第2章毒理學(xué)的基本概念

1、山東大學(xué)毒理學(xué)研究所山東大學(xué)毒理學(xué)研究所主要內(nèi)容主要內(nèi)容第第1 1節(jié)節(jié) 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用 第第2 2節(jié)節(jié) 劑量、劑量劑量、劑量- -反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系 第第3 3節(jié)節(jié) 表示毒性常用指標(biāo)表示毒性常用指標(biāo) 第第4 4節(jié)節(jié) 安全限值安全限值 2022-6-262第一節(jié)第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用1.1. 毒物及其分類毒物及其分類2.2. 毒性與毒作用毒性與毒作用3.3. 選擇毒性選擇毒性4.4. 靶器官靶器官5.5. 生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志 2022-6-263一、毒物及其分類一、毒物及其分類1. 毒物的概念：毒物的概念：nParacelsus 的毒物觀點(diǎn)的毒物觀點(diǎn)v

2、實(shí)際上所有的物質(zhì)都有引起機(jī)體損傷的可能，如藥物在實(shí)際上所有的物質(zhì)都有引起機(jī)體損傷的可能，如藥物在治療劑量范圍內(nèi)能夠發(fā)揮療效，超過此范圍就可能變成治療劑量范圍內(nèi)能夠發(fā)揮療效，超過此范圍就可能變成毒物；另一方面，鉛汞等重金屬都有毒性，但人體內(nèi)含毒物；另一方面，鉛汞等重金屬都有毒性，但人體內(nèi)含有微量時并不能引起中毒。有微量時并不能引起中毒。v可見毒物與非毒物并沒有一個明顯的界限?？梢姸疚锱c非毒物并沒有一個明顯的界限。2022-6-264適量飲酒對健康有益適量飲酒對健康有益 l酒為酒為“液體面包液體面包”。l適量飲酒可助消化。適量飲酒可助消化。l適量飲酒能預(yù)防心血管疾病。適量飲酒能預(yù)防心血管疾病。l適

3、量飲酒能使人延年益壽，愉適量飲酒能使人延年益壽，愉悅身心。悅身心。5過量飲酒對人體造成的危害過量飲酒對人體造成的危害l酒精中毒l酒精依賴l酒精肝l酒精性胰腺炎l飲酒與優(yōu)生6毒物毒物n毒物毒物(poison, toxicant, toxic substance): 在一定條件下，在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物物質(zhì)稱為毒物.2022-6-2672. 2. 毒物的分類毒物的分類n人類最早接觸的毒物是主要是動物植物中

4、的天然毒素。人類最早接觸的毒物是主要是動物植物中的天然毒素。2022-6-268l19世紀(jì)以來，大量化學(xué)品進(jìn)入人類生產(chǎn)生活領(lǐng)域，人類接觸的世紀(jì)以來，大量化學(xué)品進(jìn)入人類生產(chǎn)生活領(lǐng)域，人類接觸的毒物種類迅速增加。毒物種類迅速增加。2002年登記注冊的化學(xué)物質(zhì)總數(shù)為年登記注冊的化學(xué)物質(zhì)總數(shù)為40,718,818 種，全球每年進(jìn)入市場的新化學(xué)品種，全球每年進(jìn)入市場的新化學(xué)品1500-2000 種。其種。其中投入市場和使用者約中投入市場和使用者約 7 萬種。萬種。l 毒物的分類方法：毒物的分類方法：a. 用途：藥物、化妝品、食品添加劑等；用途：藥物、化妝品、食品添加劑等；b. 靶器官：肝、腎、血液毒物等

5、；靶器官：肝、腎、血液毒物等；c. 來源：人工合成的、天然的（動植物毒素）來源：人工合成的、天然的（動植物毒素）d. 毒性作用：致癌物、致畸物、致突變物等；毒性作用：致癌物、致畸物、致突變物等；e. 作用機(jī)制：巰基抑制劑、高鐵血紅蛋白形成劑等作用機(jī)制：巰基抑制劑、高鐵血紅蛋白形成劑等按毒物用途和分布范圍分類按毒物用途和分布范圍分類1.1.食品添加劑食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑、抗氧化劑、營養(yǎng)強(qiáng)化：如食用色素、香精、防腐劑、抗氧化劑、營養(yǎng)強(qiáng)化劑等；劑等；2.2.工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；鉛中毒鉛中毒3.3.農(nóng)用化學(xué)品：化肥、農(nóng)藥、殺蟲

