白血病分類和治療方案講解

1、白血病分類和治療方案講解概述白血病（Leukemia）是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病。發(fā)生惡性克隆性增殖的細胞：分化障礙，凋亡受阻，停滯在細胞發(fā)育的不同階段，積聚在骨髓和其他造血組織中，并浸潤其他組織器官正常造血受抑制感染、貧血、出血及肝脾淋巴結腫大。分類急性白血?。杭毎只谳^早階段慢性白血?。杭毎只谳^晚階段分類 按細胞分化程度與病程緩急分類 分類 發(fā)病自然病程血及骨髓細胞形態(tài)急性白血?。ˋL） 較急一般僅幾個月異常原始及早期幼稚細胞為主慢性白血病（CL） 緩慢一般為數(shù)年異常成熟細胞與晚期幼稚細胞為主 細胞形態(tài)和生物學特征分類AL急性淋巴細胞白血?。ˋLL）-L1、L2、L3急

2、性髓細胞白血?。ˋML）-M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7。CL慢性粒細胞白血?。–ML）、慢性單核細胞白血?。–MOL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、慢性粒單核細胞白血?。–MML）特殊漿細胞白血病（PCL）、多毛細胞白血病（HCL）、幼淋巴細胞白血病，EL、BL病因和發(fā)病機制尚未闡明。目前認為凡導致染色體異常、癌基因突變、活化和抑癌基因失活等因素均有可能導致白血病的發(fā)生。多認為與物理、化學、生物等因素相關，尤其病毒因素。病因和發(fā)病機制（一）病毒感染：已證實雞、小鼠、貓、牛和長臂猿等動物的自發(fā)性白血病組織中分離出白血病病毒。從人類T細胞白血病細胞中分離出一種逆轉錄病毒，稱HT

3、LV。 （二）電離輻射：已證實電離輻射可引起白血病，與放射劑量及放射部位相關。病因和發(fā)病機制（三）化學物質：已發(fā)現(xiàn)苯及其衍生物，乙雙嗎啉，氯霉素，磺胺類及某些解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癌藥（尤其是烷化劑）等能引起骨髓毒性而導致白血病。（四）遺傳因素：家族性白血病約占白血病的0.7%。某些遺傳性疾病和免疫缺陷性疾病容易發(fā)生白血病。（五）其他血液?。篗DS，淋巴瘤，骨髓瘤，PNH等血細胞的發(fā)育演變規(guī)律細胞體積 ：由大小，巨核和早幼粒例外。胞漿 量：由少變多； 顏色：深藍淺藍淡藍 淡紅； 顆粒：從無到有，由非特異性到特異性。胞核 大?。捍笮∶摵?紅系);形態(tài)：圓形凹陷分葉(粒系)； 顏色：淡紅紫紅深紫； 結構：

4、細絲粗網狀塊狀。核仁 大小：由大變??； 數(shù)目：多少消失。 分類由于細胞形態(tài)學對細胞之識別能力有限，采取以下分型方法。細胞形態(tài)學（morphology，M）、免疫學（immunology，I）、細胞遺傳學（cytogenetics，C）、分子生物學（molecularbiology，M）。是白細胞（包括血小板、血管內皮細胞等）在正常分化成熟的不同階段以及活化過程中在這些不同譜系（lineage）細胞胞漿或細胞膜表面出現(xiàn)或消失的標記，參與機體重要的生理和病理過程。八十年代在WHO和國際免疫學聯(lián)合會(IUIS)組織下，將識別同一分化抗原的來自不同實驗室的單克隆抗體歸為一個分化群CD: cluster

5、 of differentiation/ cluster designation 白細胞分化抗原免疫分型ImmunophenotypingCD2CD4CD # = cluster designation number流式細胞術流式細胞術（Flow Cytometry, 簡稱FCM）是一種可以快速、準確、客觀，并且同時檢測單個微粒（通常是細胞）的多項特性的技術，同時可以對特定群體加以分選研究對象為生物顆粒，如各種細胞、染色體、微生物、及人工合成微球等研究的微粒特性包括多種物理及生物學特征，并加以定量流式細胞儀系統(tǒng)簡介通過流式細胞儀我們可以得到以下信息 -相對細胞大小 - 相對細胞顆粒密度和內部復

