惡性黑色素瘤講課年

1、惡性黑色素瘤 2012年進(jìn)修生講課1惡性黑色素瘤1發(fā)病情況和病因?qū)W2臨床分期與預(yù)后3血清學(xué)檢測(cè)4手術(shù)和活檢5術(shù)后輔助治療6晚期惡黑治療2發(fā)病部位皮膚是最常見(jiàn)發(fā)生部位此外眼睛、胃 腸、鼻腔、乳腺、顱內(nèi)、陰道膀胱也有報(bào)道。3美國(guó)發(fā)病情況1995年32100人患惡黑；1996年為38300；1998年為41000; 2008年為62480；死亡8420. 2010年68310例，死亡8700例。 2005年，美國(guó)本土人群會(huì)有1/55的機(jī)會(huì)患上惡黑惡性黑色素瘤在男性是增長(zhǎng)最快的腫瘤；女性是除肺癌外增長(zhǎng)最快腫瘤4發(fā)病情況白種人極易患病，每6-10年發(fā)病率增加1倍歐美白人年發(fā)病率為1015/10萬(wàn)黑人為0

2、.5/10萬(wàn)日本人為12/10萬(wàn)中國(guó)人為0 .8/10萬(wàn)56病因?qū)W惡黑的病因是多種因素的共同作用結(jié)果遺傳因素:家族遺傳傾向。（新近文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)）紫外線在發(fā)病中起到重要作用;先前存在的發(fā)育不良痣;既往黑色素瘤史；外傷; 內(nèi)分泌; 化學(xué)致癌物; 免疫缺陷也有相關(guān)性。7日曬與惡黑發(fā)病關(guān)系日曬是發(fā)病理由 1發(fā)病率與膚色成反比； 2居住越靠近赤道越容易發(fā)病； 3某些惡黑常常發(fā)生在日光照射部位；不支持的理由 1某些惡黑發(fā)生在日光不易照射的部位； 2大多數(shù)患者年紀(jì)較輕，日曬時(shí)間短； 3某些城市居民白領(lǐng)階層比戶(hù)外藍(lán)領(lǐng)更易患病。 8臨床表現(xiàn)皮膚的惡黑比較容易診斷黑痣增大、 顏色變化、 發(fā)癢灼痛、 破潰應(yīng)考慮惡變，尤

3、其手足頭面部易摩擦外傷部位AJCC提出早期惡黑診斷依據(jù)即abcd四條：a 皮損不對(duì)稱(chēng)；b 邊界不規(guī)則；c 顏色混雜；d 直徑6mm。最重要的一點(diǎn)是變化。9臨床分期與預(yù)后101112原發(fā)病變預(yù)后特征1.腫瘤的厚度是期最重要的因素. 厚度1 mm 10年死亡率約20%， 厚度2 mm 10年死亡率約40%， 厚度4 mm 10年死亡率約60%， 厚度6 mm 10年死亡率約75%。2.侵襲層次與生存期成反比。3.潰瘍型預(yù)后差，期伴有潰瘍10年生存50%，而不伴有潰瘍者10年生存79%。1314區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后一旦伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則原發(fā)病變因素對(duì)預(yù)后作用就很微小，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量與預(yù)后直接相

4、關(guān)。 1個(gè)淋巴結(jié)組3年生存70%，10年生存40%； 2個(gè)淋巴結(jié)組3年生存26%; 2個(gè)以上淋巴結(jié)組10年生存15%。1516遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與預(yù)后對(duì)于期惡黑的預(yù)后因素包括 1 轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量； 2 緩解期的長(zhǎng)短；3 是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移皮膚皮下轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)，占59%，平均生存期7個(gè)月；肺轉(zhuǎn)移占36%，孤立肺轉(zhuǎn)移平均生存11個(gè)月；肝腦骨轉(zhuǎn)移26個(gè)月 ，1年生存810%。轉(zhuǎn)移部位數(shù)量：1處轉(zhuǎn)移平均生存7個(gè)月， 2處 轉(zhuǎn)移平均生存4個(gè)月， 3處轉(zhuǎn)移2個(gè)月。是否化療對(duì)預(yù)后影響不大。17Survival in Metastatic MelanomaData from 7635 stage IV patientsBalc

