醫(yī)學遺傳學課件：第19章遺傳咨詢

1、第19章 遺傳咨詢Genetic Counseling第一節(jié) 遺傳咨詢的概念 一、遺傳咨詢的定義 二、遺傳咨詢的過程 三、遺傳咨詢的原則第二節(jié) 遺傳咨詢的操作 一、再發(fā)風險評估 二、遺傳咨詢案例分析 第19章 遺傳咨詢一、遺傳咨詢的定義 二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢的原則第一節(jié) 遺傳咨詢的概念一、遺傳咨詢的定義 二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢的原則第一節(jié) 遺傳咨詢的概念遺傳咨詢是一種專業(yè)性醫(yī)療服務(wù)遺傳咨詢心理治療醫(yī)學倫理疾病風險Medical Counseling is a communication process which deal with the human problems as

2、sociated with the occurrence or risk occurrence of a genetic disorder in a family. 遺傳咨詢是就一個家庭中遺傳病的發(fā)生或再發(fā)風險進行交流的過程。“遺傳咨詢”是臨床遺傳的對外窗口地中海血貧攜帶者篩查及產(chǎn)前診斷流程被檢對象（婚前或孕早、中期）血液學分析（MCH，HbA2% ）排除地貧地貧攜帶者遺傳咨詢，配偶檢查地貧攜帶者排除地貧遺傳咨詢雙親基因分析胎兒產(chǎn)前診斷終止妊娠血液學分析（MCH，HbA2%）？遺傳咨詢地中海血貧攜帶者篩查及產(chǎn)前診斷流程被檢對象（婚前或孕早、中期）血液學分析（MCH，HbA2% ）排除地貧地貧攜

3、帶者遺傳咨詢，配偶檢查地貧攜帶者排除地貧遺傳咨詢雙親基因分析胎兒產(chǎn)前診斷終止妊娠血液學分析（MCH，HbA2%）？遺傳咨詢遺傳咨詢的指征 遺傳篩查陽性者 達到或者超過35周歲高齡孕婦 曾懷孕遺傳病的胎兒或生育過遺傳病患兒的家庭 父母之一是遺傳病患者或雙方是遺傳病攜帶者 有反復發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)或不孕不育病史的夫婦 智力障礙或發(fā)育遲滯及各種遺傳病患者 夫婦之一有遺傳病家族史 近親婚配家庭 外環(huán)境致畸接觸史或不良環(huán)境生活經(jīng)歷一、遺傳咨詢的定義 二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢的原則第一節(jié) 遺傳咨詢的概念一、遺傳咨詢的定義 二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢的原則第一節(jié) 遺傳咨詢的概念心理咨詢獲取信息建立和

4、證實診斷風險評估給出信息遺傳咨詢的過程 繪制系譜 表型特征 家族史：種族、不育、出生缺陷 遲發(fā)疾病、精神疾病、 智力障礙等 基因型(如果已知的話) 遺傳咨詢應(yīng)獲取的主要信息 建立診斷 建立診斷是正確咨詢的前提與基礎(chǔ) 臨床診斷：一般醫(yī)療史、家族史 病因診斷：遺傳學檢測 (genetic test) 遺傳學檢測的對象 遺傳學檢測方法與策略 須遵循知情同意原則 疾病診斷結(jié)果 疾病現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢 遺傳方式 發(fā)病風險及再發(fā)風險 可以采取的對策及其評價 遺傳病治療方法 遺傳咨詢應(yīng)提供的主要信息 一、遺傳咨詢的定義 二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢的原則第一節(jié) 遺傳咨詢的概念一、遺傳咨詢的定義 二、遺傳咨詢的

