b細(xì)胞淋巴瘤診療規(guī)范 課件

1、B細(xì)胞淋巴瘤規(guī)范化診斷與治療 病理診斷初次診斷推薦切除或部分切取活檢有足夠的組織滿足病理診斷的需要初次診斷不宜單純依靠細(xì)針穿刺(FNA)，但是 對(duì)確定是否復(fù)發(fā)可以有助于鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌 便于提供新鮮組織進(jìn)行流式細(xì)胞學(xué)和FISH檢測(cè)推薦進(jìn)行多點(diǎn)粗針活檢 NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. 淋巴瘤染色體及基因變化FL t(14,18) bcl-2/IgHMCL t(11,14) cyclin-D1 ALCL t(2,5) ALK2008年WHO分類修訂-DLBCL彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），非特指性富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞大B細(xì)胞淋

2、巴瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）DLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL（“腿型”）老年人EBV陽(yáng)性DLBCLDLBCL伴慢性炎癥 淋巴瘤樣肉芽腫病 原發(fā)性縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 ALK陽(yáng)性大B細(xì)胞淋巴瘤 漿母細(xì)胞性淋巴瘤 起自HHV8相關(guān)多中心性Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 灰區(qū)淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和Burkitt淋巴瘤中間特點(diǎn) B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)介于Burkitt和DLBCL之間不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤部分老年性病例很難區(qū)分Burkitt或DLBCL是暫時(shí)的類型不是獨(dú)立的疾病形

3、態(tài)學(xué)處于二者之間的中間狀態(tài)Ki-6795%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大細(xì)胞混合存在，核增殖指數(shù)很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤”不應(yīng)輕易做出這種診斷，多歸為DLBCL介于DLBCL和CHL之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤指縱隔大B和結(jié)節(jié)硬化型HL二者為年輕患者的縱隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遺傳學(xué)特征B細(xì)胞表面抗原丟失細(xì)胞因子JAK-STAT通路活化表達(dá)CD30和TRAF1NFB活化Tyrosin通路異?；罨@類交界性淋巴瘤也稱為“灰區(qū)淋巴瘤”2008WHO分類根據(jù)基因表達(dá)譜進(jìn)行分子水平分型GCB/non-GCB免疫組化分型CD10、bcl

4、-6、MUM-1DLBCL的基因分型 Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002Germinal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGCB型ABC型OS比較5-year OSGCBnon-GCB76%34%彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI60 歲 年輕高危?老年Gela LNH98-5研究年輕低危 MInT研究 M o n t h sCHOEPCHOP9080706050403020100.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide (n=362)no etoposide (n

5、=348)% event-freeCHOEP-21CHOP-21Pfreundschuh et al. Blood 2004DSHNHL NHL-B-1研究：年輕低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 無(wú)事件生存 (EFS)比較顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP（n=362)（n=348)初治 DLBCL18-60 歲aaIPI 0,1II-IV期I期合并大包塊6 x 類CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 類CHOP (CHEMO)+ 美羅華+ 30-40 Gy (Bulk, E)隨機(jī)類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL (MInT研究) :試驗(yàn)設(shè)計(jì) Pf

6、reundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-912.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了 美羅華后還繼續(xù)存在?希望證實(shí)1.是否化療加了美羅華優(yōu)于化療?05101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率 (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913年總生存類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL (MInT研究) :長(zhǎng)期生存淋巴瘤相關(guān)死亡:CHEMO: 57R-CHEMO:19p 179%59%051015253

7、03545501020304050607080900月1002040無(wú)事件生存率 (%)R-CHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913年無(wú)事件生存類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL (MInT研究) :長(zhǎng)期生存(n=413)(n=410)證實(shí)-1 1. CHOP樣化療(CHOP 或 CHOEP)加了美羅華后是否療效更好？ 3年EFS : R-CMEMO:CHEMO=79% vs 59% 3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93% vs 84%2.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了 美羅華后還繼續(xù)存在?希望證