5、h et al JCO 27, 6199 (2009)1819惡黑的復(fù)發(fā)惡黑的特征性臨床表現(xiàn)，即使在初診后10年以上仍有可能復(fù)發(fā)死亡。 約2025%的惡黑患者 在初診后10年復(fù)發(fā)，因此10年生存并不等于治愈，仍需作每年的隨訪復(fù)診。20惡性黑色素瘤的血清學(xué)指標(biāo) 血清學(xué)指標(biāo)：LDHLDH: 報(bào)道在肝轉(zhuǎn)移患者升高。對(duì)II期患者敏感性和特異性為95%/83%；對(duì)III期患者敏感性和特異性87% /57% 。的升高與疾病晚期（肝轉(zhuǎn)移）和生存下降明顯相關(guān)。21惡性黑色素瘤的血清學(xué)指標(biāo)血清學(xué)指標(biāo)： S100B. S100B. 是目前研究最多的指標(biāo)。S100B最初是在年在惡黑的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)。很快應(yīng)用于免疫組化

6、的病理檢測(cè)。年發(fā)現(xiàn)血清的S100。評(píng)價(jià)了例惡黑患者的血清S100B，陽(yáng)性率對(duì)于 I/II期, III 期和 IV 期的患者分別為1.3%, 8.7% 和73.9% 。22惡性黑色素瘤的血清學(xué)指標(biāo)血清學(xué)指標(biāo)： S100B. 此后一項(xiàng)關(guān)于例患者分析， S100B血清濃度與生存強(qiáng)烈相關(guān)(P0.6 g/l (P0.001)導(dǎo)致倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)。其他研究發(fā)現(xiàn)， S100B的濃度變化，與療效和疾病進(jìn)程同樣相關(guān)。例惡黑的份血清檢測(cè)顯示， I/II 與 III, I/II 與 IV ， III 與 IV (P0.001) 顯著差異(P0.001) 。 S100B 1 mm 病灶的患者 36 月檢查S100B血清指

7、標(biāo)。23惡性黑色素瘤的血清學(xué)指標(biāo)Melanoma-inhibiting activity. (MIA)MIA （11 kDa）1990年發(fā)現(xiàn) 在惡黑細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)，但在良性皮膚黑色素細(xì)胞無(wú)表達(dá)。血清內(nèi)MIA濃度對(duì) I and II 期惡黑為13% 和 23% ，對(duì) III or IV 的惡黑為 100% 。德國(guó)的一項(xiàng) 326例患者的 830 份血清的 研究顯示， MIA 9.8 ng/ml 血清濃度，在 I/II期患者為5.6% ；III / IV期為 60% 和 89.5%MIA 的敏感性低于 S100B, 特異性不如 S100B 和LDH 。 S100B 應(yīng)該是最可信的指標(biāo)。24手術(shù)治療活檢

8、：懷疑的病變，應(yīng)做切除活檢，邊緣1-3mm.應(yīng)禁忌作刮除活檢，切除標(biāo)本應(yīng)包括皮下組織在內(nèi)的全層腫瘤組織，以便于分期。目前手術(shù)治療仍是最主要的治療手段手術(shù)范圍：1 原位惡黑，無(wú)侵襲力不轉(zhuǎn)移，但可以原位復(fù)發(fā)， 手術(shù)皮緣0.51厘米。2 薄的惡黑1 mm，皮緣大小對(duì)局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性和生存率影響不大，一般確定為皮緣1厘米切除。3 中厚的惡黑（14 mm）切除皮緣2厘米。4 對(duì)于大于4 mm的厚惡黑局部復(fù)發(fā)1020%，尚不能確定皮緣切除范圍。切除皮緣的范圍，曾作過(guò)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（1或3cm；2或4cm)，似乎生存差別不大。2526選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)4mm厚的惡黑發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性大，淋巴結(jié)清掃弊

