藥理學九鈣通道阻滯藥

1、藥理學九鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 P201 (calcium channel blockers;calcium antagonists) Chapter 21Chapter 23腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理 P220 (renin-angiotensin system drugs) 離子通道藥理學Patch-cl技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學技術(shù)單細胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機制基因克隆及蛋白表達通道蛋白功能測定+_OutsideInsideNa+i = 10 mMNa+o = 140 mMCa+i = 0.001 mMCa+o = 2 mMK+i = 14

2、0 mMK+o = 4 mMCl-o = 140 mMCl-i = 15 mMIntra- and Extra-Cellular Ion Concentrations 鈣通道的類型:P194 鈣通道是細胞膜中蛋白質(zhì)小孔,細胞外鈣離子內(nèi)流通道 高電壓激活Ca2+ 通道： L，N，P，Q及R型低電壓激活Ca2+ 通道：T型 受體激活（ROC）:肌漿網(wǎng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)電壓門控（VDC）在心血管系統(tǒng)以L及T為主Ca2+Ca2+Ca2+鈣離子的生理意義：P201-+-+Ca2+Ca2+Ca2+心臟慢反應細胞除極 （竇房結(jié)、房室結(jié)）心肌細胞收縮性心肌細胞動作電位平 臺期鈣內(nèi)流平滑肌細胞緊張性 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 腺體

3、的分泌鈣通道阻滯藥ABCa2+ channels blockers【定義】 選擇性作用于電壓依賴性鈣通道，抑制Ca2+進入細胞內(nèi)，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。又稱鈣拮抗藥(calcium antagonists)維拉帕米早期曾被認為是-受體阻斷藥，后來發(fā)現(xiàn)其降低心肌收縮力而不影響動作電位，與心肌細胞脫鈣現(xiàn)象相似,首次提出了鈣拮抗藥的概念。1. 1987年WHO分類 根據(jù)藥物對鈣通道阻滯的選擇性 選擇性鈣通道阻滯藥： 類 維拉帕米， 類 硝苯地平， 類 地爾硫卓。 非選擇性鈣通道阻滯藥： 類 氟桂利嗪類, 類 普尼拉明類， 類 其他?！锯}通道阻滯藥的分類】多種選擇性作用于L型鈣通道的藥物a類

4、二氫吡啶類 硝苯地平 nifeidipine、 尼莫地平 nimodipine 尼群地平 nitrendipine、氨氯地平 amlodipineb類 地爾硫卓類 地爾硫卓 diltiazem、克侖硫卓 clentiazem c類 苯烷胺類：維拉帕米 verapamil 等d類 粉防己類：粉防己堿 tiapamil 非選擇性鈣通道阻滯藥：氟桂利嗪, 普尼拉明。 根椐應用的時間先后分為三代：第一代：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓應用廣泛，穩(wěn)定性稍差第二代：非洛地平、尼莫地平高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切 第三代：普尼地平、氨氯地平高度的血管選擇性、半衰期長，作用持久。IIIIIIIV6DHP

5、PAA苯烷胺類及硫氮卓類藥物結(jié)合位點二氫吡啶類藥物結(jié)合位點鈣通道亞單位的分子結(jié)構(gòu)【鈣通道阻滯藥的作用方式】 鈣通道阻滯劑+結(jié)合位點降低通道開放平率，減少外鈣內(nèi)流。結(jié)合力影響因素 通道開放頻率成正比（膜去極化）：越高，阻滯能力越強 通道所處狀態(tài)： 維拉帕米（激活態(tài)):促使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化 地爾硫卓：失活態(tài)結(jié)合，阻止向激活態(tài)轉(zhuǎn)化 硝苯地平：失活態(tài)，延長失活恢復所需時間 【作用機制】激活門激活門激活門失活門失活門失活門Ca2+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復活除極化復極化鈣通道的三種狀態(tài)VerDilNif藥物理化性質(zhì)：維拉帕米,地爾硫卓 親水分子 細胞膜內(nèi)側(cè) 降低開放速率 頻率依賴性(通道開放越頻繁, 阻滯作用

6、越強)硝苯地平 疏水分子 細胞膜外側(cè) 延長失活時間 電壓依賴性: 除極水平越高,阻滯作用越強 【決定藥物選擇性的因素】維拉帕米,地爾硫卓結(jié)合位點：L型，1亞基，IV跨膜區(qū)，S6細胞膜內(nèi)側(cè)前提條件：進入鈣通道內(nèi)特點：頻率依賴性(通道開放越頻繁, 阻滯作用越強)對心臟選擇性高，房室結(jié)作用占優(yōu)勢用于：室上性心動過速心動過速結(jié)合通道：維拉帕米（激活態(tài)):促使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化地爾硫卓：失活態(tài)結(jié)合，阻止向激活態(tài)轉(zhuǎn)化【總結(jié)】硝苯地平結(jié)合位點：L型，1亞基，III,IV跨膜區(qū)，S6細胞膜外側(cè)P區(qū)特點：電壓依賴性: 除極水平越高,阻滯作用越強 擴血管作用占優(yōu)勢：對血管選擇性高。結(jié)合通道：抑制失活態(tài)通道，延長失活

