第二十二章抗心絞痛藥

1、一、概 念 心絞痛(angina)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑某Ｒ姲Y狀，是由于冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥.臨床表現(xiàn)：胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。發(fā)作一般持續(xù)數(shù)分鐘，很少超過1015MIN，休息或用藥物治療后?？删徑?。 一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、出血及血栓形成，纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化，使動(dòng)脈壁上沉積了一層像小米粥樣的脂類，使動(dòng)脈彈性減低、管腔變窄的病變。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病因及病理機(jī)制冠脈痙攣冠脈粥樣硬化或血栓冠脈狹窄心肌缺血缺氧無(wú)氧代謝產(chǎn)物乳酸、丙酮酸、組胺、k+

2、等聚積，刺激神經(jīng)末梢 心 絞 痛心肌耗氧量增加心室肌張力增加心肌收縮力增加心率二、心絞痛臨床分類臨床常用分類穩(wěn)定型： 較常見，常在勞累或情緒激動(dòng)或其他增加心肌耗氧量因素所誘發(fā)，與冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊形成有關(guān)。不穩(wěn)定型：不定時(shí)的頻繁發(fā)作，疼痛時(shí)間長(zhǎng)且重，常由冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破潰、血小板聚集、血栓形成引起。變異型：常在夜間或休息時(shí)發(fā)生，由冠狀動(dòng)脈痙攣引起?？剐慕g痛藥的治療基礎(chǔ)1、 增加冠狀動(dòng)脈(缺血區(qū)心肌的)供血 舒張冠脈，解除冠脈痙攣或促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成。2、 降低心肌耗氧量 降低心室壁肌張力、減慢心率、抑制心肌收縮力。3、 抗血小板聚集和血栓形成。三、臨床常用藥物按作用機(jī)制分為三類：硝酸酯類-腎上腺素

3、受體阻斷藥鈣通道阻滯藥 第一節(jié) 硝酸酯類(nitrate esters)硝酸酯類包括硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯 （isosorbide dinitrate）單硝酸異山梨酯（isosorbide mononitrate）戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate）硝酸甘油 nitroglycerin【化學(xué)結(jié)構(gòu)】硝酸多元酯，1846年合成，1879年用于治療心絞痛 。【體內(nèi)過程】口服：首過效應(yīng)明顯，生物利用度10%；舌下含服：避免“首關(guān)效應(yīng)”，生物利用度80%，12分鐘起效,持續(xù)20-30分。皮膚吸收：避免“首關(guān)效應(yīng)”（2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑），維

4、持時(shí)間長(zhǎng)，可預(yù)防發(fā)作。肝臟代謝，代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排出?！舅幚碜饔门c機(jī)制】作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀血管和體循環(huán)血管，這是防治心絞痛的藥理基礎(chǔ)。作用機(jī)制：硝酸甘油擴(kuò)血管機(jī)制抗心絞痛機(jī)制1、擴(kuò)血管機(jī)制硝酸甘油血管內(nèi)皮NO鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMPcGMP依賴性蛋白激酶內(nèi)鈣釋放、外鈣內(nèi)流Ca2+i平滑肌舒張同時(shí)抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心絞痛治療。2、抗心絞痛機(jī)制1)降低心肌耗氧量治療量可擴(kuò)張容量血管（大靜脈），回心血量，心臟前負(fù)荷，室壁張力 ，耗氧 。較大劑量舒張阻力血管（動(dòng)脈），心臟后負(fù)荷。降低心肌耗氧量。2) 增加心肌供氧量選擇性擴(kuò)張心外膜輸送血管、輸送