6、劑等；農(nóng)用化學(xué)品：化肥、農(nóng)藥、殺蟲劑等；農(nóng)藥和醫(yī)藥殘留農(nóng)藥和醫(yī)藥殘留；4.4.日常化學(xué)品：化妝品、洗滌用品等；日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；5.5.醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；6.6.環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種物質(zhì)等；環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種物質(zhì)等；7.7.生物毒素：動物、植物和真菌毒素等；如生物毒素：動物、植物和真菌毒素等；如黃曲霉毒素黃曲霉毒素8.8.軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒劑；軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒劑；9.9.放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。2022-6-2610常見

7、食品添加劑常見食品添加劑1.1. 漂白劑漂白劑2.2. 著色劑著色劑3.3. 抗氧化劑抗氧化劑4.4. 酶制劑酶制劑5.5. 增味劑增味劑6.6. 防腐劑防腐劑7.7. 護(hù)色劑護(hù)色劑8.8. 甜味劑甜味劑衛(wèi)生部撤銷衛(wèi)生部撤銷“面粉增白劑面粉增白劑”n衛(wèi)生部等2011年3月1日發(fā)布公告，撤銷食品添加劑過氧化苯甲酰、過氧化鈣，自2011年5月1日起，禁止生產(chǎn)、在面粉中添加這兩種物質(zhì)。n過氧化苯甲酰（BPO）：我國八十年代末從國外引進(jìn)并開始在面粉中普遍使用的食品添加劑，主要是用來漂白面粉。亞硝酸鈉亞硝酸鈉可以使肉制品色澤紅潤；可以使肉制品色澤紅潤；可以抑菌保鮮和防腐，如可以抑菌保鮮和防腐，如防止防止

8、肉毒梭菌中毒。肉毒梭菌中毒。還能抗氧化及增強(qiáng)風(fēng)味。還能抗氧化及增強(qiáng)風(fēng)味。n亞硝酸鈉的外觀與食鹽亞硝酸鈉的外觀與食鹽極為相似，易被誤用中極為相似，易被誤用中毒。主要特征是因組織毒。主要特征是因組織缺氧引起紫紺現(xiàn)象，可缺氧引起紫紺現(xiàn)象，可因呼吸衰竭而死亡。因呼吸衰竭而死亡。n亞硝酸鹽能在體內(nèi)產(chǎn)生亞硝酸鹽能在體內(nèi)產(chǎn)生亞硝胺等。亞硝胺是目亞硝胺等。亞硝胺是目前公認(rèn)的一種強(qiáng)致癌物前公認(rèn)的一種強(qiáng)致癌物。2005年蘇丹紅事件年蘇丹紅事件n蘇丹紅、為三類致癌物，即動物致癌物，人類未證實(shí)；n蘇丹紅、為三類致癌物，但其代謝產(chǎn)物為二類致癌物，即人類可能的致癌物。2022-6-2614 河北養(yǎng)鴨場飼料添加蘇丹紅河北養(yǎng)

9、鴨場飼料添加蘇丹紅“涉紅涉紅”鴨蛋與正常鴨蛋對比鴨蛋與正常鴨蛋對比 三聚氰胺問題三聚氰胺問題n三聚氰胺分子式是三聚氰胺分子式是C3H6N6C3H6N6，含氮量為含氮量為66.6%66.6%。三聚氰胺是。三聚氰胺是一種用途廣泛的有機(jī)化工中間產(chǎn)品，最主要的用途是作為一種用途廣泛的有機(jī)化工中間產(chǎn)品，最主要的用途是作為生產(chǎn)三聚氰胺甲醛樹脂（生產(chǎn)三聚氰胺甲醛樹脂（MFMF）的原料。）的原料。n20072007年美國寵物食品污染事件起，三聚氰胺開始引起人們年美國寵物食品污染事件起，三聚氰胺開始引起人們的關(guān)注。的關(guān)注。n20082008年三鹿毒奶粉事件。年三鹿毒奶粉事件。牛奶、飼料中添加三聚氰胺的目的牛奶、

10、飼料中添加三聚氰胺的目的n凱氏定氮法：凱氏定氮法：原理是蛋白質(zhì)含有氮元素，用強(qiáng)酸處理樣品，原理是蛋白質(zhì)含有氮元素，用強(qiáng)酸處理樣品，讓蛋白質(zhì)中的氮元素釋放出來，通過測定氮的含量推算蛋讓蛋白質(zhì)中的氮元素釋放出來，通過測定氮的含量推算蛋白質(zhì)含量。牛奶蛋白質(zhì)的含氮率約白質(zhì)含量。牛奶蛋白質(zhì)的含氮率約16%16%，把測出的氮含量，把測出的氮含量乘以乘以6.386.38，就是蛋白質(zhì)含量。，就是蛋白質(zhì)含量。 n在通常情況下，食物的主要成分只有蛋白質(zhì)含有氮。但是在通常情況下，食物的主要成分只有蛋白質(zhì)含有氮。但是如果往樣品中偷加含氮的其他物質(zhì)，就可以造成凱氏定氮如果往樣品中偷加含氮的其他物質(zhì)，就可以造成凱氏定氮法