9、大于利。同時(shí)是否作淋巴結(jié)清掃還要考慮有無(wú)潰瘍，年齡，病變部位手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等等。1-2期的病變應(yīng)做前哨淋巴結(jié)活檢，明確分期。有5-30%的病理到達(dá)3期。預(yù)后優(yōu)于臨床陽(yáng)性的淋巴結(jié)。 27術(shù)后輔助治療28高危的 期惡黑輔助治療1 放療：輔助性放療對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者單獨(dú)應(yīng)用或術(shù)后輔助治療能夠取得85%以上的局部控制率，特別是頭頸部病變的放療更有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。2輔助性全身治療：惡黑的術(shù)后輔助性化療（達(dá)卡巴嗪，亞硝脲，各種聯(lián)合化療，+免疫治療）多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究未能顯示增加療效提高生存。29輔助治療干擾素的術(shù)后輔助治療： ECOG完成的對(duì) b 期患者術(shù)后應(yīng)用大劑量IFN_2b作為輔助治療的臨床研究，第一個(gè)月 I

10、FN_2b2000萬(wàn)IU/m2d ,靜脈給藥，每周5天;隨后11個(gè)月，IFN_2b 1000萬(wàn)IU/m2d,皮下注射，每周3次。結(jié)果：280例可評(píng)價(jià)病例，5年生存率從30%提高47%，5年無(wú)病生存率從26%提高到37%。這項(xiàng)研究結(jié)果，促使FDA批準(zhǔn)IFN為高危惡黑的術(shù)后輔助治療。 該方案付反應(yīng)大，主要為流感樣癥狀，肝功能損害，血常規(guī)異常，精神異常。 30ADJUVANT INTERFERON ALFA-2A TREATMENT IN RESECTED PRIMARY STAGE II CUTANEOUS MELANOMA-AUSTRIAN MALIGNANT MELANOMA COOPERAT

11、IVE GROUP. 311 例惡性黑色素瘤患者，病灶 or = 1.5 mm 隨機(jī) IFNalpha2a (n = 154) ：3 mIU/每日 ,皮下注射，3周 。維持治療， 3 mIU/，每周3次，持續(xù)一年。 觀察 (n = 157). 結(jié)果：DFS治療組優(yōu)于觀察組（P=0.02）-JCO APR 1, 1998:1425-9 31Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study-United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized

12、study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma.方法：674 例根治切除的IIB 和 III 皮膚惡黑。 隨機(jī)：interferon alfa-2a 次周年：觀察。結(jié)果：全組年OS 和 RFS 分別是 44% 和32% ：Interferon治療組 VS ：觀察組的OS ( OR, 0.94; P =0.6; );RFS沒(méi)有顯著差異 ( OR, 0.91; P =0.3;). 亞組分析，分期、年齡、性別未顯示生存差異。 2004 by

13、 American Society of Clinical oncology 32Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial1256 例術(shù)后的 III期惡黑隨機(jī) A 觀察組(n=629) 或B interferon alfa-2b (n=627) 6 g/kg 每周， 8 周后 3 g/kg 每周維持 5 y

14、ears. 中位治療時(shí)間 12 個(gè) 月。38 (3242) 年后，治療組328例 ，觀察組 368 例復(fù)發(fā)。 (HR 082, p=001); 4年的RFS治療組 456% ，觀察組 389% 。 OS無(wú)差異。 結(jié)論： interferon alfa-2b 輔助治療對(duì)于III期惡黑RFS有顯著意義。The Lancet, Volume 372, Issue 9633, 12 July 2008 33Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metast