5、過程三、遺傳咨詢的原則第一節(jié) 遺傳咨詢的概念 信任與保護隱私原則 知情同意與非指令性原則 平等與信息公開原則 咨詢者教育與持續(xù)支持原則遺傳咨詢的原則一、再發(fā)風險評估二、遺傳咨詢案例分析 第二節(jié) 遺傳咨詢的操作一、再發(fā)風險評估二、遺傳咨詢案例分析 第二節(jié) 遺傳咨詢的操作 人群發(fā)生風險: 疾病的流行病學知識 Hardy-Weinberg公式 個體發(fā)生風險: 染色體病及其遺傳風險 復雜性狀疾病及經(jīng)驗風險 人類遺傳病發(fā)生風險的評估染色體病受累基因發(fā)病率21三體綜合征21號染色體1/6001/80018三體綜合征18號染色體1/40001/500013三體綜合征13號染色體1/50001/7600Kli

6、nefelter綜合征性染色體1.3/1000 男嬰Turner綜合征性染色體1/2500 女嬰人類常見遺傳病的發(fā)病率高齡孕婦與21三體風險孕婦年齡（歲）風 險 率出生時羊水檢查(16周)絨毛檢查(9-11周)351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/2045或45以上1/251/201/10 羅氏易位攜帶者子女再發(fā)風險(以21三體為

7、例)同源染色體核型攜帶者子女再發(fā)風險當夫妻一方為同源染色體相互易位攜帶者 攜帶者50%的配子為易位染色體丟 失，50%配子為易位染色體二倍體； 再次出生三體征患兒的風險為100%。部分多基因疾病再發(fā)風險疾 病發(fā)病率患者一級親屬 患病率 （）患者二級親屬 患病率（）患者三級親屬 患病率（）唇裂腭裂 1/10004.00.70.3脊柱裂/無腦兒 1/10003.00.50.3先天性髖關(guān)節(jié)脫位 1/5005.00.60.4先天性幽門狹窄 1/200(男) 1/1000(女)先天性畸形足 11/10002.50.50.2精神分裂癥 1/120010.13.72.3孤獨癥 1/25004.50.10.0

8、5 個體發(fā)生風險: 單基因遺傳病: AR、AD、XR、XD 孟德爾比率風險評估 Bayes定律評估 影響因素: 不完全外顯 延遲發(fā)作 近親結(jié)婚 單親二體 座位異質(zhì)性 自發(fā)突變?nèi)祟愡z傳病發(fā)生風險的評估Bayes定律評估子女再發(fā)風險假設(shè)Aa (是)aa (不是)前概率P1-P條件概率B/AB/a (1)聯(lián)合概率P(B/A)(1-P)(B/a)后概率P(B/A) / P(B/A)+(1-P)(B/a)(1-P)(B/a) /P(B/A)+(1-P)(B/a)條件概率: 根據(jù)假設(shè)條件設(shè)定的概率，條件因素:（1）家系成員未知基因型;（2）外顯率;（3）延遲發(fā)作（年齡）（后概率：聯(lián)合概率的相對概率）一、再

9、發(fā)風險評估二、遺傳咨詢案例分析 第二節(jié) 遺傳咨詢的操作一、再發(fā)風險評估二、遺傳咨詢案例分析 第二節(jié) 遺傳咨詢的操作 X-連鎖隱性遺傳病DMD家系，已知舅舅(I-3)和弟弟(II-3)患病，所生子女健康(III-1,III-2)，II-2為基因攜帶者的概率多大？如何開展遺傳咨詢？ :案例1：Bayes評估單基因病的遺傳咨詢III23III31？2風險評估：Bayes計算給出家系成員再發(fā)風險假設(shè)II-2是攜帶者II-2不是攜帶者前概率1/21/2條件概率1/21聯(lián)合概率1/21/2=1/41/21=1/2后概率(1/4) / (1/4+(1/2) = 1/3(1/2) / (1/4+(1/2) =

