第二章之四環(huán)素類(lèi)抗生素和氯霉素_《獸醫(yī)藥理學(xué)》課件

1、三、四環(huán)素類(lèi)抗生素【來(lái)源和分類(lèi)】天然品由不同的鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得，包括四環(huán)素、土霉素、金霉素和去甲金霉素，金霉素由金色鏈絲菌產(chǎn)生，四環(huán)素由黑白鏈絲菌產(chǎn)生，土霉素由龜裂鏈絲菌產(chǎn)生。為半合成衍生物，如美他環(huán)素（甲烯土霉素）、地美環(huán)素、多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素、脫氧土霉素）和米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）等。半合成品四環(huán)素類(lèi)均含有菲環(huán)結(jié)構(gòu)母核，僅是5、6、7上取代基團(tuán)不同，一類(lèi)堿性化合物。常用其鹽酸鹽，黃色或淡黃色結(jié)晶粉末，易溶于水，水溶液呈酸性，不穩(wěn)定，宜現(xiàn)用現(xiàn)配。遇光易變色，在堿性溶液中易被破壞。結(jié)構(gòu)與性狀四環(huán)素類(lèi)藥物為快效抑菌藥，對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌及立克次體屬、支原體屬、衣原體、螺旋體和某些原

2、蟲(chóng)等均有效，概括為陰陽(yáng)二性、四體加一蟲(chóng)，半合成四環(huán)素類(lèi)對(duì)許多厭氧菌有良好作用。本類(lèi)藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用優(yōu)于革蘭氏陰性菌，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用不及青霉素，對(duì)革蘭氏陰性菌作用不及鏈霉素和氯霉素類(lèi)藥物。 藥效學(xué)G-菌G+菌原蟲(chóng)支、衣、立克次體、螺旋體廣譜【抗菌譜】無(wú)效四體無(wú)效鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌抗菌活性：米諾環(huán)素 多西環(huán)素 地美、美他 四 土腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流感桿、布氏桿阿米巴綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，能特異地與核蛋白體30S亞基的A位結(jié)合，阻止氨基酸t(yī)RNA在A位上連接，而干擾菌體蛋白的合成，還可作用于蛋白質(zhì)合成終止階

3、段，使已合成的蛋白質(zhì)不能從核蛋白體釋放出來(lái)，呈現(xiàn)抑菌作用。本類(lèi)藥物對(duì)細(xì)菌核哺乳動(dòng)物核蛋白無(wú)選擇性，但與細(xì)菌胞漿膜上Mg2+結(jié)合形成阻止藥物流出的屏障，使藥物只進(jìn)不出，在菌體積聚，呈現(xiàn)選擇性毒性。 作用機(jī)理核糖體循環(huán)(一)起始階段+70S始動(dòng)復(fù)合物(二)肽鏈延長(zhǎng)移位酶四環(huán)素類(lèi)(三)終止階段細(xì)菌對(duì)本類(lèi)藥物可產(chǎn)生耐藥性，且有交叉耐藥性。耐藥性因?yàn)槠琳闲纬墒茏?，菌體內(nèi)藥物濃度低，達(dá)不到抑菌濃度一、不良反應(yīng)（1）肝毒性藥物（紅霉素、竹桃霉素、利福平、對(duì)氨水楊酸鈉、異煙肼、氯丙嗪、安定、噻嗪類(lèi)利尿劑、保泰松等），四環(huán)素類(lèi)可干擾這些藥物的腸肝循環(huán)，影響藥物療效，增加肝毒性反應(yīng)。（2）腎毒性藥物 （萬(wàn)古霉素、