6、雜度 - 染色過細胞的相對熒光強度Injector TipFluorescencesignalsFocused laserbeamSheath fluid1. 散射光信號前向角散射光（FSC,ForwardScatter） 入射激光的同向散射光信號：細胞相對大小及其表面積。 側向角散射（SSC, Side Scatter） 入射激光90角的散射光信號細胞顆粒度及細胞內相對復雜性。前向角散射光 FSCForward Angle Light ScatterFALS SensorLaser側向角散射光SSCFALS Sensor90LS SensorLaser散射光散射光能被用來區(qū)分不同細胞群體的基

7、本形態(tài)上的差異 -通常使用“散點圖”來看散射光信號 -散點圖上的一個點就代表一個細胞顆粒的數(shù)據(jù)散點圖Dot Plotlysed whole bloodFCM設門法其中：FSC：反映細胞的大小SSC：反映細胞內顆粒性FSC/SSC:不能將淋巴、單核及幼稚細胞區(qū)分開CD45/SSC:CD45是WBC抗原為陰性。CD45在成熟細胞表達強，幼稚細胞表達弱。在淋巴，單核及粒細胞表達強度不同。 優(yōu)點：能將淋巴單核及幼稚細胞區(qū)分開，特異分析白血病細胞免疫表型。 2. 熒光信號熒光素吸收激光能量熒光素將吸收能量釋放，轉換為振動能和熱能釋放較入射光波長更長的光量子熒光素與特異抗體結合熒光抗體與細胞抗原結合越多，

8、產生的熒光信號越強熒光檢測器FluorescenceFALS SensorFluorescence detector(PMT3, PMT4 etc.)Optical Filters460 500 540460 500 540460 500 540SP 500LP 500BP500/50LongpassShortpassBandpassFACSCalibur光路圖分子生物學方法之熒光原位雜交Molecular Methods the Ph ChromosomeFluorescence in situ hybridisation (FISH)InterphaseMetaphaseCourtesy

9、of Charles Sawyers, UCLA.細胞遺傳學Cytogenetic Abnormality of CML:The Ph Chromosome12345678101191213141516171819202122xY急性白血病我國白血病年發(fā)病率為萬，急性慢性（約5.5:1），男性女性（1.81:1）,兒童中以ALL較多見，成年人以AML為多見。臨床表現(xiàn)發(fā)熱：與白血病本身和感染相關。出血：與血小板減少、凝血障礙（如DIC）相關。貧血：與骨髓白血病細胞異常增殖，使正常造血受到抑制相關。組織器官浸潤：肝脾淋巴結腫大、骨骼疼痛、齒齦增生、皮疹及皮下結節(jié)等；急淋常累及神經系統(tǒng)及睪丸等。實驗

10、室檢查血象：WBC正常、增多或減少，但DC?？梢娫?幼稚細胞即白血病細胞；可伴貧血和/或BPC減少。骨髓象：多數(shù)增生活躍及以上，分類中以原始細胞+幼稚細胞30%（FAB，髓系ANC），（2000年WHO標準：AML20%ANC）正常造血受到抑制。組織化學染色染色 ALL AML AMOLPOXPASNAPNSE（-） 分化差（-）-（+） （-）-（+） 分化好（+）-（+） （+）-（+）（-）（+） （-）-（+）正?；?明顯減低 正?；颍?） （-）-（+） （+）被NaFMICM分型M I C MM0 DR、CD13、33、34 5/7、t（9；22） M1 除CD15-/+外，余同

11、M0 無一致發(fā)現(xiàn)M2 DR、CD13、33，CD34少 t（8；21） AML/ETO M3 CD13、15、33 、DR- t（15；17） PML/RARaM4 CD14、15、DR 11q23、Inw（16）M5 CD3313、CD34-/+M6 DR、CD13 -/+ 、33 -/+M7 CD41、61、34，CD33 -/+ 、DR-/+ 21三體WHO分型. AML伴有重現(xiàn)性細胞遺傳學易位 AML伴有t（8;21）（q22;q22）.AML1（CBF）/ETO APL即AML伴有t（15；17）（q22；q1112）及其變體.PML/RAR AML伴有骨髓異常嗜酸粒細胞inv（16