15、ases from cutaneous melanoma: a randomised trial方法：23個(gè)中心的444 例患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受淋巴結(jié)清掃術(shù)隨機(jī)給與：A：3 MU interferon alpha-2a /3次/周/3年 B：觀察 結(jié)果： 5-year DFS： A 手術(shù)+ interferon alpha-2a 27.5% B：手術(shù)+觀察28.4% (p=0.50). 結(jié)論：對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的惡黑，術(shù)后interferon 3年治療 沒(méi)有提高DFS和。The Lancet, Volume 358, Issue 9285, September 2001 34Post-surg

16、ery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial.方法： 1388例惡黑術(shù)后分期為stage IIb/stage III.病灶 or = 4 mm 隨機(jī)分為： interferon alfa 2b 13-months (n=553) ： interferon alfa 25 months (n=556) obs

17、ervation (n=279). interferon alfa 2b給藥： 10 million units X5d/wX4w ,后續(xù)10 MU X3d/w,持續(xù)2年。 .4.5 年隨訪，相比觀察組：25-month interferon 組顯示 DMFI（無(wú)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移間期）增加 7.2% (HR 0.83, ) ；OS增加 5.4% 13-month interferon 組 DMFI（無(wú)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移間期）增加 3.2% 結(jié)論： interferon alfa 2b 長(zhǎng)期應(yīng)用方案，沒(méi)有有效延長(zhǎng)疾病復(fù)發(fā)。不宜推薦術(shù)后治療。 The Lancet, Volume 366, Issue 9492,

18、1 October 2005 35晚期惡黑的治療晚期黑色素瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是皮膚皮下組織和淋巴結(jié)，占59%，其次是肺占36%，此外還有肝骨腦等，一般發(fā)生皮膚皮下組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位生存7個(gè)月，肝腦骨轉(zhuǎn)移生存2-6個(gè)月。四期惡黑中位生存7.5個(gè)月，5年生存率6%。36晚期惡黑的治療 手術(shù)和放療對(duì)于一些轉(zhuǎn)移病例可以起到姑息和局部控制作用。37化療和生物治療383940化療DTIC 一直是單藥化療最有效的藥物RR20%一項(xiàng)期臨床研究顯示：?jiǎn)嗡嶥TIC 580例，5%CR,其中31%無(wú)病存活6年。推薦劑量8501000mg/m2每 34周1次。亞硝脲類(lèi)（BCNU CCNU）療效1020%血液學(xué)毒性

19、大。順鉑和卡鉑也是有效的化療藥物。IFN ,IL-2 屬于生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，單藥有效率15%，20%。41Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview.Dacarbazine (DTIC) 是FDA唯一批準(zhǔn)的單藥治療惡黑的藥物。RR 20% ，疾病緩解時(shí)間 為 5 至 6 月，CR 5%. 聯(lián)合其他藥物如PDD的RR可達(dá)到40%, 但是多項(xiàng)聯(lián)合方案的生存沒(méi)有超越單藥。30年來(lái)對(duì)晚期MM的治療，沒(méi)有生存期的更大超越。42聯(lián)合化療聯(lián)合化療主要包括2藥或3藥聯(lián)合治療 DTI

20、C+VLB+PDD DTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在13%-32%，中位生存10個(gè)月，緩解期6個(gè)月。似乎不比單藥DTIC更優(yōu) .化療聯(lián)合他莫西氛曾有報(bào)道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%，CR11%，但是經(jīng)多中心驗(yàn)證，單藥他莫昔芬沒(méi)有抗惡黑療效，聯(lián)合化療加或不加他莫昔芬相同20%和21%。 43常見(jiàn)化療方案1 BCNU+PDD+DTIC+TAM BCNU 150mg/m2 d1, PDD25mg/m2 d1-3, DTIC 220mg/m2d1-3 TAM10mgBid 3周重復(fù)2 PDD+IL_2+IFN- 2b PDD100mg/m2d1, IL_2 1800萬(wàn)iu

