酸的結(jié)合反應(yīng)要點(diǎn)3: 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)要點(diǎn)4: 與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)要點(diǎn)5: 乙?；Y(jié)合反應(yīng)要點(diǎn)6: 甲基化結(jié)合反應(yīng)

43、含6個(gè)要點(diǎn)要點(diǎn)1: 與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸結(jié)合物都是水溶性的，因分子中引進(jìn)了極性糖分子，而且在生理pH條件下，羧基可以解離。所以葡糖醛酸結(jié)合幾乎都是活性降低，水溶性增加，易從尿和膽汁排出。許多藥物如嗎啡、可卡因、樟腦、大黃蒽醌衍生物、類固醇、甲狀腺素、膽紅素等在體內(nèi)可與葡糖醛酸結(jié)合。結(jié)合類型結(jié)合位點(diǎn)葡萄糖醛酸的生成示意圖鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶新生兒UDPG脫氫酶不健全，氯霉素的代謝問(wèn)題致灰嬰綜合征一、最佳選擇題 A型題7. 不屬于葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的類型是A.O-葡萄糖醛苷化B.C-葡萄糖醛苷化C.N-葡萄糖醛苷化D.S-葡萄糖醛

44、苷化E.P-葡萄糖醛苷化【答案】E要點(diǎn)2: 與硫酸的結(jié)合反應(yīng)此反應(yīng)主要是硫酸鹽與含羥基（酚、醇）或芳香胺類的氨基結(jié)合，包括正常代謝物或活性物如甲狀腺素、5-羥色胺、酪氨酸、腎上腺素、類固醇激素等；外來(lái)藥物如氯霉素、水楊酸等；吸收的腸道腐敗產(chǎn)物如酚和吲哚酚。此外，硫酸鹽也與胺類（如苯胺、萘胺）的氨基結(jié)合 。酚羥基優(yōu)先成硫酸化物酚羥基和胺類化合物能生成穩(wěn)定的硫酸化結(jié)合產(chǎn)物。產(chǎn)物因硫酸酯的離去，生成正電中心具有親電能力，顯著增加藥物毒性。要點(diǎn)3: 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)羧酸類藥物芳香羧酸芳基乙酸雜環(huán)羧酸氨基酸內(nèi)源性AA食物中AA甘氨酸羧酸類藥物和代謝物可與體內(nèi)許多氨基酸進(jìn)行結(jié)合。甘氨酸結(jié)合的酶系存在于肝

45、和腎線粒體。作用機(jī)制是先活化底物，后由甘氨酸N-?；笇Ⅴ；D(zhuǎn)移至甘氨酸。芳香羧酸與甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)苯甲酸及其衍生物與甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)實(shí)例：如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與和甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)后生成馬尿酸和水楊酸甘氨酸。Mechanism：苯甲酸自由羥基被活化后，經(jīng)?；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移到Gly取代的苯甲酸未取代苯甲酸要點(diǎn)4.1 與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽（谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸）含巰基的三肽（GSH)SH：NG可與有害親電物質(zhì)結(jié)合，并清除之。GSH 還有氧化還原的性質(zhì)。結(jié)合反應(yīng)SN2?；磻?yīng)Michael 加成還原反應(yīng)芳環(huán) SN2要點(diǎn)4.2 與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)舉例1. 抗腫瘤藥物的甲磺酸酯是較好的LG

46、，先與巰基生成硫醚結(jié)合物，然后再分子內(nèi)環(huán)合，生成四氫噻吩衍生物。2. 環(huán)氧化物與GSH的結(jié)合生成硫醚加合物。硫醚結(jié)合物四氫噻吩要點(diǎn)4.3 谷胱甘肽的解毒作用酰氯 或光氣來(lái)源于多鹵代烴的體內(nèi)代謝，對(duì)生物大分子進(jìn)行?；a(chǎn)生毒性。GSH?；疓SH解毒與酰氯反應(yīng)要點(diǎn)5.1 乙酰化結(jié)合反應(yīng)許多含伯胺基或磺酰胺基的生理活性物質(zhì)或藥物可在體內(nèi)酰基轉(zhuǎn)移酶的催化下，以乙酰輔酶A作輔酶進(jìn)行乙酰化。在通常情況下，磺胺乙?；词タ咕钚?，水溶性反而降低，脂溶性增加，可引起尿道結(jié)石。藥物種類含伯氨基化合物芳香胺磺酰胺氨基酸肼和酰肼脂肪胺磺胺異煙肼對(duì)氨基苯甲酸苯乙胺氨基葡萄糖組胺要點(diǎn)5.1 乙?；Y(jié)合反應(yīng)舉例抗結(jié)核藥