12、）（p13;q22）或（p16;q16）（p13;q11）.CBF/MYH11 AML伴有11q23（MLL）異常WHO分型. AML伴有多系增生異常 繼發(fā)于MDS或MDS/MPD 先天期MDS或MDS/MPD. AML和MDS，治療相關性 烷化劑相關性 表鬼臼脂素相關性（有些可能是淋巴細胞性） 其他. AML不另做分類（沿用FAB標準）病 例某女，58歲，因糖尿病入院。臨床除下肢散在少許紫癜外，余無特殊癥狀體征；血象：白細胞 6.710e9/l，分類，血紅蛋白108g/l，血小板4610e9/l；骨穿2次失敗，按血小板減少性紫癜治療。第3次診斷為ALL。診斷思路發(fā)熱、出血、貧血、骨痛“想到”

13、；胸骨壓痛，肝脾淋巴結腫大“懷疑”；外周血發(fā)現(xiàn)原始與幼稚細胞“初診”；骨髓細胞形態(tài)學及組化染色提示某一系列原始（幼稚）細胞增生“確診”；結合免疫學、細胞遺傳學、分子生物學進一步分型診斷“分型、預后”。鑒別診斷類白血病反應骨髓增生異常綜合征（白血病前期）再生障礙性貧血惡性組織細胞病巨幼細胞性貧血傳染性單核細胞增多癥 治療一般治療化學治療誘導分化與促凋亡生物學治療疫苗治療基因治療抗血管新生造血干細胞移植一般治療防治感染：預防、抗炎（廣譜、殺菌、聯(lián)合、早期、足量）、支持等；防治出血：止血、輸注血小板等；糾正貧血：輸注紅細胞；高尿酸血癥的防治：水化堿化、別嘌呤醇等?；熤委熣T導緩解 系迅速殺滅盡量多的

14、白血病細胞，使造血功能恢復，達到完全緩解標準（癥狀、體征消失，血象與骨髓象基本恢復正常，原始+幼稚細胞5%）。依據(jù)AL類型，確定化療方案： AML（非M3）：DA、MA、HA等 ALL：VP、VDLP、HD-MTX/AC等化療治療緩解后治療目的是消滅微小殘留白血病細胞，防止復發(fā)。 采用與誘導緩解方案無交叉耐藥的新方案，連同原方案進行交替序貫治療；通常第1年每月1次，第2年每2月1次，第3年每3月1次。誘導分化與促凋亡誘導分化 針對急性早幼粒細胞白血病（AML-M3，APL）的特效性治療： 全反式維甲酸 30-60mg/d45天。誘導分化與促凋亡促細胞凋亡 針對APL的具有中醫(yī)特色特殊治療方法：

15、砷制劑（砒霜、雄黃）。 亞砷酸（AS2O3）注射液、白血康（含雄黃等）等通過促進細胞凋亡達到治療目的。生物學治療細胞因子治療：干擾素（IFN）、白介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）等。單克隆抗體治療：CD20（美羅華）治療淋巴瘤等。疫苗治療疫苗策略：通過轉基因技術將細胞因子GM-CSF、IL-2、IL-12及（或）共刺激分子b7-1、b7-12基因轉導入腫瘤（白血?。┘毎鰪娒庖咴?，提高宿主識別能力，又可引起有效的體液免疫。基因治療白血病系一類具有遺傳學異常的疾病，理論上基因治療是一種高度特異性的手段。目前，常用的方法是將免疫調節(jié)基因導入小部分白血病細胞內，從而激發(fā)體內其他部位眾

16、多表達相同白血病特異相關抗原的未經基因轉染的白血病細胞，產生抗白血病效應?？寡苄律委熃鼇硌芯堪l(fā)現(xiàn)，惡性血液淋巴腫瘤與實體瘤一樣，具有血管增生現(xiàn)象，推測腫瘤的發(fā)生與血管新生相關，甚至呈血管增生依賴性。沙利度胺（反應停）是眾所周知的抗血管增生劑，用于治療多發(fā)性骨髓瘤取得良好效果。造血干細胞移植造血干細胞移植（HSCT）系指將各種不同來源的正常造血干細胞，在患者接受超劑量化（放）療等預處理后，通過靜脈輸注而移植入受者體內，替代病理性干細胞，使患者正常造血與免疫功能得以重建。骨髓移植（異基因、同基因、自身）、外周血干細胞移植、臍血干細胞移植等。HSCT被證實系最有希望根治白血病的治療方法。造血干細