4、桿菌肽和多黏菌素等）與四環(huán)素類(lèi)聯(lián)用可加劇腎毒性反應(yīng)。（3）皮質(zhì)激素與四環(huán)素類(lèi)抗生素長(zhǎng)期聯(lián)用可產(chǎn)生嚴(yán)重感染。二、協(xié)同作用（1）TMP對(duì)四環(huán)素有增效作用。（氨基糖苷類(lèi) 磺胺）（4）氯化胺可酸化尿液，可增強(qiáng)四環(huán)素在泌尿系統(tǒng)的抗菌作用。 藥物相互作用三、拮抗作用（1）四環(huán)素類(lèi)藥物改變腸內(nèi)菌群，可降低維生素B12、口服青霉素類(lèi)和葡萄糖液等藥物的吸收。（2）四環(huán)素或氯霉素可促進(jìn)細(xì)胞壁合成，與青霉素有頡抗作用。（3）含有鋁、鈣、鎂、鐵、牛奶和奶制品等離子的抗酸藥，能明顯降低口服四環(huán)素類(lèi)抗生素的血藥濃度，并降低其療效。機(jī)制：形成螯合物或絡(luò)合物，減少吸收。（4）長(zhǎng)期應(yīng)用巴比妥和苯妥英鈉等抗驚厥藥，脫氧土霉素的血

5、藥濃度可被降至最低治療濃度以下，其它四環(huán)素類(lèi)藥物不受影響。（5）利尿藥增加四環(huán)素的腎毒性，使血中尿素氮增加。（1）消化系統(tǒng) 胃腸道最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃灼熱、惡心、嘔吐等。長(zhǎng)期大量服用四環(huán)素類(lèi)抗生素，可使腸內(nèi)合成維生素B1和維生素K的細(xì)菌叢受到抑制，因而引起維生素B1和維生素K的缺乏，發(fā)生舌炎、口角炎、出血傾向等維生素缺乏癥。（2）神經(jīng)系統(tǒng) 四環(huán)素能增加箭毒的肌肉松弛作用，此作用可為鈣離子所頡抗。前庭功能紊亂，米諾環(huán)素可引起眩暈、耳鳴、共濟(jì)失調(diào)，并伴有無(wú)力、惡心、嘔吐。（3）泌尿系統(tǒng) 腎功能不全病畜應(yīng)用四環(huán)素類(lèi)藥物，易于發(fā)生血中尿素氮、磷酸鹽及硫酸鹽升高，并可有酸中毒及尿毒癥的癥狀。 不良反應(yīng)（

6、4）血液系統(tǒng) 可發(fā)生溶血性貧血及巨細(xì)胞性貧血、中性粒細(xì)胞減少或輕度白細(xì)胞減少、血小板減少及再生障礙性貧血，但發(fā)生率極低。（5）二重感染 長(zhǎng)期使用四環(huán)素類(lèi)抗生素可造成機(jī)體正常菌群的分布發(fā)生改變，可使機(jī)體內(nèi)對(duì)四環(huán)素類(lèi)敏感的病原菌和寄生菌都受到抑制，而不敏感或耐藥細(xì)菌得以滋生，造成新的感染，稱(chēng)為二重感染。（6）變態(tài)反應(yīng) 可發(fā)生藥熱和皮疹。（7）致畸作用 四環(huán)素類(lèi)藥物可致畸胎。四環(huán)素可通過(guò)胎盤(pán)屏障致胎兒乳齒染色。妊娠后期大量應(yīng)用四環(huán)素類(lèi)藥物，可能引起死胎。土霉素 四環(huán)素（1）藥效學(xué) 本品具廣譜抑菌作用，敏感菌包括肺炎球菌、鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌以及大腸桿菌、巴氏桿菌、沙門(mén)氏菌等革蘭氏陰性菌。對(duì)支原體（如

7、豬肺炎支原體）、衣原體、立克次體、螺旋體等也有一定程度的抑制作用。（2）藥動(dòng)學(xué) 內(nèi)服易吸收，不完全如與乳類(lèi)制品或含鈣、鎂、鉍、鉛、鐵等藥物同服時(shí)，因形成不溶性絡(luò)合物。吸收后廣泛分布。并能沉積于骨、齒等組織內(nèi)。主要以原形從尿中排出。一部分在肝臟膽汁中濃縮，排入腸內(nèi)，部分再被吸收，形成肝腸循環(huán)。腎功能減退時(shí)可在體內(nèi)蓄積。 藥理用于防治巴氏桿菌病、布氏桿菌病、炭疽及大腸桿菌和沙門(mén)氏菌感染、急性呼吸道感染、馬鼻疽、馬腺疫和豬支原體肺炎等。對(duì)敏感菌所致泌尿道感染，宜同服維生素B6酸化尿液。亦常用作飼料藥物添加劑，除可一定程度地防治疾病外，還能改善飼料的利用效率和促進(jìn)增重。 用途（1）本品應(yīng)避光密閉，在涼