47、對(duì)氨基水楊酸經(jīng)乙?；玫絅-乙酰氨基水楊酸。要點(diǎn)6: 甲基化結(jié)合反應(yīng)內(nèi)源性物質(zhì)（腎上腺素，褪黑激素）的代謝。分解某些生物活性胺及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)，核酸等生物大分子活性起重要作用。一般來(lái)說(shuō)，甲基化產(chǎn)物極性反而降低（除叔胺季胺化）。甲基化反應(yīng)的甲基供體是來(lái)自活化型S-腺苷甲硫氨基酸，通過(guò)轉(zhuǎn)甲基（或甲基移換）酶將甲基轉(zhuǎn)移給受體（藥物）。轉(zhuǎn)甲基酶系存在于許多組織細(xì)胞（尤其是肝和腎）的可溶性部分。藥物種類酚胺類巰基腎上腺素多巴胺去甲腎上腺素5-羥色胺組胺菸酰胺苯乙胺兒茶酚胺N-或O-甲基化雖少見，但重要：甲基化結(jié)合反應(yīng)的區(qū)域選擇性甲基化反應(yīng)對(duì)兒茶酚胺類活性物的生成（活性增加）和滅活（活性降低）起著重要作用

48、。腎上腺素經(jīng)甲基化后生成3-O-甲基腎上腺素。非兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)的藥物一般不發(fā)生酚羥基的甲基化，如支氣管擴(kuò)張藥物布他林含有兩個(gè)間位酚羥基，不發(fā)生甲基化。硫酸谷胱甘肽甲基化乙?；被崞咸烟侨┧酙I結(jié)合反應(yīng)X型題112. 屬于第II相生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)有A. 對(duì)乙酰氨基酚和葡萄糖酸醛的結(jié)合反應(yīng)B. 沙丁胺醇和碳酸的結(jié)合反應(yīng)C. 白消安和谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)D. 對(duì)氨基水楊酸的乙?；Y(jié)合反應(yīng)E. 腎上腺素的甲基化結(jié)合反應(yīng)【答案】ABCDE藥物代謝和轉(zhuǎn)化的意義！藥物代謝設(shè)計(jì)劑型合理用藥作用機(jī)理聯(lián)合用藥Thanks for attention! Good Luck!2016,08,06試題選講52、 與藥物吸

49、收有關(guān)的生理因素是A、胃腸道的pHB、藥物的pKC、食物中的脂肪量D、藥物的分配系數(shù)E、藥物在胃腸道的代謝標(biāo)準(zhǔn)答案： A, C, E試題選講53、 通過(guò)結(jié)合代謝使藥物去活性化，并產(chǎn)生水溶性代謝物的有A、與葡萄糖醛酸結(jié)合B、與硫酸結(jié)合C、甲基化D、乙酰化E、與氨基酸結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)答案： A, B, E課堂練習(xí)題1、關(guān)于生物轉(zhuǎn)化論述正確的是： A使毒性物質(zhì)的毒性降低 B. 使生物活性物質(zhì)滅活 C. 使藥物失效 D使藥物脂溶性增強(qiáng) E使非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)極性增強(qiáng)2、膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是： A轉(zhuǎn)變成維生素D3 B轉(zhuǎn)變成性激素 C轉(zhuǎn)變成類固醇激素 D轉(zhuǎn)變成膽汁酸 E在腸道，膽固醇受細(xì)菌作用排 出體外 3生物轉(zhuǎn)化中最常見的一種結(jié)合物是： A. 乙?；?B甲基 C谷胱甘肽 D葡萄糖醛酸 E硫酸4在生物轉(zhuǎn)化中活性硫酸供體是： A H2S04 B胱氨酸 C半胱氨酸 D. 牛磺酸 E 3-磷酸腺苷-