11、的蛋白質(zhì)含量虛高。法的蛋白質(zhì)含量虛高。n20102010年乳品新國標(biāo)：在生乳中乳蛋白含量從年乳品新國標(biāo)：在生乳中乳蛋白含量從19861986年的每年的每100100克生乳蛋白質(zhì)含量不低于克生乳蛋白質(zhì)含量不低于2.952.95降到了降到了2.82.8。三聚氰胺三聚氰胺的影響層的影響層面面n三聚氰胺毒性低，動物實(shí)驗(yàn)顯示三聚氰胺毒性低，動物實(shí)驗(yàn)顯示大鼠口服的半大鼠口服的半數(shù)數(shù)致死量致死量(LD50)(LD50)大大于于3 3克克/ /公斤公斤體重。體重。n目前目前發(fā)現(xiàn)病例中，發(fā)現(xiàn)病例中，2 2歲歲以以下嬰下嬰幼幼兒占兒占81.87%81.87%，2 2至至3 3歲歲幼幼兒兒占占17.33%17.33

12、%，3 3歲歲以上幼以上幼兒、兒兒、兒童及成年人所童及成年人所占占比例比例極極低。低。主要是幼主要是幼兒腎臟功能尚兒腎臟功能尚未未發(fā)發(fā)育完全，且幼育完全，且幼兒兒喝水量喝水量少少，無無法法將將三聚氰胺完全排出三聚氰胺完全排出而形成結(jié)石。而形成結(jié)石。鉛中毒事件鉛中毒事件n2010年的鉛中毒事件：年的鉛中毒事件：陜西鳳翔鉛中毒事件陜西鳳翔鉛中毒事件湖南郴州血鉛中毒事件湖南郴州血鉛中毒事件云南鶴慶兒童鉛中毒事件云南鶴慶兒童鉛中毒事件n接觸機(jī)會接觸機(jī)會鉛礦開采、冶煉以及熔鉛作業(yè)；鉛礦開采、冶煉以及熔鉛作業(yè)；蓄電池行業(yè)；蓄電池行業(yè)；放射性防護(hù)材料；放射性防護(hù)材料；搪瓷、油漆、顏料、釉彩等。搪瓷、油漆、顏

13、料、釉彩等。2022-6-26202022-6-2621“LEAD MAKES THE MIND GIVE WAY”Dioscorides - GREEK 2ND BC慢性鉛中毒n神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：兒童鉛中毒：影響兒童認(rèn)知功能、兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)：兒童鉛中毒：影響兒童認(rèn)知功能、兒童多動綜合癥等。重者為鉛中毒性腦病。童多動綜合癥等。重者為鉛中毒性腦病。周圍神經(jīng)?。阂赃\(yùn)動功能受累較明顯，表現(xiàn)為肌無力；周圍神經(jīng)?。阂赃\(yùn)動功能受累較明顯，表現(xiàn)為肌無力；重癥鉛中毒典型表現(xiàn)之一就是重癥鉛中毒典型表現(xiàn)之一就是“鉛麻痹鉛麻痹”或或“垂腕垂腕”。n消化系統(tǒng)表現(xiàn)消化系統(tǒng)表現(xiàn): : 鉛線、消化不

14、良、腹絞痛等；鉛線、消化不良、腹絞痛等；n造血系統(tǒng)：貧血等。造血系統(tǒng)：貧血等。2022-6-2624令人觸目驚心令人觸目驚心的農(nóng)藥的農(nóng)藥目前全國農(nóng)藥使用量大約為目前全國農(nóng)藥使用量大約為100萬噸左右，真正利用率僅萬噸左右，真正利用率僅10一一20%，其余進(jìn)入環(huán)境。許多農(nóng)民由于缺少環(huán)保知識，施，其余進(jìn)入環(huán)境。許多農(nóng)民由于缺少環(huán)保知識，施用農(nóng)藥的技術(shù)不過關(guān)，因此農(nóng)藥事故屢有發(fā)生。農(nóng)藥事故用農(nóng)藥的技術(shù)不過關(guān)，因此農(nóng)藥事故屢有發(fā)生。農(nóng)藥事故全世界每年約有全世界每年約有300萬中毒患者。萬中毒患者。 常見獸藥殘留的毒性常見獸藥殘留的毒性l急性毒性急性毒性：瘦肉精事件：瘦肉精事件l慢性毒性和三致作用慢性毒