21、 civd3-6,17-21 IFN- 2b 900萬(wàn)iu/m2sc 3次/周。4周重復(fù)。3 PDD+VLB+DTIC+IL2+IFN PDD20mg/m2 d1-4, VLB1.6mg/m2d1-4, DTIC 800mg/m2d1.IL_2 900萬(wàn)iu/m2civ d1-4, IFN- 500萬(wàn)iusc d1_5.7.9.11.13. 3周重復(fù)。4 DTIC+IL_2+IFN DTIC 750mg/m2d1, IL_2 900萬(wàn)iuscd1-4 4周重復(fù)44Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in t

22、he Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma 305 例患者隨機(jī) :A組： temozolomide 口服 200 mg/m2/d for 5 days/28 d B組： DTIC (IV) 250 mg/m2/d for 5 days/21 /d. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 45Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in

23、 the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 46Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma結(jié)論Temozolomide 與DTIC證實(shí)在晚期惡性黑色素

24、瘤治療中，療效和緩解時(shí)間相當(dāng)。Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 47Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951) JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005 48Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alf

25、a-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951)結(jié)果 共有363 例晚期惡性黑色素瘤患者入組MST 兩組均為 9 個(gè) 月2年生存率 arms A 12.9% arms B 17.6% (P = 0.32) 結(jié)論原有生物化療方案增加 IL-2 后，沒(méi)有療效和生存的延長(zhǎng)。JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005 49Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmout

26、h Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma 240 patients with stage IV melanoma dacarbazine 220 mg/m2 1 to 3cisplatin 25 mg/m2 days 1 to 3, carmustine 150 mg/m2 day 1 tamoxifen 10 mg orally biddacarbazine 1,000 mg/m2.JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 50Phase III Multicenter

27、 Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic MelanomaRR to dacarbazine was 10.2% RR to Dartmouth regimen was 18.5% (P = 0.09).MST was 7 months; There was no difference in survival time between the two treatment arms JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 5

28、1Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma結(jié)論：Dartmouth 相比Dacarbazine方案僅僅在近期療效略有增加，但生存無(wú)差別。Dacarbazine 仍是 IV惡黑的標(biāo)準(zhǔn)治療。 JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 52Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melan

29、oma: Results From a Phase III Randomized Trial CVD regimen dacarbazine (days 1、 22) cisplatin (days 1 to 4 and 22 to 25) vinblastine (days 1 to 4 and 22 to 25). Biochemotherapy regimen CVD （ vinblastine reduced 25% ） interleukin-2：24-hour continuous ivgtt(on days 5 to 8, 17 to 20, and 26 to 29) inte

30、rferon alfa-2b : subcutaneous injection (on days 5 to 9, 17 to 21, and 26 to 30). Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002 53Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issu

31、e 8 (April), 2002 54Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study294 stage IV metastatic melanoma TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days) TMZ combination with

32、 IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 every week). Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 55Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study294 stage IV metastatic

33、melanoma Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days) TMZ combination with IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 every week).56Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advan

34、ced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter StudyJournal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 57Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study結(jié)論在

35、晚期惡黑的治療中， TMZ + IFN- 相比 TMZ 單藥緩解率有顯著提高， 但是沒(méi)有轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)。Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 58靶向治療Anti-CTLA4 antibodies- Ipilimumab- TremelimumabTargeted therapies- Kinase inhibitorsPLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor)Imatinib (c-Kit inhibitor)Other - Other targeted

36、 inhibitors59Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma.Sorafenib 是 RAF/ VEGFR tyrosine kinases抑制劑。 BRAF 突變?cè)?惡性黑色素瘤發(fā)生率60%。方法: A組：carboplatin (C ）AUC 6 IV q 21d paclitaxel (P) 225 mg/

37、m2 IV q21d sorafenib (S) 400 mg BID days 2-19 / 21d B組：carboplatin (C ）/ paclitaxel (P) /placbo 60Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma.78% of patients in C/P arm and 84% in the

