調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀

1、第章調血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀 調血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥 、動脈粥樣硬化心腦血管病的主要病理學基礎。、動脈粥樣硬化形成的危險因素脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖。與OX-LDL關系。、高脂血癥血脂高，或脂蛋白高。它促進動脈粥樣硬化病變的形成與發(fā)展。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀調血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥、血脂：血漿或血清中的脂類膽固醇、三酰甘油、磷脂、游離脂肪酸等。 膽固醇分為膽固醇酯與游離膽固醇，相加為總膽固醇（）血脂與載脂蛋白（apo)結合成脂蛋白(Lp)。脂蛋白乳糜微粒，高、低、極低、中間密度脂蛋白。、脂代謝失常：高脂血癥、降低、脂蛋白增加。調血脂藥

2、與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀脂蛋白的種類與炎癥的關系HDLLDLVLDL、IDL、 30 nm2022 nm強效的致炎物質915 nm強效的抗炎物質apoA-IapoA-IIapoEapoBapoE調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀臨床高脂血癥的分類臨床分型脂蛋白升高的種類血脂變化脂質來源與AS的關系ICMTG，TC外源無關IIaLDLTC內(nèi)源明顯促進IIbVLDL，LDLTG，TC內(nèi)源明顯促進IIIIDLTG，TC內(nèi)源促進IVVLDLTG內(nèi)源促進VCM，VLDLTG，TC內(nèi)源和外源不明注：TG為甘油三酯，TC為總膽固醇調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀第一節(jié) 調血脂藥乳糜微粒（chylomicrons，C

3、hy）極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）中間密度脂蛋白（intermediate- density lipoprotein，IDL）低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）脂蛋白（a）（lipoprotein（a），Lp（a）膽固醇酯（cholesterol ester，CE）甘油三酯（triglyceride，TG）膽固醇（cholesterol，Ch）磷脂（phospholipid，PL） 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀第一節(jié) 調血脂藥一、

4、降低和的藥物二、降低和的藥物三、降低脂蛋白（a）（a)的藥物調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀、主要降低和的藥物（一）羥甲基戊二酸單酰輔酶（HMG-CoA）還原酶抑制藥 是治療高膽固醇血癥的新一代藥物，也稱他汀類（statins）。包括氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀等。圖23-1 HMG-CoA還原酶抑制藥的化學結構及作用環(huán)節(jié) 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀膽固醇、人類生命必需物質、人腦中的含量最高、合成性激素的主要成分來源：、外來食物、內(nèi)部合成（肝臟、腸）圖23-1 HMG-CoA還原酶抑制藥的化學結構及作用環(huán)節(jié) 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀年，美里爾制藥公司曲帕拉醇：因白內(nèi)障賠償億美

5、元。年，日本三共公司職員遠滕彰美伐他?。耗晔杖雰|。付出的努力：年多試驗多個菌種。上市普伐他汀圖23-1 HMG-CoA還原酶抑制藥的化學結構及作用環(huán)節(jié) 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀膽固醇與諾貝爾美國德州州立大學西南醫(yī)院：布朗、高斯坦合作，闡明肝臟如何處理膽固醇獲得年的諾貝爾獎圖23-1 HMG-CoA還原酶抑制藥的化學結構及作用環(huán)節(jié) 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀已酰輔酶A已酰已酰輔酶AHMG-CoA 合成酶HMG-CoA 還原酶羥甲戊酸膽固醇他汀類藥物(-) HMG-CoA還原酶抑制藥的化學結構及作用環(huán)節(jié) 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀 藥理作用及機制1、對HMG-CoA還原酶的作用抑制H

6、MG-CoA還原酶的活性，而有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成2、對LDL受體的影響刺激細胞表面使LDL受體合成和數(shù)量增加3、對脂質和脂蛋白濃度的影響阻斷MVA的合成，使MVA的代謝產(chǎn)物膽固醇等合成下降，從而降低了血中膽固醇的濃度。本類藥在降低LDL、TG的同時，還能夠升高HDL水平，此點有別于其它類型的降血脂藥。 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀、非調血脂作用（）對血管的保護作用（）抗炎作用（）抑制血小板聚集，提高纖溶酶活性調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀體內(nèi)過程口服吸收迅速而完全，生物利用度高，蛋白結合率大于99%。原藥和代謝活性物質與血漿蛋白結合率為95%左右。大部分分布于肝臟，隨膽汁排出。在

7、肝臟代謝，主要排泄途徑是糞便，其次是經(jīng)腎排泄，約占20%左右。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀臨床應用具有顯著降血脂效果，一般可使血漿TC下降30%40%，LDL下降35%45%，TG中等程度下降，還有升高HDL作用。全面均衡血脂，減少冠狀動脈病(CAD)危險因素。 1、治療原發(fā)性高膽固醇血癥 2、治療繼發(fā)性膽固醇血癥 3、腎病綜合征4、預防冠心病等心腦血管病的發(fā)生 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀不良反應 不良反應的發(fā)生率很低，常見的有胃腸道反應：如腹痛、腹瀉、便秘、胃腸脹氣等，還有頭痛、失眠；少數(shù)病人出現(xiàn)肌痛、肌無力和血漿肌酸磷酸激酶濃度升高等骨骼肌溶解癥狀。同環(huán)孢素、煙酸、氯貝特類、紅霉素等

