抗高血壓藥藥理學(xué)及藥物治療學(xué)

1、抗高血壓藥藥理學(xué)及藥物治療學(xué) 血壓水平的分類（WHO/ISH，1999）類 別 SBP(mmHg) DBP（mmHg）理想血壓 120 80正常血壓 130 85正常高限 130-139 85-89級(jí)高血壓（輕度） 140-159 90-99 亞組：臨界高血壓 140-149 90-94級(jí)高血壓（中度） 160-179 100-109級(jí)高血壓（重度） 180 110單純收縮期高血壓 140 90 亞組：臨界高血壓 140-149 90 按世界衛(wèi)生組織/國(guó)際高血壓聯(lián)盟（WHO/ISH）1999年血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，成人在靜息時(shí)血壓140/90mmHg（）即可診斷為高血壓。 高血壓的分類：原發(fā)性高血壓（

2、高血壓病，約占95%以上）：在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致，其病因未闡明 。繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓，約占1%5%）：某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠、或因藥物所致等。 高血壓狀態(tài)心臟的后負(fù)荷心肌肥厚與心力衰竭引起小動(dòng)脈內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜增厚變窄血壓腦、心、腎的損害。 高血壓是腦卒中和冠心病等的危險(xiǎn)因素。 1高血壓的病理生理及危害高血壓的病理生理變化外周血管阻力增加 與交感神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂有關(guān) 與血漿腎素活性增高有關(guān)小動(dòng)脈管腔變小、管壁彈性降低.鈉水儲(chǔ)留、血容量增多高血壓頭暈、耳鳴、記憶力下降.一、抗高血壓藥物的分類 血壓的生理調(diào)節(jié)非常復(fù)雜，在眾多的神經(jīng)

3、和體液調(diào)節(jié)因素中，交感神經(jīng)（去甲腎上腺素能神經(jīng)）、腎素-血管緊張素-醛固酮及內(nèi)皮素系統(tǒng)起著重要的作用，許多抗高血壓藥物往往是通過(guò)影響這些系統(tǒng)而發(fā)揮其降壓效應(yīng)的。 抗高血壓藥：又稱為降壓藥，可降低血壓，用于治療高血壓的藥物。抗高血壓藥物分類(1) 根椐藥物作用部位和機(jī)制不同可分五類（一）利尿藥：氫氯噻嗪（二）鈣通道阻滯藥：硝苯地平、氨氯地平 （三）腎上腺素受體阻斷藥： 1受體阻斷藥：哌唑嗪等受體阻斷藥：普萘洛爾等和受體阻斷藥：拉貝洛爾等抗高血壓藥物分類(2)（四）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥： 1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利 2.血管緊張素受體阻斷藥：氯沙坦（五）交感神經(jīng)抑制藥： 1.中樞性

4、降壓藥：可樂(lè)定、利美尼定 2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥：樟磺咪芬 3.去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥利舍平（六）血管擴(kuò)張藥：肼屈嗪、米諾地爾等二、 常用抗高血壓藥（一） 利尿降壓藥 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide【降壓機(jī)制】初期：排鈉利尿血容量BP長(zhǎng)期：排鈉血管壁胞內(nèi)Na+Na+-Ca2+交換胞內(nèi)鈣血管平滑肌舒張BP；胞內(nèi)鈣血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)/舒血管物質(zhì)敏感 ；氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide 本類藥物口服吸收良好；降壓作用溫和，持久，對(duì)立、臥位均有效。降壓作用肯定，可單獨(dú)用于輕、中度高血壓的治療；高效利尿藥（速尿）用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。

5、不良反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用仍可致不良反應(yīng)： 1）血漿腎素水平-血管緊張素-醛固酮-水鈉潴留-耐受性； 2）血K+、Na+、Mg2+ ； 3）高血糖，高血脂； 4）升高血尿酸。（二）鈣通道阻滯藥 鈣拮抗藥也稱鈣通道阻滯藥，通過(guò)阻滯鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管，使血壓下降。 按臨床應(yīng)用時(shí)間先后分為三代。 第一代藥物有硝苯地平、維拉帕米等，除了降壓外，還對(duì)心肌電生理產(chǎn)生影響，廣泛用于高血壓、心律失常和心絞痛的治療。 第二代藥物有尼群地平、尼莫地平、非洛地平和尼卡地平等，具有高度的血管選擇性，性質(zhì)穩(wěn)定。 第三代藥物有普尼地平、氨氯地平等，除了具有高度血管選擇性外，還具有半衰期長(zhǎng)、作用持久

