心血管病不同危險分層患者的血糖管理-李春霖-1010

1、心血管病不同危險分層患者的血糖管理MANAGEMENT OF GLUCOSE IN CVD PATIENTS WITH DIFFERENT RISK STRATIFICATIONS心血管疾病和糖尿病的關(guān)系Diabetes Care 2003; 26: 2433 41. .T2DM心血管并發(fā)癥腦卒中風險增加2-4倍心衰風險增加2-4倍冠心病死亡增加2-4倍65%的死亡是由心血管疾病引起糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)，危險程度等同于冠心病Scott M. Grundy, Ivor J. Benjamin, Gregory L. Burke, et al. Circulation

2、1999, 100:1134-1146從心內(nèi)科的角度來看，糖尿病可以被視為一種心血管疾病N Engl J Med 1998;339:229-34.)EAST-WEST研究結(jié)果表明：糖尿病是冠心病的等危癥UKPDS十年隨訪：隨病程延長糖尿病患者心肌梗死發(fā)生數(shù)逐年上升7383921061181263945556468810204060801001201401601802001997年1999年2001年2003年2005年2007年對照組二甲雙胍組年心肌梗死事件發(fā)生數(shù)Rury R. Holman, Sanjoy K. Paul, Angelyn Bethel, et al. N Engl J Me

3、d 2008;359:1577-89.控制血糖與并發(fā)癥關(guān)系的探索與實踐RECORD (N=5447)PROactive(N=5238)20052007PioglitazoneRosiglitazone特定的藥物能否降低大血管并發(fā)癥？1970199020002010UGDP (N=600)1970首次探討“控制血糖能否預防糖尿病并發(fā)癥？”DCCT (N=1441)1993控制血糖可減少 1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥UKPDS (N=5012)1998控制血糖可減少 2型糖尿病微血管并發(fā)癥ACCORD (N=10251)VADT (N=1791)2008設(shè)定具體血糖控制目標，能否降低大血管并發(fā)癥？A

4、DVANCE (N=11140)特定降糖藥，特定血糖目標是否降低大血管并發(fā)癥？DCCT/EDIC：強化降糖組患者大血管/微血管并發(fā)癥均顯著降低N Engl J Med 1993;329:977-986 N Engl J Med. 2005;353:2643-53.76%微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥34%42%57%視網(wǎng)膜病變微量白蛋白尿任一心血管事件風險*心血管死亡，非致死性心梗,卒中*UKPDS研究證實：微血管和大血管并發(fā)癥（心肌梗死）均與HbA1c呈線性相關(guān)0%10%20%30%40%50%60%70%80%567891011心肌梗死微血管事件Updated mean A1c (%)BMJ 2

5、000; 321:405412.UKPDS：并發(fā)癥與HbA1c線性相關(guān)校正后每1000患者年事件發(fā)生率*p0.0001 vs 基線; p=0.035下肢截肢或致死性外周血管疾病Adapted from Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405412.UKPDS超過10年數(shù)據(jù)：HbA1c每降低1%，相關(guān)并發(fā)癥風險降低情況HbA1c每降低1%相對風險降低(%)5045403530252015105021%*任何糖尿病相關(guān)終點21%*糖尿病相關(guān)死亡14%*全因死亡率14%*心肌梗死12%卒中43%*外周血管疾病37%*微血管疾病19%*白內(nèi)障摘除UKPDS：早期血糖控

6、制帶來長久收益After median 8.5 years post-trial follow-up主要終點19972007任何糖尿病相關(guān)終點RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病變RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=Relative Risk Reduction(相對風險下降) P=log RankUKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.但近期多項大規(guī)模強化降糖研究均未取得預期結(jié)果：ACCORD、ADVANCE和VADT特征ACCORDA

7、DVANCEVADT研究樣本量10251111401791平均年齡626660.4T2DM病程10年8年11.5年CVD病史35%32%40%BMI322831基線 A1c8.3%7.5%9.4%A1c達標6.4% vs. 7.5%6.5% vs. 7.3%6.9% vs. 8.4%CVD事件相對降低0.90(0.78-1.04)0.94(0.84-1.06)0.88(0.74-1.05)死亡率相對降低1.22(1.01-1.46)0.93(0.83-1.06)1.07(0.80-1.42)N Engl J Med 2008;358:2545-59.N Eng J Med 2008;358(2