8、連用，將增加骨骼肌溶解等肌病的發(fā)生率，故聯(lián)用藥物須慎重。對于有潛在肝代謝或排泄障礙、膽汁郁積的患者，應用此類藥應慎重，避免出現(xiàn)蓄積中毒。 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀（二） 膽汁酸螯合劑這類藥共同的降血脂機制是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進膽固醇的降解，應用較多的是陰離子堿性樹脂。 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀 考來烯胺(Cholestyramine，消膽胺) 【藥理作用】 口服后在腸道內(nèi)不被吸收，與膽酸呈不可逆的結合，阻斷其肝腸循環(huán)，使膽酸隨糞便從腸道排出 、膽汁酸結合，脂類吸收減少，膽汁酸吸收減少 、肝內(nèi)膽固醇轉化為膽汁酸作用增強 、膽固醇減少 、LDL受

9、體增加并活性增強，介導含膽固醇的LDL入肝細胞、血漿與減少、o 還原酶繼發(fā)活性增強“三減少三增強”調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀【臨床應用】 本類藥適合于治療以TC，LDL-C升高為主的家族性高膽固醇血癥和原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型高脂蛋白血癥），對混合型高脂蛋白血癥，一般需與其它降血脂藥（如煙酸）聯(lián)合使用，以增加協(xié)同作用。另外，考來烯胺還能使血清HDL-C水平有所提高。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀常見的不良反應是胃腸道不適，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃腸脹氣和便秘等，多進食含纖維素的食物有助于緩解便秘。考來烯胺可干擾地高辛、華法林、普羅布考、氫化可的松、他汀類調血脂等藥物及脂溶性維生素如A、D、

10、K和葉酸的吸收。生長期者服考來烯胺，每天應補充葉酸5mg，孕婦及授乳期的成人需更多的補充。長期服用考來烯胺者，可適當補充維生素A、D、K及鈣。不良反應調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀考來替泊(Colestipol，降膽寧，降脂樹脂II號) 、降膽葡胺（sephadex，降脂樹脂III號）和地維烯胺(Divistyramine) 都是藥理作用和副作用基本與考來烯胺相同的陰離子交換樹脂。它們都能阻斷膽汁酸重吸收，促使肝臟膽固醇向膽汁酸轉化，使肝細胞LDL數(shù)量增加，降低血漿中TC，LDL-C的水平，主要用于治療II型高膽固醇血癥。考來替泊、降膽葡胺和地維烯胺調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀(三)酰基輔酶

11、膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制藥 促進細胞內(nèi)膽固醇轉化為膽固醇酯、肝細胞：促進VLDL組成與釋放、血管壁：促進膽固醇的蓄積、小腸：促進膽固醇的吸收、巨噬細胞：促進泡沫細胞形成這些都是動脈粥樣硬化的促因。藥物：甲亞油酰胺調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀二、主要降低及的藥物（一）貝特類“今貝特而非昔貝特”藥理作用：調血脂作用與非調血脂作用并存。調血脂作用：、抑制乙酰輔酶羧化酶，脂肪酸入肝減少、活化增強，CM與VLDL分解加速、增加合成、促進清除常用藥物：非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝特調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀非諾貝特（fenofibrate）藥理作用1明顯降低病人血漿TG的水平，同時也降低TC，

12、LDL-C、IDL-C/HDL-C的比率和升高HDL-C的水平。 2降低血漿纖維蛋白原水平，降低血液的粘滯度，改善血液的流變學。3降低血尿酸水平。對LDL作用與患者血漿中TG水平有關。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀（二）煙酸類 煙酸（nicotinic acid）屬于族維生素。 1抑制脂肪細胞的脂肪酸分解作用。煙酸通過降低脂肪組織內(nèi)的cAMP水平，增加磷酸二酯酶活性，使脂肪酶的活性下降，抑制脂肪酸細胞的脂解作用，引起血漿游離脂肪酸水平迅速下降。 2增加HDL水平。降低使HDL分解減少。 3抑制TXA2的生成，增加PGI的生成。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀對II、III、IV、V型高脂血癥均有