7、時間【總結(jié)】對心肌的作用對平滑肌的作用抗動脈粥樣硬化作用對紅細胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響對腎臟的保護作用pharmacological actions1、對心肌的作用：（1）負性肌力作用 Ca2+內(nèi)流“興奮-收縮脫偶聯(lián)” 心肌收縮力。 （2）負性頻率和負性傳導作用： Ca2+內(nèi)流 4相緩慢除極竇房結(jié)自律性 0相除極房室結(jié)傳導速度 （ 維拉帕米和地爾硫卓硝苯地平） 血管擴張血壓反射性交感N興奮抵消部分負 性肌力作用弱正性肌力作用（硝苯地平明顯） 2.對平滑肌的作用（1）對血管的舒張作用 （硝地、維） Ca2+內(nèi)流舒張血管（AV），降低血壓 擴冠脈血管冠脈流量、側(cè)枝循環(huán) 擴腦血管 增加腦血流量 （

8、尼莫地平） 舒張外周血管解除其痙攣(治療外周血管痙攣性疾病）（2） 對其它平滑肌的作用可明顯松弛支氣管，減少組織胺釋放，較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。3、抗動脈粥樣硬化作用 其作用機制是（了解）：阻滯鈣內(nèi)流，減少鈣超負荷而發(fā)揮作用。抑制c-fos的異常表達，抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)的合成，增加血管壁的順應性；抑制脂質(zhì)過氧化，保護血管內(nèi)皮細胞；硝苯地平可提高細胞內(nèi)cAMP水平，降低膽固醇。（1）.紅細胞 (保護紅細胞) Ca2+ 磷酯酶Ca2+Ca2+Ca2+鈣拮抗劑4 改善組織血流的作用 血小板激活Ca2+通道開放 Ca2+i 肌動 蛋白收縮/ 膜受體暴露聚集、合成并釋放活

9、性產(chǎn)物（TXA2、 ADP）聚集。舒張（2）血小板 抑制血小板活化Ca2+通道阻滯藥 促進膜磷脂的合成 穩(wěn)定血小板膜。地爾硫卓能抑制TXA2的產(chǎn)生和ADP、兒茶酚胺類所引起的血小板聚集。5、對腎臟的保護作用特點舒張血管的同時不伴有水、鈉潴留高血壓患者能明顯增加腎血流量排納利尿作用-多用于伴有腎功能不良的高血壓和心功能不全者。(一) 高血壓 二氫吡啶類：外周阻力30-40，用于重度高血壓維拉帕米、Diltiazem：可用于輕、中度高血壓, 使心、腦、腎血流量、對老年人療效好！ 對兼有冠心病的患者宜選用硝苯地平 伴有腦血管病的宜選用尼莫地平 伴有快速性心律失常者亦選用維拉帕米。Clinical u

10、ses（二）心絞痛 對各型心絞痛均有不同程度的療效。變異型心絞痛：硝苯地平穩(wěn)定型心絞痛：擴冠、心率、BP、 心力，三藥均可使用不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米、地爾硫卓 硝苯地平+受體阻斷劑（三）心律失常 維拉帕米、Diltiazem減慢4相期自動除極化速率自律性降低延長房室結(jié)不應期，傳導取消折返 可使由折返引發(fā)的室上性心動過速80%以上轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律 房顫 iv. 使心室率硝苯地平一般不用于心率失常治療(四) 腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣。 (五) 其它雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對支氣管哮喘、

11、肥厚性心肌病、痛經(jīng)、動脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。1、過度擴張血管： 顏面潮紅，頭痛，惡心，眩暈等; 體位性低血壓；2、心臟抑制： 維拉帕米: 房室傳導阻滯, 心動過緩, 負性肌力加重心衰Adverse reactionsKey points1. 了解Ca2+ and Ca2+ channels 2. 掌握鈣通道阻斷藥的藥理作用及臨床應用；3. 熟悉鈣通道阻斷藥的分類、作用方式及不良 反應。腎素血管緊張素藥理 P220瀘州醫(yī)學院藥理學教研室Chapter 23RAS系統(tǒng)血管緊張素原(肝)腎素血管緊張素血管緊張素ACE(肺)激肽酶糜酶旁路AT1受體血管收縮 醛固酮 兒茶酚胺增殖肥大 心血管重構(gòu)A

12、T2受體NOB2R 血壓（）激肽系統(tǒng)激肽原緩激肽失活交感NcAMPCa 2+腎內(nèi)壓致密斑激活AngII PGI2NO DABA心房肽第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)ACEI自1981年第一個口服有效的ACE抑制劑卡托普利獲準上市以來至1999年，總計有17種ACEI在國外投入市場，正在III期臨床的有1種（見表）。正研制的還有多種。品種多，發(fā)展快，是這類藥的特點。它們能有效地降低血壓，對高血壓，心功能不全及缺血性心臟病等也有良效。 化學結(jié)構(gòu)與分類ACEI的構(gòu)效關(guān)系：含有與ACE的Zn 2+結(jié)合的基團含有-SH:卡托普利含有-COOH:依那普利、貝那普利含有磷酸基POO-:福辛普利活性藥和