8、暗的干燥處保存。忌日光照射。忌與含氯量多的自來(lái)水和堿性溶液混合。不用金屬容器盛藥。（2）休藥期長(zhǎng)。（3）大環(huán)內(nèi)酯、多粘菌素連用有協(xié)同作用。 藥物相互作用多西環(huán)素又稱(chēng)強(qiáng)力霉素，由土霉素-位上脫氧而制成的半合成四環(huán)素類(lèi)抗生素，所以也稱(chēng)脫氧土霉素。制品為鹽酸鹽半乙醇半水合物。 來(lái)源淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末；室溫中穩(wěn)定，遇光變質(zhì)。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中幾乎不溶。 性狀（1）藥效學(xué) 本品是一種長(zhǎng)效、高效、廣譜的半合成四環(huán)素類(lèi)抗生素，抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌作用較之強(qiáng)10倍，對(duì)耐四環(huán)素的細(xì)菌有效。（2）藥動(dòng)學(xué) 內(nèi)服后易于吸收，與四環(huán)素或土霉素不同，進(jìn)食對(duì)多西環(huán)素的吸收影響小，僅降低

9、20%。多西環(huán)素廣泛分布于心、腎、肺、肌肉、腸組織、胸水、唾液、關(guān)節(jié)液和腹水內(nèi)。多西環(huán)素有較高的脂溶性，較之四環(huán)素或土霉素更易透入組織和體液。多西環(huán)素的排泄相當(dāng)獨(dú)特，主要以非活性形式沿非膽汁途徑排入糞便內(nèi)，即藥物在腸組織內(nèi)以螯合形式部分被滅活，隨之排入腸腔。犬約有75%的用藥量以此種方式排泄，腎排泄僅占用藥量的25%，而膽汁排泄小于5%。由于經(jīng)腎排泄不占主要地位，故本品在腎功能損害動(dòng)物體內(nèi)不易蓄積。尤適用于腎功能減退患畜。 藥理（1）本品不宜與其它任何藥物混合。（2）犬、貓內(nèi)服常引起惡心、嘔吐，可進(jìn)食以緩和此種反應(yīng)。（3）給馬靜脈注射多西環(huán)素，即使低劑量，亦常伴發(fā)心臟節(jié)律不齊、虛脫和死亡。（4

10、）藥物溶解后室溫下可保存48h，保存和給藥時(shí)避免日光直射。 藥物相互作用四、氯霉素類(lèi)抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)酰胺醇類(lèi)廣譜抑菌性抗生素。臨床應(yīng)用藥物氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考（氟甲砜霉素）?？咕饔米饔糜诤说鞍左w50S亞基，阻礙了肽?；D(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)。對(duì)G+和G-都有作用，是傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門(mén)氏菌感染的首選藥。氯霉素從委內(nèi)瑞拉鏈絲菌培養(yǎng)液中提取的抗生素?；瘜W(xué)名稱(chēng)為氯苯胺醇，為中性、無(wú)臭、味極苦，白色針狀結(jié)晶。微溶于水和乙醚，易溶于乙醇和丙酮。水溶液呈中性，pH值在29時(shí)對(duì)其效價(jià)無(wú)影響，0.25%飽和水溶液冷藏可保存數(shù)月，煮沸5小時(shí)不失效。 來(lái)源與性狀氯霉素屬于廣譜抑菌抗生素，對(duì)大多數(shù)G-和G+都