10、 2/3 建議家系成員進行基因診斷確診 II-2為攜帶者的概率：1/2降為1/3 III-2為攜帶者的概率：1/31/2= 1/6 DMD患病與性別關(guān)系的知識 DMD患兒的治療與預防的知識遺傳咨詢給出的主要信息AD 遲發(fā)性Huntington病，35歲發(fā)病幾率為55%，II-1在35歲就診時健康，并有一10歲男孩，II-1發(fā)病風險，III-1再發(fā)風險？ :案例2：Bayes評估單基因病的遺傳咨詢III1III1？風險評估：Bayes計算給出家系成員再發(fā)風險假設(shè)II-1是攜帶者II-1不是攜帶者前概率1/2(0.5)1/2(0.5)條件概率1-55%=0.451聯(lián)合概率0.50.45=0.225

11、0.51=0.5后概率0.225 / (0.225+0.5)= 0.310.5/ (0.225+0.5)= 0.69 慎重進行II-1的基因診斷確診？ AD遲發(fā)風險評估：0.45降為0.31 孩子攜帶基因風險：0.311/2=0.16 本病為AD遲發(fā)性疾病的知識 對III-1的癥狀前診斷及選擇指導 該病的治療及預防知識遺傳咨詢給出的主要信息第22章 遺傳病的治療Treatment of Human Genetic DisordersDecember 30, 2016徐湘民南方醫(yī)科大學醫(yī)學遺傳學教研室Southern Medical University 第一節(jié) 遺傳病治療的原則（自學） 一、遺

12、傳病治療的目的 二、遺傳病治療的基本策略第二節(jié) 基因治療 一、基因治療的定義 二、基因治療的技術(shù)原理 第22章 遺傳病的治療一、遺傳病治療的目的 遺傳病治療的基本方法 遺傳病治療的目的二、遺傳病治療的基本策略 基因產(chǎn)物的替代治療 基于基因轉(zhuǎn)移的干細胞/基因治療第一節(jié) 遺傳病治療的原則一、遺傳病治療的目的 遺傳病治療的基本方法 遺傳病治療的目的二、遺傳病治療的基本策略 基因產(chǎn)物的替代治療 基于基因轉(zhuǎn)移的體細胞基因治療第一節(jié) 遺傳病治療的原則 手術(shù)治療 內(nèi)科治療 藥物治療 飲食療法 干細胞治療 基因治療遺傳病治療的基本方法 外科治療: 手術(shù)矯正畸形、改善功能 內(nèi)科治療: “補其所缺、去其所余、禁其

13、所忌” 干細胞治療: 替代、再生和修復缺陷組織細胞 基因治療: 修復缺陷基因或補充功能遺傳病治療的目的一、遺傳病治療的目的 遺傳病治療的基本方法 遺傳病治療的目的二、遺傳病治療的基本策略 基因產(chǎn)物的替代治療 基于基因轉(zhuǎn)移的干細胞/基因治療第一節(jié) 遺傳病治療的原則一、遺傳病治療的目的 遺傳病治療的基本方法 遺傳病治療的目的二、遺傳病治療的基本策略 基因產(chǎn)物的替代治療 基于基因轉(zhuǎn)移的干細胞/基因治療第一節(jié) 遺傳病治療的原則遺傳病治療的基本策略 針對體細胞突變基因的修復與替代 針對突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達調(diào)控 針對基因表達的蛋白質(zhì)功能的改善 在代謝水平上對代謝底物或產(chǎn)物的控制 在臨床水平的內(nèi)、外科治療

14、以及心理治療等 酶替代治療 (enzyme-replacement therapy, ERT) 減少底物治療 (Substrate-reduction therapy, SRT) 其他治療： 校正劑（Corrector） 增強劑（Potentiator） 穩(wěn)定劑（Stabilizer）遺傳代謝病：基因產(chǎn)物的替代治療藥物治療的補償和拯救機制正常代謝補償機制拯救機制遺傳病的藥物治療舉例 疾 病替代酶或靶點藥物作用戈謝病 Gauchers disease type I葡萄糖腦苷脂酶Glucocerebrosidase降解葡糖苷酰鞘氨醇 戈謝病 Gauchers disease type I葡萄糖腦苷