38、 S/C/P arm had grade 3 or higher toxicities (p = 0.032), with significantly increased rash, hand-foot syndrome, neuropathy, and thrombocytopenia結(jié)論： S/C/P 與C/P相比，沒(méi)有OS和RR的優(yōu)勢(shì)。61A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and beva

39、cizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775).方法：初治的晚期惡性黑色素瘤94例Arm A 43 例：TMZ(200 mg/m2 on days 1-5) +BEV (10mg/kg IV days 1 and 15 ) every 28 days Arm B 51 例：CBDCA (AUC6; day 1), nab-P (100mg/m2 days 1, 8 and 15), + BEV (10mg/kg on days 1 and 15) every 28 days 20

40、11asco 62A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775).結(jié)果：（2008-8至2010-12)Arm A: PFS 6 m rate 31.2% ; PFS 3.8 months OS 12.2 months.Arm B:

41、 PFS 6 m rate 54.9% ; PFS 6.6 months 0S 15.4 months. 結(jié)論：兩組治療耐受性好。 Arm B組療效更優(yōu)。正在進(jìn)行3期臨床研究。2011asco63Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma.PLX4032 (RG7204)是針對(duì)突變的 BRAF口服抑制劑,選擇性的抑制 具有BRAFV600E kinase突變的惡性黑色素瘤。PLX4032 每日次口服給藥。推薦 phase 期的劑量 為960 mg /次日。隨劑量增加，出現(xiàn) 或度皮疹和乏力。結(jié)果：療效例患者（例惡黑例轉(zhuǎn)

42、移惡黑具有BRAF V600E 突變）具有V600E BRAF 突變16 例惡黑患者，口服PLX4032 240 mg 次日 例； 10 例 例轉(zhuǎn)移的惡黑， 24 例，2 例。 所有患者PFS大于7 m。N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809-19.64Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma.結(jié)論： 應(yīng)用PLX4032治療具有V600E BRAF 突變的晚期惡性黑色素瘤，可獲得有效的疾病控制，效果令人振奮。 (by Plexxikon and Roche Pharmaceutic

43、als.)N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809-19. 65Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized,open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma.方法： 675 例初治的 Stag

44、e IIIC or IV不能手術(shù)的惡黑。應(yīng)用 4800 BRAF V600 Mutation Test 方法，BRAFV600E mutation 檢測(cè)陽(yáng)性的患者入組。隨機(jī) (1:1) vem (960 mg po bid) DTIC (1000 mg/m2 IV q3w). 中位隨訪時(shí)間 vem 10.5 months DTIC 8.4 months 死亡 334 例2012 ASCO -Abstract No: 8502 66Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized,open-label

45、, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma.2012 ASCO -Abstract No: 850267關(guān)于vemurafenib評(píng)價(jià)2011-8FDA批準(zhǔn)（Zelboraf）治療晚期BRAF突變的惡性黑色素瘤。Vemurafenib是惡性黑色素瘤治療的重大突破。不良反應(yīng)突出： 38%治療者需減量；18%治療者患皮膚鱗癌、角化棘皮瘤。關(guān)節(jié)

46、痛發(fā)生率21% 。68A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV Melanoma Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4 (CTLA-4)是細(xì)胞免疫關(guān)卡，下調(diào)T細(xì)胞活性。 Ipilim

47、umab 是全人源化的單抗（IgG1)，封閉CTLA-4，促進(jìn)抗腫瘤免疫力。與其他抗原（腫瘤疫苗）和用，增強(qiáng)抗瘤活性。 glycoprotein 100 (gp100)是來(lái)源于黑色素瘤蛋白，包括 HLA-A*0201-限制肽的疫苗。69A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV MelanomaRANDOMIZEPre-treatedMetastaticMelanoma(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100 + placebo1mg q 3 weeks X 4 dosesIpilimumab + placeboIpilimumab + gp100Ipilimumab: 3 mg/kg q 3 weeks X 4 dosesODay S at al JC