6、的特點(diǎn)。硝苯地平 Nifedipine【降壓特點(diǎn)】1.口服吸收好，起效快、強(qiáng)；2.松弛動(dòng)脈平滑肌，對(duì)靜脈影響小；3.對(duì)高血壓者降壓顯著，對(duì)正常人無(wú)作用；4.久用反射性心率 ，耗氧 （合用受體阻斷劑），血漿腎素活性。5.作用短暫，可致血壓劇烈波動(dòng)。 臨床用于治療輕、中、重度高血壓，尤其適用于伴有心絞痛、糖尿病、哮喘、腎臟疾病、高血脂癥等病人。目前臨床多用緩釋劑和控釋劑，可平穩(wěn)降壓，延長(zhǎng)作用時(shí)間。 常見不良反應(yīng)有頭痛、顏面潮紅、眩暈、心悸、踝部水腫等，停藥后可自行消失。 受體阻斷藥【降壓作用機(jī)制】 阻斷心臟1受體COBP； 阻斷腎小球旁器1受體腎素分泌； 阻斷外周NA能神經(jīng)末梢突觸前膜2受體其正反

7、饋?zhàn)饔?，NA釋放； 阻斷中樞受體外周交感活性 ； 增加前列環(huán)素的合成。（三）腎上腺素受體阻斷藥受體阻斷藥降壓特點(diǎn)：1.作用溫和、緩慢、持久，中等強(qiáng)度2.不易產(chǎn)生耐受3.降壓時(shí)伴心率，CO臨床應(yīng)用：適用于各型高血壓；尤適于腎素活性高、CO高受體阻斷藥+利尿藥+擴(kuò)血管藥：可有效治療中度或頑固性高血壓受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin)多沙唑嗪（doxazosin)機(jī)制：選擇性阻斷交感神經(jīng)突觸后膜1受體1.降壓作用：特點(diǎn)：起效快，中等偏強(qiáng)； 擴(kuò)張阻力血管和容量血管； 降壓時(shí)不減少腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率； 降壓時(shí)反射性興奮交感，不影響心率及腎素分泌。2.長(zhǎng)期應(yīng)用TC、T

8、G、LDL，HDL-膽固醇3.用于各型高血壓，重度高血壓合用利尿藥、受體阻斷藥受體阻斷藥不良反應(yīng): 首劑現(xiàn)象：嚴(yán)重體位性低血壓、暈厥、心悸等。哌唑嗪首劑，臨睡前服可避免。長(zhǎng)期用藥可致水鈉潴留，加服利尿藥和受體阻斷藥拉貝洛爾（labetalol）：阻斷 和1受體 阻斷1和，外周阻力BP；對(duì)無(wú)效 起效快，作用溫和，適于各型高血壓及高血壓 危象；較易引起體位性低血壓血管緊張素原血管緊張素1血管緊張素11AT11受體腎素1轉(zhuǎn)化酶血壓升高ACEI緩激肽抑制圖 腎素血管緊張素系統(tǒng)舒張血管，外周阻力下降(四)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥常用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 卡托普利、

9、依那普利、雷米普利、賴諾普利、培哚普利等 ACEI降壓作用機(jī)理抑制循環(huán)中RAAS 抑制局部組織中RAAS 減少緩激肽的降解 ACEI臨床應(yīng)用： 各型高血壓，尤其是伴CHF、缺血性心臟病和糖尿病腎病的高血壓。 降壓特點(diǎn)：（1）降壓時(shí)不伴有心率，不影響CO；（2）可防止和逆轉(zhuǎn)心肌與血管重建；（3）長(zhǎng)期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂、脂質(zhì)代謝障礙；（4）增加腎血流量，保護(hù)腎臟。 不良反應(yīng)低血壓（2%）：應(yīng)從小量開始；刺激性干咳（520%），因肺血管激肽、PGs所致；高血K+、血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損；影響胎兒發(fā)育；久用血Zn2+、味覺(jué)、嗅覺(jué)缺損、脫發(fā)，應(yīng)補(bǔ)Zn2+。ACEI 選擇性阻斷AT1受體阻滯Ang