11、有較強(qiáng)的抗菌作用，敏感的G+包括：炭疽桿菌、鏈球菌、棒狀桿菌、肺炎球菌、葡萄球菌等。敏感的G-包括：傷寒桿菌、副傷寒桿菌、大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、布氏桿菌和巴氏桿菌等，但對(duì)G-作用比G+作用強(qiáng)，對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌和沙門(mén)氏菌作用最強(qiáng)，是它們感染的首選藥。結(jié)核桿菌和綠膿桿菌對(duì)本品不敏感，對(duì)衣原體、立克次氏體、鉤端螺旋體、厭氧菌以及某些原蟲(chóng)也有一定抑制作用；對(duì)真菌和病毒無(wú)效；氯霉素對(duì)魚(yú)類(lèi)病原菌有較強(qiáng)的作用。 抗菌作用1、吸收：氯霉素口服易吸收，肌肉注射易滯留在局部，吸收反而比內(nèi)服慢（反芻獸除外），但氯霉素琥珀酸酯鈉鹽注射后易吸收；2、分布：體內(nèi)分布廣泛，其中肝、腎中含量最高。易透過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障

12、，在腦脊液中的含量高于其它任何抗生素，并可滲透入眼部各組織；3、代謝與排泄：氯霉素主要在肝臟代謝，大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，僅有10%以原形由腎小球?yàn)V過(guò)隨尿排出。幼畜肝臟中的葡萄糖醛酸結(jié)合能力差，腎臟功能不全，血液中濃度較高，應(yīng)適當(dāng)減少用量。 藥動(dòng)學(xué)主要是抑制菌體蛋白的合成來(lái)發(fā)揮抗菌作用。氯霉素與50S亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性，使肽鏈延長(zhǎng)停止；另外，氯霉素還可以阻礙mRNA與核蛋白體結(jié)合，從而抑制菌體蛋白的合成。 作用機(jī)理(二)肽鏈延長(zhǎng)移位酶氯霉素類(lèi)細(xì)菌在體內(nèi)外可產(chǎn)生遲緩的耐藥性，主要是腸道桿菌。通過(guò)基因的逐步突變和耐藥因子的傳遞而獲得的?？僧a(chǎn)生乙?；D(zhuǎn)移酶而耐藥，另外還可改變細(xì)胞膜的通

13、透性使氯霉素不易進(jìn)入菌體內(nèi)。與其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥性。 耐藥性氯霉素可用于各種敏感菌引起的感染，腸道感染：幼畜或家禽的副傷寒，畜禽的白痢，巴氏桿菌病等。以及子宮炎和乳腺炎等局部感染。不可對(duì)犬多次使用和用量過(guò)大。因犬使用氯霉素易引起再生障礙性貧血和溶血性貧血等副作用，所以用量要少，不要多次使用。 應(yīng)用一、機(jī)制（1）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和林可胺類(lèi)的抗菌作用機(jī)理與氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素與細(xì)菌核糖體的50S亞基相結(jié)合，故兩者同用可發(fā)生頡抗而不宜聯(lián)合應(yīng)用。（2）氯霉素是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑菌劑，對(duì)青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)殺菌劑的殺菌效果有干擾作用。二、不良反應(yīng)（1）氯霉素對(duì)肝臟微粒體的藥物代謝酶有抑制作

14、用，能影響其它藥物的藥效，如苯妥英鈉、戊巴比妥鈉麻醉時(shí)間等。（2）苯巴比妥、利福平能明顯降低氯霉素的血藥濃度，而苯巴比妥血藥濃度明顯升高。 藥物相互作用（3）本品與某些抑制骨髓的藥物如秋水仙堿、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。（4）堿性藥物不宜與氯霉素同服或配伍注射，以免氯霉素分解失效。（5）氯霉素能頡抗維生素B6、鐵劑，使機(jī)體對(duì)B6的需要量增加，亦能頡抗維生素B6的造血作用。（1）內(nèi)服或注射時(shí)忌與堿性藥物配伍。亦不宜與其它抗生素、復(fù)合維生素B等聯(lián)合靜脈注射。（2）成年反芻動(dòng)物內(nèi)服本品無(wú)效，且能引起消化機(jī)能紊亂。其它動(dòng)物長(zhǎng)期應(yīng)用亦可能由于菌群失調(diào)引起維生素缺乏和二重感染，但不如四環(huán)素明顯。（