8、實(shí)1.是否化療加了美羅華優(yōu)于化療?無(wú)失敗生存TTF的亞組比較CHOP vs. CHOEPR-CHOP vs. R-CHOEP50454035302520151050.9.8.7.6.5.4.3.2.155.3%65.1%月概率月概率50454035302520151050.9.8.7.6.5.4.3.2.1R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529010203040506054%62%ProbabilityMonthsCHOP (n=

9、197)CHOEP (n=180)010203040506081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP (n=199)R-CHOEP (n=181)R-CHOP vs. R-CHOEPCHOP vs. CHOEPPfreundschuh et al., Lancet Oncology 2006無(wú)事件生存證實(shí)-22. 是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在? CHOEP比CHOP的優(yōu)越性仍然顯示2年TTF CHOEP:CHOP=65.1% vs 55.3% 在加入美羅華后這種差異不再顯著2年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9% vs 80.4% Pfr

10、eundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL (MInT研究) :不良反應(yīng) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL (MInT研究) :小結(jié) 美羅華CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處: 不增加化療毒性6療程美羅華CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001DSHNHL 09/2000風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的策略年輕高危IPI=0無(wú)包塊老年包塊病變an

11、d /or IPI=1MInT后年輕高危老年OS 100%EFS 95%年輕低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR預(yù)后非常好的亞組aaIPI=0, 無(wú)大包塊FLYER (6-6/6-4) 研究設(shè)計(jì)CHOPRRStage I/IIaaIPI=0無(wú)包塊18-60歲d 1d 64d 106方案：6RCHOP21 VS 6R4CHOP14DSHNHL 09/2000目前風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的策略年輕高危IPI=0無(wú)包塊老年包塊性病變and /or IPI=1OS90%EFS75%年輕高危老年年輕低危 MInT后CHOP21CHOP21CHOP21CHOP

12、21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR隨機(jī)化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 1d 75+ / - 放療 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究設(shè)計(jì)+ / - 放療 Bulk / EIPI=1和/或“大包塊”的治療6RCHOP21VS 6RCHOP14彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI60 歲 年輕高危?老年8RCHOP21年輕低危 6RCHOP21 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤德國(guó)高度惡性淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究:初治侵襲性淋巴瘤1860

13、歲aaIPI：23 CHOEP-14 8 + 6RRMegaCHOEP-21 4 +6RCHOEP-14MegaCHOEP-21 4 隨訪Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.研究結(jié)果：已入組 346例; 216例可分析 .中位年齡 72 歲. 中位觀察29月.MegaCHOEP N=16CHOEP-14 8N=15CHOEP-14 8 + 6RN=91MegaCHOEP + 6 x RN=94病人特征中位年齡48 歲, LDH N： 97 %,IIIIV 96%, ECOG 1 ：35%療效3y EFS3y PFS3y OS71%76%83.

14、8%56.7%64.6%75.3%安全性顯著常見粘膜炎, 腹瀉, 感染。治療相關(guān)死亡率1/ 91 ( 1.1%)5 / 94 ( 5.3%) Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 研究結(jié)論8 x CHOEP -14 + 6 x R 治療初治年輕高危侵襲性B-NHL效果很好. 3年 EFS 和 OS 是至今報(bào)告中最好的。MegaCHOEP + 6 x R 不優(yōu)于傳統(tǒng)方案EFS 顯著更差.毒性較大R聯(lián)合傳統(tǒng)化療一線治療高危侵襲性B-NHL即可，不需用HDT / ASC。Because of higher toxicity and inferior

15、 survival the MegaCHOEP arm was discontinued. HDT / ASCT has no role to play as part of first-line therapy for patients with high-risk aggressive B cell lymphoma if rituximab is combined with aggressive conventional chemotherapy. 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI60 歲 年輕高危?老年8RCHOP21年輕低危 6RCHOP21 美羅華 375mg/m2 . da

16、y 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 . day 1長(zhǎng)春新堿 1 .4mg/m2 . day 1阿霉素 50mg/m2 . day 1強(qiáng)的松 40mg/m2 . days 15 隨機(jī)CHOP-21 x 8 周期(每3 周) 美羅華 + CHOP-21 x 8周期 (在CHOP療程的第一天使用)侵襲性 NHL ( 85%為DLBCL) IIIV期60-80 歲未接受過治療Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA發(fā)起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化療