10、介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)降壓特點(diǎn)：1.口服起效快，首過(guò)消除明顯，作用維持久：24h平穩(wěn)降壓，36周后達(dá)最大效應(yīng)2.不良反應(yīng)較ACEI少： . 較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫； . 仍可致低血壓及高血鉀。禁用于妊娠。血管緊張素受體阻斷藥氯沙坦 losartan（五）交感神經(jīng)抑制藥 中樞性抗高血壓藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)元：2受體，興奮 外周交感神經(jīng)活性興奮性神經(jīng)元：受體，興奮 外周交感神經(jīng)活性代表藥：可樂(lè)定、甲基多巴、利美尼定、莫索尼定等1.中樞性抗高血壓藥 可樂(lè)定 clonidine 【藥理作用】中等偏強(qiáng) 抑制交感活性心收縮力，CO，腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率不變；

11、胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)； 對(duì)CNS有鎮(zhèn)靜作用。 降壓機(jī)制：選擇性激動(dòng)延腦孤束核及側(cè)網(wǎng)狀核交感神經(jīng)突觸后膜2受體外周交感活性BP激動(dòng)延腦側(cè)網(wǎng)狀核的咪唑啉I1受體外周交感活性BP激動(dòng)外周交感N突觸前膜2受體及其相鄰的咪唑啉受體負(fù)反饋NA釋放BP大劑量激活外周血管平滑肌上的2受體，收縮血管可樂(lè)定 clonidine可樂(lè)定 clonidine臨床應(yīng)用適于中度高血壓，尤腎性高血壓或高血壓兼潰瘍病者不良反應(yīng)嗜睡、口干（50%);久用引起水鈉潴留；（與利尿藥合用）惡心、眩暈、腮腺痛、陽(yáng)痿；突然停藥交感功能亢進(jìn)癥狀。（六）擴(kuò)張血管藥共同特點(diǎn)：機(jī)制：直接作用于小A松弛血管外周阻力BP缺點(diǎn)：激活交感心率、CO 心肌耗

12、氧量誘發(fā)心絞痛 腎素活性血管緊張素、醛固酮水鈉潴留、BP合用利尿藥及受體阻斷藥糾正肼屈嗪（Hydralazine,肼苯噠嗪）特點(diǎn)：口服有效，舒張小A，對(duì)V作用不明顯中效降壓藥，適于中、重度高血壓機(jī)制：NOGCcGMP胞漿內(nèi)Ca2+大劑量可導(dǎo)致全身性狼瘡樣綜合征200mg/日，發(fā)生率10%20%硝普鈉（Sodium Nitroprusside）【藥理作用】硝普鈉NOGCcGMP胞漿內(nèi)Ca2+小A和小、微均舒張BP；抑制血小板聚集。特點(diǎn)：起效快（約30s），作用強(qiáng)短效，停藥3min內(nèi)血壓回升需iv drip【臨床應(yīng)用】高血壓危象嚴(yán)重高血壓合并左心衰竭難治性心衰及手術(shù)時(shí)降壓【不良反應(yīng)】BP頭痛、心悸

13、、出汗、嘔吐滴注過(guò)快可致過(guò)度降壓可致氰化物中毒，藥液應(yīng)新鮮配置并避光使用硝普鈉（Sodium Nitroprusside）抗高血壓藥物治療的新概念有效治療、終生治療保護(hù)靶器官平穩(wěn)降壓個(gè)體化治療聯(lián)合用藥 抗高血壓藥的應(yīng)用原則1. 根據(jù)高血壓程度選藥- 體育活動(dòng)、低鹽等 2. 個(gè)體化治療 年齡、性別、種族、疾病3. 高血壓危象及腦病- 硝普鈉/二氮嗪/速尿 4. 根據(jù)并發(fā)癥選用藥物 合并消化性潰瘍 用可樂(lè)定 合并精神抑郁 不用甲基多巴利舍平 合并心衰/哮喘不用-R阻滯藥 合并腎功降低 用ACEI、CCB、甲基多巴 合并糖尿病 不用噻嗪類利尿藥 改變生活方式:減輕體重,限鹽,戒煙酒有規(guī)律地輕度活動(dòng) 未能有效控制血壓升高(160/90mmHg)藥物治療首選藥:利