15、3）長(zhǎng)期應(yīng)用氯霉素，對(duì)家畜骨髓造血機(jī)能有抑制作用，尤其犬多見(jiàn)?，F(xiàn)在食品動(dòng)物中禁止應(yīng)用。（4）氯霉素有免疫抑制作用，禁用于疫苗免疫期間。 注意氟甲砜霉素氟甲砜霉素是美國(guó)先靈-保雅公司于80年代后期研制成功的新一代動(dòng)物專(zhuān)用的氯霉素類(lèi)廣譜抗生素。結(jié)構(gòu)上與甲砜霉素、氯霉素相似，但抗菌活性及抗菌譜均明顯優(yōu)于甲砜霉素和氯霉素，主要用于防治魚(yú)類(lèi)、牛及豬的細(xì)菌性疾病。 來(lái)源本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。本品在二甲基甲酰胺中極易溶解，溶于甲醇中，略溶于冰醋酸中，極微溶于水或氯仿中。 性狀氟甲砜霉素在各種動(dòng)物的口服和肌注給藥后吸收迅速，體內(nèi)分布廣泛，氟甲砜霉素穿透力強(qiáng)，組織濃度高。半衰期長(zhǎng)，血藥濃度高，能較長(zhǎng)

16、時(shí)間維持有效血藥濃度，一次給藥有效血濃度可維持48-72小時(shí)以上。能透過(guò)血腦屏障對(duì)動(dòng)物細(xì)菌性腦膜炎的治療效果非其它抗菌藥能比。氟甲砜霉素在膽汁中的高濃度及口服吸收良好預(yù)示著氟甲砜霉素可能經(jīng)過(guò)一定的腸肝循環(huán)。 藥動(dòng)學(xué)抗菌譜廣而強(qiáng)。對(duì)G-和G+皆有強(qiáng)大的殺滅作用，對(duì)厭氧菌、革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌、螺旋體，立克次氏體，阿米巴原蟲(chóng)等均有較強(qiáng)的抗菌作用。氟甲砜霉素對(duì)95%的常見(jiàn)病原菌高度敏感，尤其對(duì)由巴氏桿菌、大腸桿菌沙門(mén)氏菌、支原體引起的感染有特效。氟甲砜霉素抗菌機(jī)理與氯霉素及甲砜霉素相同，主要通過(guò)干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。但抗菌活性、抗菌譜及不良反應(yīng)方面明顯優(yōu)于甲砜霉素和氯霉素，其抗菌能力可達(dá)甲砜霉素的10

17、倍之多。對(duì)一些耐氯霉素和甲砜霉素的細(xì)菌仍有效，無(wú)交叉耐藥性。 抗菌作用氟甲砜霉素在結(jié)構(gòu)上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷鏈3碳位置上的OH，阻止了細(xì)菌乙酰轉(zhuǎn)移酶在此位置上的乙?；饔?，故不受該酶影響而被滅活；而乙酰轉(zhuǎn)移酶又與細(xì)菌經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的對(duì)氯霉素、甲砜霉素的耐藥性有關(guān)，因此氟甲砜霉素不會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似氯霉素、甲砜霉素質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性，對(duì)其它抗菌藥已產(chǎn)生耐藥性的病原菌仍有強(qiáng)大殺滅作用。動(dòng)物專(zhuān)用，不與人類(lèi)形成交叉耐藥性，對(duì)環(huán)境無(wú)危害。耐藥性按推薦量使用無(wú)毒副作用，不會(huì)對(duì)動(dòng)物和食物造成危害。氟甲砜霉素?zé)o致畸、致癌，致突變作用，也不引起骨髓抑制和再生障礙性貧血，繁殖毒性試驗(yàn)表明氟甲砜霉素有胚胎毒性，故妊娠動(dòng)物禁用。 不良反應(yīng)牛：呼吸系統(tǒng)疾病、巴氏桿菌病、沙門(mén)氏菌病、大腸桿菌病、葡萄球菌感染、鏈球菌感染、乳房炎、棒狀桿菌病等。豬：傳染性胸膜病、豬喘氣病、沙門(mén)氏菌病、大腸桿菌性下痢、萎縮性鼻炎，豬丹毒、豬肺疫、無(wú)乳綜合癥等。