15、脂酶Glucocerebrosidase降解底物 法布雷病 Fabrys disease半乳糖苷酶A-galactosidase A 降解酰基鞘鞍醇三己糖 粘多糖累積癥 Hunters syndrome 艾杜糖醛酸硫酸酯酶Iduronate-2-sulfatase去除硫酸化底物末端的硫酸尼曼-匹克病 Niemann-Pick disease酸性鞘磷脂酶Sphingomyelinase降解底物龐貝病 Pompes disease酸性葡萄糖苷酶-glucosidase降解糖原克拉伯病 Krabbes disease半乳糖(基)神經(jīng)酰胺酶Galactosylceramidase水解半乳糖神經(jīng)酰胺糖苷

16、鍵 目前對大多數(shù)遺傳病尚缺乏根治手段，主要采取對癥或替代治療。產(chǎn)前診斷和選擇性流產(chǎn)，或植入前遺傳診斷/輔助生育技術(shù)是預防嚴重遺傳病患兒出生的重要措施，故疾病的預防應(yīng)放在首位! 同時，干細胞/基因治療等創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展為遺傳病的根治帶來希望，在可預期的未來，部分遺傳病可望得到臨床治愈。遺傳病防治的基本對策一、基因治療的定義 體細胞基因治療的概念 基因治療的給藥途徑二、基因治療的技術(shù)策略 基因治療的適應(yīng)癥 基因治療的靶細胞和治療基因 基因治療關(guān)鍵技術(shù) 基因治療現(xiàn)狀和發(fā)展第二節(jié) 基因治療一、基因治療的定義 體細胞基因治療的概念 基因治療的給藥途徑二、基因治療的技術(shù)策略 基因治療的適應(yīng)癥 基因治療的靶細

17、胞和治療基因 基因治療關(guān)鍵技術(shù) 基因治療現(xiàn)狀和發(fā)展第三節(jié) 基因治療世界上第一例基因治療ADA-SCID：1990年9月14日治療基因病毒病毒將治療基因送入人體靶細胞治療基因插入經(jīng)改造的工程病毒載體從病人靶組織中取出用于治療的受體細胞病人來源的受體細胞經(jīng)大量培養(yǎng)擴增，并與病毒載體混合轉(zhuǎn)染治療基因的受體細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，替代遺傳缺陷基因的功能First Gene Therapy Patients Attend The Immune Deficiency Foundation (IDF) 2013 ConferenceR. Michael Blaese, MD with Ashanti DeSil

18、va (left) and Cindy Kisik at the IDF 2013 National Conference, June 29. These two girls were 4 and 10 years old respectively in 1990. 基因治療的定義基因治療是一項通過將治療基因轉(zhuǎn)移到病人的體細胞內(nèi),以期糾正先天性缺陷基因或為細胞提供新功能而達到治療目的治療技術(shù)?；蛑委熤幸脒z傳物質(zhì)的要求 治療基因持續(xù)穩(wěn)定的表達 避免不利的免疫或組織反應(yīng) 不能產(chǎn)生其他繼發(fā)性疾病EX VIVO和IN VIVO二種不同的基因治療途徑 體外轉(zhuǎn)移回輸體內(nèi)直接注射一、基因治療的定義 體細