17、一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性CHOP美羅華治療初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究：美羅華+CHOP治療10年EFS繼續(xù)獲得改善R-CHOP 與CHOP相比，10年EFS提高了79%Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.76%60%53%35%47%29%42%25%研究：美羅華+CHOP治療10年OS繼續(xù)獲得改善Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP 與CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%研究：美羅華+CHOP治療獲得CR的患者10年D

18、FSCoiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP 與CHOP相比，獲得CR的患者10年DFS提高了49%CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：評(píng)估 (10年隨訪)R-CHOP (%)CHOP (%)p value10年EFS34190.000110年OS43.5280.000110年DFS644360 歲60 歲R-CHOP或姑息80歲 伴并發(fā)疾病DLBCL 一線治療路徑R-化療試驗(yàn)性治療HDT 自體移植65 歲CR/PRSD/PD65 歲試驗(yàn)性治療姑息治療不適合頑固性和首次復(fù)發(fā)路徑FL分級(jí)問題的討論分級(jí)是FL唯一的病理學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)多

19、數(shù)FL-III級(jí)采用R-CHOP治療，類似DLBCLFL-IIIb級(jí)更接近DLBCL（二者預(yù)后無(wú)顯著性差異）FL-IIIb很少見（占FL-III級(jí)的25%）尚無(wú)足夠理由將FL-IIIb和其它級(jí)別FL分開，或與DLBCL放在一起，或取消分級(jí)。FL-I-II級(jí)：中心母細(xì)胞很少（低級(jí)別）FL-III級(jí)：中心母細(xì)胞15/HPFFL-IIIa級(jí)：還能見到中心細(xì)胞FL-IIIb級(jí)：中心母細(xì)胞成片不再稱為“FL-III級(jí)伴彌漫區(qū)域”應(yīng)另外診斷DLBCLFL治療原則/期RT 30-36Gy(受累野和擴(kuò)大野 ) 化療RT觀察 IIx 、 、期無(wú)治療指征觀察等待有治療指征局部放療（減輕局部癥狀）或一線治療或臨床試

20、驗(yàn)2008 NCCN 治療指征入選臨床試驗(yàn)有B癥狀自身免疫性血細(xì)胞減少危及重要臟器功能大腫塊至少6個(gè)月腫瘤持續(xù)進(jìn)展患者希望治療FL的放療I-II期FL占2233%擴(kuò)大野或受累野照射劑量 3040 Gy10年DFS 3373%10年OS 4382%有危險(xiǎn)因素者可選用放療聯(lián)合化療不提倡全淋巴結(jié)照射 III期患者5年 PFS 40%60%seminarsmin radiation oncology volume 17 July 2007, Pages 198-205 受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)量模型 頸部耳前淋巴結(jié)上頸部淋巴結(jié)中頸部淋巴結(jié)下頸部淋巴結(jié)腋窩腋窩淋巴結(jié)腸系膜腹腔淋巴結(jié)脾（肝）門淋巴結(jié)肝門淋巴結(jié)腸系膜

21、淋巴結(jié)縱隔 氣管旁淋巴結(jié) 縱隔淋巴結(jié) 肺門淋巴結(jié) 隔腳后間隙淋巴結(jié)主動(dòng)脈周圍 主動(dòng)脈旁淋巴結(jié) 髂總淋巴結(jié) 髂外淋巴結(jié) 腹股溝 腹股溝淋巴結(jié) 髂淋巴結(jié)肱骨內(nèi)上髁淋巴結(jié)腘窩淋巴結(jié)FL預(yù)后因子 GELF標(biāo)準(zhǔn) 受累淋巴結(jié)區(qū)3個(gè)，直徑3cm任何淋巴結(jié)或者結(jié)外瘤塊直徑7cmB癥狀脾臟腫大胸腔積液或者腹水白細(xì)胞1.0109/L和/或 血小板5.0109/L） FLIPI年齡 60歲Ann Arbor 分期 IIIIV期血紅蛋白水平 正常上限 受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)量 5凡有局部腫塊患者可侵犯野放療（IFRT）40-30Gy全身治療FL治療（NCCN）Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 S