15、性和三致作用：磺胺藥、四環(huán)素、慶大霉素等：磺胺藥、四環(huán)素、慶大霉素等l過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)：青霉素、磺胺藥等抗生素：青霉素、磺胺藥等抗生素l產(chǎn)生耐藥菌株和破壞正常的腸道菌群平衡產(chǎn)生耐藥菌株和破壞正常的腸道菌群平衡252022-6-26 瘦肉精事件瘦肉精事件n瘦肉精（鹽酸克侖特羅），瘦肉精（鹽酸克侖特羅），曾用于治療支氣管哮喘，現(xiàn)已曾用于治療支氣管哮喘，現(xiàn)已棄用?？藗愄亓_能夠改變營養(yǎng)物質(zhì)的代謝途徑，促進(jìn)動物棄用?？藗愄亓_能夠改變營養(yǎng)物質(zhì)的代謝途徑，促進(jìn)動物肌肉特別是骨胳肌蛋白質(zhì)的合成，同時抑制脂肪合成，從肌肉特別是骨胳肌蛋白質(zhì)的合成，同時抑制脂肪合成，從而促進(jìn)動物生長，增加瘦肉率。而促進(jìn)動物生長，增

16、加瘦肉率。n主要作用機(jī)理是作為一種強(qiáng)效激動劑，選擇性的作用于腎主要作用機(jī)理是作為一種強(qiáng)效激動劑，選擇性的作用于腎上腺素上腺素2 2受體上，激活腺苷酸環(huán)化酶受體上，激活腺苷酸環(huán)化酶( (cAMPcAMP) )，加強(qiáng)脂肪，加強(qiáng)脂肪分解，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。分解，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。 n瘦肉精作為飼料添加劑，使用劑量是人用藥劑量的瘦肉精作為飼料添加劑，使用劑量是人用藥劑量的10倍以倍以上。它用量大、使用的時間長、代謝慢，所以屠宰后上市上。它用量大、使用的時間長、代謝慢，所以屠宰后上市的豬肉中瘦肉精殘留量大。同時該藥化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，一般的豬肉中瘦肉精殘留量大。同時該藥化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，一般加熱方法不能將其破壞。殘留

17、藥物通過食物進(jìn)入人體，大加熱方法不能將其破壞。殘留藥物通過食物進(jìn)入人體，大量積蓄使人中毒。量積蓄使人中毒。n如果一次攝入量過大，會導(dǎo)致嚴(yán)重中毒。如果一次攝入量過大，會導(dǎo)致嚴(yán)重中毒。 人食用會出現(xiàn)人食用會出現(xiàn)頭暈、惡心、手腳顫抖、心跳，甚至心臟驟停致昏迷死頭暈、惡心、手腳顫抖、心跳，甚至心臟驟停致昏迷死.黃曲霉毒素黃曲霉毒素（Aflatoxin,AFAflatoxin,AF）n黃曲霉毒素主要污染糧油如花生黃曲霉毒素主要污染糧油如花生、花生油、玉米、大米、棉籽等、花生油、玉米、大米、棉籽等n我國南方高溫高濕地區(qū)一些糧油我國南方高溫高濕地區(qū)一些糧油及其制品也受污染，而華北、東及其制品也受污染，而華北

18、、東北及西北地區(qū)除個別樣品外，一北及西北地區(qū)除個別樣品外，一般檢不出黃曲霉毒素。般檢不出黃曲霉毒素。 （1）急性毒性：）急性毒性：l劇毒物，毒性比氰化鉀強(qiáng)劇毒物，毒性比氰化鉀強(qiáng)10倍，比砒霜強(qiáng)倍，比砒霜強(qiáng)68倍。倍。l鴨雛和幼齡的鮭魚最敏感，其次是鼠類和其他動物。鴨雛和幼齡的鮭魚最敏感，其次是鼠類和其他動物。l國內(nèi)外均有人黃曲霉毒素中毒國內(nèi)外均有人黃曲霉毒素中毒，表現(xiàn)為中毒性肝炎，可致死亡。表現(xiàn)為中毒性肝炎，可致死亡。（2）慢性毒性）慢性毒性l動物生長障礙，食物利用率下降，體重減輕動物生長障礙，食物利用率下降，體重減輕l肝臟亞急性或慢性損傷，母畜不育或產(chǎn)仔少等肝臟亞急性或慢性損傷，母畜不育或產(chǎn)