17、胞移植移植前，要做好充分準備：復查和評估原發(fā)病的診斷及狀態(tài)，進行HLA組織配型，全面體檢等。移植后，積極防治感染、間質性肺炎、肝靜脈閉塞病、出血性膀胱炎、移植后白質腦病、移植物抗宿主病（GVHD）等。中醫(yī)病因病機乃稟賦薄弱、情志失調、五勞所傷等病因，導致正氣虧虛、氣血陰陽不足，臟腑經絡失調，遂遭熱毒之邪、藥食之毒侵襲，內攻骨髓，發(fā)為本病。中醫(yī)辨證施治熱毒熾盛型：黃連解毒湯合清營湯加減；痰熱瘀阻型：溫膽湯合桃紅四物湯加減陰虛火旺型：知柏地黃丸合二至丸加減氣陰兩虛型：五陰煎加減。濕熱內蘊型：葛根芩連湯加味中醫(yī)治療清熱解毒類：砒霜、雄黃、蟾蜍、青黛、苦參等。扶正補虛類：黃芪、女貞子、白術、補骨脂等。

18、活血化瘀類：丹參、川芎等。慢性白血病慢性白血病在國內以慢性粒細胞白血病（CML，簡稱慢粒）最多見；多發(fā)于30-40歲年齡，20歲以下罕見；發(fā)展緩慢，多數(shù)患者因急性變而死亡。全球的年發(fā)病率為1/10萬人。概述慢性粒細胞白血病,簡稱慢粒（CML），系起源于骨髓造血干細胞的惡性增殖性疾病。表現(xiàn)為髓系祖細胞池擴展，髓細胞系細胞過度生長。特征是外周血白細胞持續(xù)進行性增高，以中、晚幼粒細胞為主，脾腫大。90%以上的病例具有Ph1染色體（分子生物學基礎是bcr/ab1基因重排）。臨床表現(xiàn)本病起病緩慢，早期可無癥狀，患者自覺一般情況良好，常因體檢或診治其他疾病檢查血象而發(fā)現(xiàn)；全身癥狀：乏力，低熱，消瘦，多汗等

19、代謝亢進表現(xiàn)及左上腹飽滿等；體征：脾臟腫大，甚至巨脾； 可伴胸骨壓痛。一般病程：慢性期1-4年， 逐漸進入加速期或急變期。實驗室檢查血象：WBC明顯增多，多數(shù)在50109/L-1000109/L，以中性中、晚、桿粒細胞為主，原粒+早幼粒很少，伴嗜酸、嗜堿粒細胞增多；可伴RBC、BPC升高。骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，分類與血象相似，慢性期原始粒細胞10%。實驗室檢查中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）：多數(shù)CML患者NAP明顯減低或缺如，CR后可恢復；與類白血病反應、其他骨髓增殖性疾病相鑒別。細胞遺傳學、分子生物學檢測：90%患者伴ph即t（9；22）（q34；q11）；bcr/abl融合基因改變。診斷與鑒別診斷依據(jù)血象、骨髓象的典型表現(xiàn)+脾臟腫大，若排除骨髓纖維化、類白血病反應及其他脾臟明顯腫大者可做出初步診斷；進一步完成NAP、ph染色體及bcr/abl融合基因等檢查以明確診斷。臨床分期慢性期 一般病程約14年。血象主要為中性中、晚幼和桿狀核粒細胞，原始粒細胞5% 10%，骨髓增生明顯活躍至極度活躍，與血象相似。臨床分期加速期 一般39個月。進行性貧血及脾大，常發(fā)熱、體重漸進下降、骨痛，慢性期治療有效藥物常耐藥，外周血和/或骨髓原始細胞與外周血嗜堿粒細胞，血小板進行性減少或增高，可出現(xiàn)Ph1染色體以外的核型異常