13、效。屬于廣譜的第一線治療高脂蛋白血癥藥物，能降低血漿中包括Chy，VLDL，IDL，LDL和Lp（a）等所有致AS性質的脂蛋白，具有很重要的臨床意義。長期應用治療劑量的鹽酸或與降脂樹脂合用，可使AS穩(wěn)定甚至消退，降低心血管的發(fā)病率和總死亡率。此外也可用于心肌梗塞。臨床應用調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀1皮膚癥狀。臉紅最為常見，身體其它曝光的部位（前額，頸和腳）也可波及，并有搔癢癥狀。嚴重者在用藥前給于阿斯匹林等前列腺素合成抑制劑可減輕癥狀。2胃腸道癥狀：主要是口炎、腸炎和腹瀉。刺激胃酸分泌，可誘發(fā)和加重潰瘍。增加血中尿酸的水平，可誘發(fā)痛風。抑制葡萄糖代謝引起血糖升高而使糖尿病惡化。不良反應與藥

14、物相互作用調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀3煙酸與降脂樹脂合用可產(chǎn)生協(xié)同作用使療效增強，但若與HMG-CoA還原酶抑制藥合用，可增加肌炎不良反應的發(fā)生，有潛在引發(fā)骨骼肌溶解的危險，應慎重使用。4異煙肼可阻止煙酸與輔酶I的結合，而致體內(nèi)煙酸減少。5煙酸與胍乙啶等腎上腺素受體阻斷型抗高血壓藥合用，其血管擴張作用協(xié)同增強并可產(chǎn)生直立性低血壓。不良反應與藥物相互作用調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀三、降低脂蛋白Lp(a)的藥物 Lp(a)是血漿中特殊的脂蛋白，它的濃度升高成為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，能促進血栓形成與泡沫細胞形成。藥物如煙酸、阿昔莫司、多沙唑嗪等。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀第二節(jié)抗氧

15、化劑氧自由基（OFR）參與動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展。血管內(nèi)皮細胞、白細胞受損產(chǎn)生大量OFR ，OFR有強氧化性，對Lp(a)、VLDL、HDL等進行氧化，進一步損傷生物膜，推動動脈粥樣硬化。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀普羅布考（probucol）近年發(fā)現(xiàn)普羅布考具有很強的抗氧化作用。一、藥理作用、抑制氧化型LDL（ox-LDL）及其引起的效應。、調血脂作用：使TC、LDL-C、apoAL下降。、減輕動脈粥樣硬化病變抑制脂質條紋和脂質斑塊的形成，推遲動脈血管粥樣硬化的發(fā)展。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀二、機制、吸收后分布到各脂蛋白，犧牲自己被氧化為普羅布考自由基?？寡趸饔?、抑制HMG-CoA

16、還原酶，膽固醇合成減少，降低LDL-C水平。調血脂作用三、臨床應用普羅布考屬于中效降膽固醇藥物，可用于各型高膽固醇血癥。調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀第三節(jié)多烯脂肪酸=多不飽和脂肪酸 根據(jù)在它們化學結構中開始出現(xiàn)雙鍵的位置不同，主要分為兩大類。 1、N-3型：以亞麻酸為代表,還有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA）。主要來自生物、N-6型：亞油酸為代表。從甲烷基端的第6個碳原子開始出現(xiàn)雙鍵，主要存在于天然的植物油中，降脂作用較弱。主要來自植物調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和-亞麻酸（-LNA），主要來源于海洋的動植物。如多烯康膠丸

17、和深海魚油膠囊等均屬此類制劑，N-3 PUFA比N-6 PUFA有更加顯著的降血脂的作用。EPA、DHA廣泛分布于細胞膜磷脂。 N-3型多烯脂肪酸調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀丹麥格陵蘭因紐特人發(fā)生心血管疾病較少。野生三文魚、人工三文魚、雜魚，如柴魚、沙丁魚。其中以三文魚油質量最好(水煮海豹肉) 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀 （一）藥理作用1. 調血脂作用降低TG、VLDL-TG水平，HDL有輕度上升。2. 保護心血管作用取代花生四烯酸(AA),作為三烯前列腺素和五系白三烯的前體，發(fā)揮多方面作用。 （）抑制血小板產(chǎn)生TXA2而僅產(chǎn)生少量無生理活性的TXA3；形成

18、PGI調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀 （）存在于細胞膜上增加其彈性，改善循環(huán) （）抑制炎性細胞因子的活性、黏附性。 （）抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)的增殖。VSMCs的作用：血管收縮、增強血管對縮血管物質的敏感性 臨床應用防治心腦血管疾病、高性高脂血癥調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀常用月見草油、亞油酸。月見草油主要是來自月見草種子，經(jīng)低溫榨壓而來，天然的月見草油呈淡黃色，約含有90%的不飽和脂肪酸，其中含量最多的是含量約70%的亞油酸。亞油酸來源于植物油中，食用油用的廣告宣傳。 N-6型多烯脂肪酸調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀傳說數(shù)千年前古印地安人便常用一種由夜色供給世間的靈藥，來解除人類的痛，這種靈藥是來自一種只會在夜間開出美麗的黃花，但于日出月隱后便凋謝的植物種子提煉出的成分。這種植物因此被命名為月見草(Evening Primrose)，又名晚櫻花。 調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥優(yōu)秀第四節(jié)黏多