19、胞基因治療的概念 基因治療的給藥途徑二、基因治療的技術(shù)策略 基因治療的適應(yīng)癥 基因治療的靶細胞和治療基因 基因治療關(guān)鍵技術(shù) 基因治療現(xiàn)狀和發(fā)展第二節(jié) 基因治療一、基因治療的定義 體細胞基因治療的概念 基因治療的給藥途徑二、基因治療的技術(shù)策略 基因治療的適應(yīng)癥 基因治療的靶細胞和治療基因 基因治療關(guān)鍵技術(shù) 基因治療現(xiàn)狀和發(fā)展第二節(jié) 基因治療 疾 病靶細胞治療基因腺苷脫氨酶重癥聯(lián)合免疫缺陷癥循環(huán)淋巴細胞，骨髓干細胞腺苷脫氨酶基因血友病B肝細胞，皮膚纖維母細胞IX因子基因-地中海貧血造血干細胞-珠蛋白基因假肥大型肌營養(yǎng)不良肌細胞肌萎縮蛋白基因肺癌肺癌細胞正常p53基因黑色素瘤黑素瘤細胞HLA-B7基

20、因EBV淋巴瘤淋巴瘤細胞皰疹胸苷激酶基因腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良造血干細胞ABCD1基因家族性高膽固醇血癥肝細胞LDL受體年齡相關(guān)性黃斑病變視網(wǎng)膜細胞補體因子H基因AIDSCD4+T4淋巴細胞反義核酸, CD4基因基因治療的適應(yīng)癥及靶細胞和治療基因靶細胞的選擇原則 位于發(fā)病器官部位 易從體內(nèi)取出 受體細胞易在體外培養(yǎng) 受體細胞易接受轉(zhuǎn)染 皮膚成纖維細胞 (skin fibroblast) 肌細胞 (myocyte,muscle cell) 肝細胞 (hepatocyte,liver cell) 淋巴細胞 (lymphocyte) 內(nèi)皮細胞 (endothelial cell) 造血干細胞 (Hem

21、atopoietic stem cell)一些重要的用于基因治療的靶細胞基因治療的關(guān)鍵技術(shù) 基因轉(zhuǎn)移技術(shù) 生物學方法 物理學方法 化學方法 基因編輯技術(shù) CRISPR-CAS9 (RNA-guided) NgAgo-gDNA (DNA-guided) TALEN系統(tǒng) ZFN系統(tǒng)基因治療的關(guān)鍵技術(shù) 基因轉(zhuǎn)移技術(shù) 生物學方法 物理學方法 化學方法 基因編輯技術(shù) CRISPR-CAS9 (RNA-guided) NgAgo-gDNA (DNA-guided) TALEN系統(tǒng) ZFN系統(tǒng)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)病毒載體介導的基因轉(zhuǎn)移非病毒載體介導的基因轉(zhuǎn)移磷酸鈣共沉淀、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染微粒轟擊、電穿孔轉(zhuǎn)移裸DNA直接注

22、射、顯微注射DEAE葡聚糖法、納米顆粒法物理學方法生物學方法化學方法基因轉(zhuǎn)移技術(shù)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)病毒載體介導的基因轉(zhuǎn)移非病毒載體介導的基因轉(zhuǎn)移磷酸鈣共沉淀、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染微粒轟擊、電穿孔轉(zhuǎn)移裸DNA直接注射、顯微注射DEAE葡聚糖法、納米顆粒法物理學方法生物學方法化學方法基因轉(zhuǎn)移技術(shù)載體病毒宿主整合狀態(tài)基因容量(Kb)免疫原性插入突變逆轉(zhuǎn)錄病毒 (RNA)分裂細胞Yes4-8無有腺病毒 (DNA)非分裂細胞Yes4-8有有腺相關(guān)病毒 (DNA)廣泛Yes4無低慢病毒 (RNA)廣泛Yes4-6弱有單純皰疹病毒 (DNA)廣泛、神經(jīng)細胞No30-150無有五種代表性基因治療病毒載體逆轉(zhuǎn)錄病毒載體治療基因載體基因重組體包裝細胞病毒復制基因轉(zhuǎn)移整合表達治療基因產(chǎn)物基因治療的關(guān)鍵技術(shù) 基因轉(zhuǎn)移技術(shù) 生物學方法 物理學方法 化學方法 基因編輯技術(shù) CRISPR-CAS9 (R