8、4):2560-72 N Engl J Med. 2009;360(2):129-139.NICE-SUGAR試驗：重癥患者強化降糖未能獲得臨床收益N Engl J Med 2009;360:1283-97.強化降糖組常規(guī)降糖組0309060隨訪時間（天）生存概率1.00P=0.03強化治療組829人（27.5%）死亡，常規(guī)治療組751人（24.9%）死亡結(jié)論：強化降糖治療增加了ICU患者的死亡率注：亞組分析中，病人是否手術(shù)、是否糖尿病、是否嚴重膿毒血癥、是否有創(chuàng)傷與治療結(jié)果均沒有顯著差異。強化降糖治療增加了ICU患者的死亡率強化降糖對糖尿病的影響：大型研究概括研究微血管病C

9、VD死亡率UKPDS1DCCT/EDIC2ACCORD3尚無結(jié)果ADVANCE4VADT51UKPDS Group. Lancet 1998;352:837853. 2ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:25602572. 3ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:25452559. 4Meyers C, et al. Am J Cardiol 2006;98:6365.初始研究長期隨訪“一刀切”的血糖控制目標不適合所有患者ACCORD1ADVANCE2VADT3患者年齡626660病

10、程10811.5合并心血管病史35%32%40%HbA1c控制目標（%）強化vs. 常規(guī)6.0 vs. 7.0-7.96.5 vs. 依據(jù)當?shù)刂改?.0 vs. 與強化組相差1.51ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:25452559. 2ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:25602572. 3Meyers C, et al. Am J Cardiol 2006;98:6365.YESNODCCT/EDICADVANCEUKPDSACCORDUKPDS 10年隨訪VADT為何同為

11、強化降糖的策略，但得出不同的結(jié)果？強化血糖控制會不會帶來心血管獲益？強化血糖控制我們忽略了什么？心血管風險分層？糖尿病病程？?UKPDS1(n=3867)ADVANCE2(n=11,140)ACCORD3(n=10,251)VADT4(n=1791)糖尿病持續(xù)時間(年)0*81011.5平均基線 HbA1c (%)9.4平均基線FPG(mmol/L)8.08.59.711.4平均年齡(歲)536662601UKPDS Group. Lancet 1998;352:837853. 2ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;3

12、58:25602572. 3ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:25452559. 4Meyers C, et al. Am J Cardiol 2006;98:6365.疾病進展*新診斷患者FPG: 空腹血糖早期 vs 較晚血糖干預： UKPDS 研究入選的新診斷患者隨著糖尿病病情進展，低血糖發(fā)生頻次逐漸升高，可能是影響降糖獲益的另一原因Rohana J. et, al. Diabetes Metab Res Rev.2008; 24: 353-63.糖尿病病程（年）血管并發(fā)癥的發(fā)病率低血糖頻率的風險增加l T2DM隨著病情的進展，出現(xiàn)內(nèi)源性胰

13、島素絕對減少時，胰島素和胰高血糖素對血糖的下降不再產(chǎn)生反應，低血糖風險逐步增高，出現(xiàn)自主神經(jīng)功能減退（HAAF）l T2DM病程發(fā)展到后期時，患者的低血糖風險大大增高J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):709-28.干預時間與控制血糖產(chǎn)生的大血管益處之間是否存在聯(lián)系？Adapted from VADT data presented at ADA June 2008.控制血糖使得CV風險相對風險降低210診斷T2DM后時間 (年)36912151821概念模型早期 Vs 較晚 血糖干預的益處CV 風險CV 益處0終點受益的前提把握干預時機0UKPDS平

14、均病程(年)811.510ADVANCEACCORDVADT隨訪30年后，與常規(guī)組相比顯著降低心血管并發(fā)癥風險強化降糖與常規(guī)治療對心血管并發(fā)癥無顯著差異強化降糖較常規(guī)治療死亡率增加強化降糖與常規(guī)治療對心血管并發(fā)癥無顯著差異盡管降糖藥物相似，病程越長強化治療的收益越低入選患者已發(fā)生心血并發(fā)癥可能是強化降糖未能顯效的另一個原因1UKPDS Group. Lancet 1998;352:837853. 2DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.3ADVANCE Collaborative Group. N Engl