5、冠狀血管和側(cè)支血管，增加缺血區(qū)血液供應(yīng)，增加心肌供氧量。3) 保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞釋放NO ,可促進(jìn)內(nèi)源性PGI2、降鈣素等物質(zhì)的生成，對(duì)心肌具有直接保護(hù)作用。2、抗心絞痛機(jī)制心肌局部缺血時(shí)給硝酸甘油后輸送血管阻力血管側(cè)枝血管冠脈竊血現(xiàn)象 【臨床應(yīng)用】治療心絞痛： 預(yù)防和緩解各類心絞痛。穩(wěn)定型心絞痛急性發(fā)作首選藥治療急性心肌梗塞：降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)的供血，抑制血小板聚集和粘附，縮小梗塞范圍。血壓過低者慎用。治療心力衰竭： 擴(kuò)張外周血管，降低心臟前后負(fù)，輔助治療急慢性心力衰竭。【不良反應(yīng)及耐受性】血管擴(kuò)張反應(yīng)最常見：面紅（皮膚血管擴(kuò)張）、反射性心率加快（合用阻斷劑）、搏動(dòng)性頭痛（腦膜血管舒

6、張）等。顱腦外傷，顱內(nèi)出血者禁用。高鐵血紅蛋白血癥：硝酸鹽亞硝酸鹽（強(qiáng)氧化性），F(xiàn)e2+Fe3+ （用美藍(lán)對(duì)抗）耐受性：連續(xù)服用23周可出現(xiàn)耐受性（與體內(nèi)還原性巰基耗竭有關(guān)），停藥1-2周可消失。硝酸異山梨酯(消心痛)：長(zhǎng)效，作用弱但持久，用于預(yù)防 單硝基異山梨酯：消心痛代謝物，無(wú)首過消除，生物利用度高戊四硝酯：長(zhǎng)效，作用較弱，起效較慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。其它硝酸酯類藥物二、 受體阻斷藥種類繁多、作用廣泛、抗心絞痛一線藥物抗心絞痛國(guó)內(nèi)臨床常用藥物 普萘洛爾(propranolol) 多用 吲哚洛爾(pindolol) 噻馬洛爾(timolol) 美托洛爾(metoprolol) 醋丁洛爾(ace

7、butolol)【抗心絞痛作用機(jī)制】1、減慢心率、降低心肌耗氧量（主要機(jī)制） 阻滯心臟的1-受體,心率心肌收縮性心肌耗氧量。 普萘洛爾2、改善心肌缺血區(qū)供血阻斷受體致冠狀動(dòng)脈血管收縮的作用在非缺血區(qū)更為明顯，因此缺血區(qū)與非缺血區(qū)的血管張力差增加，促使血液流向已代償性擴(kuò)張的缺血區(qū)，；此外,增加側(cè)支循環(huán),增加缺血區(qū)血流灌注量。3、改善心肌代謝情況：抑制脂肪分解,降低血中游離脂肪酸；改善糖的代謝,降低心肌耗氧量【臨床應(yīng)用】用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)；尤其適用于伴有心律失常及高血壓者。也可與硝酸甘油合用，協(xié)同、互補(bǔ)。不適用于變異性心絞痛。對(duì)心肌梗塞也有效

8、，能減小梗塞范圍，慎用，抑制心肌收縮力。三、鈣拮抗藥常用的鈣拮抗藥硝苯地平(nifedipine，心痛定)維拉帕米（verapamil）地爾硫卓（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine） 是70年代以來(lái)防治心絞痛的另一類一線藥物，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與硝酸酯類或受體阻斷藥合用?！究剐慕g痛作用機(jī)制】降低心肌耗氧量1）擴(kuò)血管：減輕后負(fù)荷，降低心肌耗氧量。2）心肌收縮力減弱；心率減慢：阻斷心肌細(xì)胞Ca2+通道，抑制NA釋放，使心肌耗氧量降低。增加缺血心肌的血流供應(yīng)1）舒張冠脈血管，尤其是痙攣狀態(tài)的，增加冠脈流量；2）促進(jìn)側(cè)支循環(huán)。保護(hù)心肌細(xì)胞 減輕“Ca2+超載”。 硝苯地平 對(duì)用于治療冠狀動(dòng)脈痙攣引起的變異型心絞痛最有效，也可用于穩(wěn)定型的治療?！九R床應(yīng)用】第四節(jié) 其他抗心絞痛藥