膀胱癌抗體藥物終稿課件

1、PD-1/PD-L1 免疫療法在膀胱癌中的藥物進展主講人：王曼虹組員：廖俊逸 魏宇笛 黃子雯2017年5月25日Content膀胱癌（Bladder Cancer）1PD-1/PD-L1抑制劑作用機制2現(xiàn)有膀胱癌PD-1/PD-L1抑制劑3討論與總結(jié)4Reference5一膀胱癌（Bladder Cancer）膀胱粘膜上的惡性腫瘤全球第九大常見癌癥2016年，全球約有43萬人被診斷患有膀胱癌，16.5萬人死于膀胱癌。一線療法：基于順鉑的聯(lián)合化療（近20年來）在接受標(biāo)準(zhǔn)化療治療的患者中，五年生存率低于15。最新進展：靶向免疫檢查點藥物對轉(zhuǎn)移性膀胱癌療效顯著二免疫檢查點（checkpoint）Ch

2、eckpoint抑制自身免疫維持免疫穩(wěn)態(tài)抑制性通路膀胱癌逃避免疫系統(tǒng)的檢測checkpointCheckpointPD-1：程序性死亡受體 ( programmed cell death-1）PD-L1：PD-1配體( programmed cell death-ligand 1）PD-L1的表達水平，直接與膀胱癌的分級、術(shù)后復(fù)發(fā)率、生存率相關(guān)。二PD-1和PD-L1抑制劑作用機制Joaquin Bellmunt, etc. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future

3、is nowJ. Cancer Treatment Review. 2017,54: 58-67.三PD-1和PD-L1抑制劑（膀胱癌）藥物公司上市時間膀胱癌獲批靶點Atezolizumab羅氏旗下基因泰克2016/05/182016/05/18PD-L1Nivolumab百時美施貴寶2014/12/222017/02/02PD-1Durvalumab阿斯利康2017/05/012017/05/01PD-L1Pembrolizumab默沙東2014/09/04 2017/05/18PD-1Avelumab默克+輝瑞2017/04/26 未批PD-L1Table 1.治療膀胱癌的PD-1/PD-

4、L1抑制劑三藥物抗體類型靶點Nivolumab人源化IgG4單抗抗PD-1Pembrolizumab人源化IgG4-單抗抗PD-1Durvalumab人源化IgG1-單抗抗PD-L1Atezolizumab人源化IgG1 單抗抗PD-L1Avelumab 人源化IgG1 單抗抗PD-L1Table 2.各藥物抗體類型及靶點PD-1和PD-L1抑制劑（膀胱癌）三Atezolizumab（商品名：Tecentriq）抗人PD-L1的IgG單抗第一個被FDA批準(zhǔn)的PD-L1抑制劑臨床期（310例局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者）ORR（%）：16% overall28% in those with 5

5、% of PD-L1 IC24% in cisplatin-ineligible patients2016年5月18日，被批用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。進展：Atezolizumab與gemcitabine / carboplatin聯(lián)用ORR：客觀緩解率三Nivolumab（商品名：Opdivo）抗人PD-1的IgG4單抗第一個上市的PD-1抑制劑（2014年12月22日）臨床/期（270例局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者）ORR（%）：19.6% overall（N=53）24% in those with PD-L11% expression26% in those with PD-L

6、11% expression基于以上結(jié)果，2017年2月2號獲FDA批于治療膀胱癌。ORR：客觀緩解率三Durvalumab（商品名：Imfinzi）抗人PD-L1的IgG1單抗第三個上市的靶向PD-L1單抗臨床期（182名晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者）ORR（%）：17% overall26.3% in those with PD-L1 expression（N=95）基于上述結(jié)果，F(xiàn)DA于2017年5月1號加速批準(zhǔn)了這一藥物，相較預(yù)期提早了六個月左右。ORR：客觀緩解率三Pembrolizumab（商品名：Keytruda）抗人PD-1的IgG4-單抗臨床期（KEYNOTE-052，一線指征

7、）ORR（%）：29% overall臨床期（KEYNOTE-045，二線指征）ORR（%）：21% overall基于上述結(jié)果，F(xiàn)DA于2017年5月18號加速批準(zhǔn)了該藥用于一線治療罹患局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（無法使用順鉑化療），二線治療治療含鉑化療時或之后疾病進展的患者。ORR：客觀緩解率三Avelumab（商品名：Bavencio）抗人PD-L1 IgG1抗體臨床b期（44名轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者）ORR（%）：15.9% overall40.0% in those with PD-L1 expression基于上述結(jié)果，F(xiàn)DA于2017年3月2號加速批準(zhǔn)了這一藥物，其審查周期將從常規(guī)

8、的10個月縮短至6個月。ORR：客觀緩解率AgentTrial namePhasePatients (N)ORR（客觀緩解率） (%)AtezolizumabIMvigor 210231016% overall28% in those with 5% of PD-L1 IC24% in cisplatin-ineligible patientsNivolumabCheckMate 0321/27819.6% overall24% in those with PD-L11% expression26% in those with PD-L11% expressionPembrolizumabKE

9、YNOTE-045354221% overallDurvalumab/312817% overall26.3% in those with PD-L1 expressionAvelumabMSB0010718C1b4415.9% overall40% in those with PD-L1 expressionTable 3.各藥物臨床試驗ORR（%）總結(jié)四討論 nivolumab和pembrolizumab四總結(jié)15隨著durvalumab等被 FDA 批準(zhǔn)上市，Avelumab在Ib期研究中初顯療效，靶向checkpoint 抑制劑為化療效果差的晚期膀胱癌患者提供了新選擇。同時，關(guān)于聯(lián)用免

10、疫治療藥物治療晚期膀胱癌的研究也在進行。同時，許多研究也正在探索免疫治療藥物聯(lián)合治療晚期膀胱癌。長期以來，化療一直是轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，我們期待后續(xù)研究化療與免疫治療的療效對比，更期待未來能夠探索化療與免疫治療如何合理地聯(lián)用，并且找到免疫治療藥物可靠的療效。16Bellmunt J, Powles T, Vogelzang N J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is nowJ. Cancer Treatment Reviews, 2017, 54

11、:58-67.Sabastien Antoni, etc. Bladder cancer incidence and mortality: a global overview and recent trendsJ. European Urology. 2017,71: 96-108.Tan S, Zhang H, Chai Y, et al. An unexpected N-terminal loop in PD-1 dominates binding by nivolumabJ. Nature Communications, 2017, 8: 14369.Na Z, Yeo SP, Bhar

12、ath SR, et al. Structural basis for blocking PD-1-mediated immune suppression by therapeutic antibody pembrolizumab.J. Cell Research, 2016.Cheetham P J, Petrylak D P. New Agents for the Treatment of Advanced Bladder Cancer.J. Oncology, 2016, 30(6):571.Rosenberg, J. E., et al. Atezolizumab in patient

13、s with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 387.10031(2016):1909.Sharma, P, et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate

14、032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncology 17.11(2016):1590.五參考文獻17Liu K, Tan S, Yan C, et al. Structural basis of anti-PD-L1 monoclonal antibody avelumab for tumor therapyJ. Cell Research, 2016.Dirix L Y, Takacs I, Nikolinakos P, et al. Abstract S1-04: A

15、velumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: A phase Ib JAVELIN solid tumor trialJ. Cancer Research, 2016, 76(4 Supplement):S1-04-S1-04.Maximilian Burger, etc. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancerJ. European Urolo