15、 J Med 2008;358:25602572. 4ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:25452559. 5Meyers C, et al. Am J Cardiol 2006;98:6365. Circulation. 2008;118:1558-1566.前瞻性隊列研究，中國30個省市自治區(qū)入選169577名年齡40歲的受試者，血壓正常者122612名，接受治療或未治療的高血壓患者46965名正常血壓 未經(jīng)治療的高血壓經(jīng)治療的高血壓SDHISHIDH140/90 mm Hg 140/90 mm Hg患者數(shù)目122 612183101784

16、9614011213545CVD發(fā)生率1.02.73 (2.602.86)1.59 (1.431.76) 1.78 (1.691.87) 2.01 (1.642.48) 3.37 (3.073.69)CVD死亡率1.02.53 (2.392.68)1.45 (1.271.65) 1.68 (1.581.78) 1.61 (1.282.03) 2.88 (2.603.19)CHD發(fā)生率1.01.93 (1.712.18)1.55 (1.231.94) 1.62 (1.431.84) 2.20 (1.463.32) 2.44 (1.953.06)CHD死亡率1.01.85 (1.602.14)1.

17、47 (1.091.99) 1.55 (1.341.79) 2.06 (1.233.47) 2.61 (2.003.40)卒中發(fā)生率1.03.74 (3.523.97)1.85 (1.632.09) 2.20 (2.062.35) 2.47 (1.923.17) 4.50 (4.035.03)卒中死亡率1.04.19 (3.874.53)1.89 (1.572.28) 2.26 (2.072.46) 2.29 (1.693.09) 4.38 (3.834.99)單一風險因素干預后，已發(fā)生心血管并發(fā)癥患者仍存在明顯“殘余心血管風險”最新的中國流行病學研究：即使降壓達標，高血壓人群殘留心血管危險仍

18、遠高于血壓正常人群。單純降壓仍不足以充分預防CVD對于已發(fā)生心血管并發(fā)癥的糖尿病患者，降糖治療只是綜合風險管理中的一部分臨床試驗顯示，多重危險因素干預對于預防心血管疾病的價值卒中危險減少56%冠心病減少37%降壓舒張壓每下降10mmHg全因死亡率降低9%嚴重心血管事件降低21%LDL-C每下降1mmol/L調(diào)脂Lancet，1990，335 ：765-74. Lancet，2008，371：117-25. UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12.卒中風險下降12%心梗風險下降14%糖化血紅蛋白每降低1%降糖風險下降？%其他尿酸？同型半胱氨酸？Steno-2研究：綜合干預

19、危險因素降低糖尿病患者終點事件NEJM 348:383-393, 2003012243648607284960102030405060P=0.007常規(guī)降糖組強化降糖組隨訪時間（月）主要復合事件發(fā)生概率%常規(guī)治療組：35例患者發(fā)生85次事件多因素干預組：19例患者發(fā)生33次事件n=160研究結(jié)果表明，綜合控制糖尿病患者的多重危險因素是患者獲益的重要保障T2DM患者的血糖管理策略需個體化應評估患者的危險分層Ann Intern Med. 2011;154:554-559.制定HbA1c需要考慮多方面因素：包括評估患者高血糖事件并發(fā)癥的危險和治療的危險，以及共病、精神狀態(tài)和經(jīng)濟狀況等ADVANCE,ACCORD和VADT研究: 血糖目標值的意義一般來說，HbA1c 適當?shù)哪繕酥禐?7%：具有嚴重低血糖病史，預期壽命短、T2DM病程長，具有更多微血管和大血管并發(fā)癥的患者 平衡益處和風險：當設(shè)立個體化的血糖目標值后應長期維持血糖控制Diabetes Care 2009;32:187192.ADA, AHA 和ACC三大學會通過對ADVANCE, ACCORD以及VADT研究結(jié)果的審核，提出建議：ADA: 美國糖尿病學會AHA: 美國心臟