22、uppl. 5):7588患者 (%)1987199619761986196019755-year80%10-year 60%15-year45%年100806040200051015202530中位生存 11年!濾泡性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福大學(xué)回顧(19601996)化療治療濾泡性淋巴瘤無(wú)論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch&wait)，直至出現(xiàn)需要治療的癥狀免疫化療治療濾泡性淋巴瘤是否可以提高臨床療效？ 一線誘導(dǎo)治療三個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)M 39021研究 R-CVP vs CVPGLSG2000研究 R-C

23、HOP vs CHOPM 39023 研究 R-MCP vs MCPCVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :研究設(shè)計(jì) (M39021)321位濾泡性 NHL (IWF B, C, D) IIIIV期平均53歲未接受過治療可測(cè)量病灶組織學(xué)回顧隨機(jī)CVP x 4 周期(每3周) 美羅華 + CVP x 4周期 (每3周)再分期CVP x 4 周期(每3周) 美羅華 + CVP x 4 周期 (每3周)SD, PD退出CR, PR美羅華 375mg/m2 . day 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 . day 1長(zhǎng)春新堿 2 . day 1強(qiáng)的松40mg/m2 . days 15 Marcus R, et

24、 al. Blood 2005;105:141723緩解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=162)p valueCR8 30 CRu3 11 (CR/CRu )10 41 p0.0001PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :緩解率Marcus R, et al. Blood 2005;105:141723R-CVP: 中位 34 月CVP: 中位15 月probability006121824303642485460月CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP) (隨訪53月)Marcu

25、s R, et al. Blood 2006;108: Abstract 481probability006121824303642485460月 CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存 (OS) (隨訪53月)R-CVP: 89CVP: 81CVP: 77R-CVP: 83CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a ( 87)發(fā)生例數(shù)(%) CVP (n=158) 美羅華 + CVP (n=162)血紅蛋白減少3 (1.9)1 (0.6)粒細(xì)胞減少23 (14.5)39 (24.0)血小板減少02 (1.2)白細(xì)胞減少14

26、 (8.8)19 (12.0)感染7 (4.4)7 (4.3)CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)顯著提高緩解率顯示生存益處 美羅華+CVP方案毒性低,且出現(xiàn)的時(shí)間短 Solal-CelignyR-CVPCVPP值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中位疾病進(jìn)展時(shí)間34月15月 0.00013年總生存率83770.029隨機(jī)6-8 x CHOP 6-8 x 美羅華 + CHOPCR, PRCR, PR隨機(jī)干擾素維持治療60 歲CHOP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:研究設(shè)計(jì)(GLSG2000)Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12) CHOP

27、 美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率(GLSG2000) CHOP (n=205) (%) R - CHOP (n=222) (%) p value CR完全緩解 35(17%) 44(20%) PR 部分緩解 150(73%)170(77%) MR 微小緩解 11(5%) 4(2) PD 疾病進(jìn)展 7(3%)2(1%) OR 總緩解 185(90%)214(96%) Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12)與化療相比, R-CHOP 一線治療顯著改善： 反應(yīng)率 (p 0.005) TTF (p 3 年van Oers MH, et al. Blood 20

28、06; 108:32953301.復(fù)發(fā)的FL經(jīng)CHOP R誘導(dǎo)緩解后，美羅華維持治療可改善 PFSPFS (%)CHOP誘導(dǎo)組p80604020010001234567p8O N Number of patients at risk615039301883497632161095026269van Oers M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 836.012345678美羅華-CHOP 誘導(dǎo)組806040200100O N Number of patients at risk7061564528134519164473729211016598Years美羅華組觀察組美羅華組觀察組無(wú)論誘導(dǎo)方案是否應(yīng)用美羅華，美羅華維持治療均能提高PFS美羅華維持組中位 月觀察組中位月復(fù)發(fā)的FL經(jīng)CHOPR誘導(dǎo)獲得CR/PR后,美羅華維持治療可改善PFS美羅華CHOP誘導(dǎo)后CRp80604020010001234567p8O N Number of patients at risk3016131163038484035312417922949美羅華維持組中位 41.8 月觀察組中位月012345678美