13、前藥 活性藥必須含有-SH或-COOH，如卡托普利；許多ACEI為前藥，如依那普利、福辛普利等酶的正電荷部位(精氨酸)離子鍵結(jié)合酶的zn2+結(jié)合酶的供氫部位氫鍵結(jié)合卡托普利三個基團脯氨酸羧基肽鍵的羰基巰基ACE失去活性血管緊張素原腎素 糜酶血管緊張素 血管緊張素ACEAT1受體增殖肥大 心血管重構(gòu)血管收縮 醛固酮 兒茶酚胺BPAT2受體B2R NO合成酶 PLA2PGI2NOCa 2+ IP3PLC 激肽原失活緩激肽I血管舒張 醛固酮兒茶酚胺逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)+抗心肌缺血和心肌保護作用1.Ang血管舒張 醛固酮 兒茶酚胺阻止心血管病理性重構(gòu)二、作用及應用2.緩激肽降解NO和PG增加糖尿病與高血壓患

14、者對胰島素的敏感性 清除自由基(含-SH的ACEI)抗心肌缺血與保護心肌3.保護血管內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣硬化作用BP1、高血壓3、糖尿病腎病2、心衰4、心肌梗塞1.高血壓【臨床應用】應用：腎血管性高血壓效果顯著輕中度高血壓，單用可控ACEI+利尿劑：增效作用伴有心衰、糖尿病、腎病的高血壓患者，作為首選優(yōu)勢：1.心、腎、腦的氣管保護作用2.減輕心肌肥厚、逆轉(zhuǎn)心血管病理重構(gòu)3.可以改善病人生活質(zhì)量2.充血性心力衰竭和心肌梗死優(yōu)勢：1.降低心衰患者死亡率，改善預后，延長生命2.降低心肌梗死并發(fā)心衰死亡率，改善血流動力學和器官灌流。3.可以改善病人生活質(zhì)量入球小A出球小A舒張出球小A降低腎內(nèi)壓減輕由腎

15、小球囊 內(nèi)壓升高所致的腎功能損傷注意：腎動脈阻塞或腎動脈硬化所致的雙側(cè)腎血管病加重腎功能損傷增加糖尿病患者對胰島素的敏感性3.糖尿病性腎病Ang【不良反應】血管擴張醛固酮首劑低血壓（卡托普利多見）出球小A舒張入球小A舒張腎濾過壓腎功能損傷高血鉀BK降解咳嗽及血管神經(jīng)性水腫糖尿病與高血壓患者對insulin 的敏感性低血糖妊娠與哺乳 胎兒畸形、影響新生兒（雷米普利、福辛普利）含-SH的ACEI的不良反應 味覺障礙、皮疹及白細胞缺乏 常用ACEI的特點 卡托普利口服易吸收，但食物影響其吸收含-SH，具有清除自由基作用對心血管損傷和心肌缺血再灌注損傷（與自由基損 傷有關(guān)）有防治作用。FDA唯一批準的

16、治療糖尿病性腎病的藥物。 依那普利口服不受食物的影響在體內(nèi)轉(zhuǎn)為相應的酸方可起效，即是前藥。起效較慢、作用強、維持時間長對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，不良反應較少 福幸普利是前藥對心腦的抑制作用腎通過乳汁排泄第二節(jié) 血管緊張素受體（AT1）拮抗藥 AT1 Ag受體 AT2能被氯沙坦拮抗血管平滑肌、心肌組織、腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶調(diào)節(jié)心血管功能的穩(wěn)定能被PD123177及同類物拮抗腎上腺髓質(zhì)，與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)無關(guān)AT1受體拮抗劑氯沙坦(losartan)為聯(lián)苯四唑類化合物的衍生物、屬非肽類第一個口服有效的AT1拮抗劑，其鉀鹽已被美國FDA批準用于治療高血壓，屬S類新藥，于1995年4月在美國上市。

17、 FDA先后批準應用的有依普沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、替米沙坦和他索沙坦等，是一類新型口服有效，又無刺激和激動活性的非肽類降壓藥。 RAS系統(tǒng) 血管緊張素原 腎素 血管緊張素 糜酶旁路 ACE 血管緊張素 AT1受體 AT2受體血管擴張 醛固酮 兒茶酚胺防止并逆轉(zhuǎn)心血管病理性構(gòu)增厚激肽系統(tǒng)激肽原緩激肽失活 （）NO血壓高血壓和CHF高度選擇性阻斷AT1受體，對抗Ag的作用較ACEI（糜酶旁路）更完全，更強，且較持久。不影響緩激肽降解，無ACEI的咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等不良反應。缺乏ACEI的BK-NO途徑的心血管保護作用；無胰島素增敏作用。臨床常與ACEI合用，作用相加，但不增加不良反應。AT1