19、仔少等（3）致癌性）致癌性l強(qiáng)化學(xué)致癌物，可在多種動物誘發(fā)腫瘤，主要是肝癌。強(qiáng)化學(xué)致癌物，可在多種動物誘發(fā)腫瘤，主要是肝癌。 2022-6-2629黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1B1的毒性的毒性二、毒性與毒作用二、毒性與毒作用1、毒性、毒性(toxicity)n毒性是指一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力。毒性是指一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力。n毒性是物質(zhì)內(nèi)在的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。毒性是物質(zhì)內(nèi)在的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。n毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，而毒性較

20、低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。才呈現(xiàn)毒性。2022-6-2630n2,3,7,8-四氯二苯并四氯二苯并-對對-二惡英（二惡英（TCDD）毒性比氰化鉀）毒性比氰化鉀毒毒1000倍倍,是沙林（甲氟磷酸異丙酯）毒性的是沙林（甲氟磷酸異丙酯）毒性的2倍，其致倍，其致癌毒性則是強(qiáng)致癌物黃曲霉素的癌毒性則是強(qiáng)致癌物黃曲霉素的10倍以上。倍以上。n0.1克的克的TCDD就可導(dǎo)致數(shù)十人死亡，或殺死上千只禽類就可導(dǎo)致數(shù)十人死亡，或殺死上千只禽類，被稱為，被稱為“地球上毒性最強(qiáng)的環(huán)境毒物地球上毒性最強(qiáng)的環(huán)境毒物”。2. 2. 毒作用毒作用n化學(xué)物質(zhì)的毒作用，又稱毒效應(yīng)（化學(xué)物質(zhì)的毒作用，又稱毒效應(yīng)（tox

21、ic effecttoxic effect），是是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變?；瘜W(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。n毒作用是毒物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量毒作用是毒物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。n二者的區(qū)別：二者的區(qū)別：毒性側(cè)重于毒物而言，而毒作用側(cè)重于生毒性側(cè)重于毒物而言，而毒作用側(cè)重于生物機(jī)體。物機(jī)體。323. 損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用n化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用，既有損害作用，又化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用，既有損害作用，又有非損

22、害作用。有非損害作用。n損害作用是外源性化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)，毒理學(xué)主要損害作用是外源性化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)，毒理學(xué)主要研究研究外源性化學(xué)物的損害作用外源性化學(xué)物的損害作用。2022-6-2633n損害作用損害作用( (adverse effect)adverse effect)的特點(diǎn)的特點(diǎn)F所致的機(jī)體生物學(xué)改變是持久的，可逆的或不可逆的；所致的機(jī)體生物學(xué)改變是持久的，可逆的或不可逆的；F造成機(jī)體功能容量指標(biāo)改變，如進(jìn)食、體力、生理生造成機(jī)體功能容量指標(biāo)改變，如進(jìn)食、體力、生理生化指標(biāo)等。化指標(biāo)等。F維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的能力下降，對額外應(yīng)急狀態(tài)的代償能維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的能力下降，對額外應(yīng)急狀態(tài)的代償能力

23、降低，對有害因素的易感性增加；力降低，對有害因素的易感性增加；F影響機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育、壽命縮短。影響機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育、壽命縮短。非損害作用非損害作用( (non-adverse effect)non-adverse effect)的特點(diǎn)的特點(diǎn)F所致的機(jī)體生物學(xué)改變是暫時的，可逆的；所致的機(jī)體生物學(xué)改變是暫時的，可逆的；F不影響機(jī)體功能容量指標(biāo)的改變。不影響機(jī)體功能容量指標(biāo)的改變。F不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力、對額外應(yīng)急狀態(tài)的代不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力、對額外應(yīng)急狀態(tài)的代償能力，對有害因素的易感性不增加；償能力，對有害因素的易感性不增加；F不影響機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育、壽命縮短。不影響

24、機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育、壽命縮短。2022-6-26354. 毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜n毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜( (spectrum of toxic effects)spectrum of toxic effects) 指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)性質(zhì)和強(qiáng)度變化指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)性質(zhì)和強(qiáng)度變化情況。情況。n化學(xué)物作用于機(jī)體的毒效應(yīng)譜，隨劑量增加，可表現(xiàn)為：化學(xué)物作用于機(jī)體的毒效應(yīng)譜，隨劑量增加，可表現(xiàn)為： 機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加（不引起生理變化）；機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加（不引起生理變化）； 意義不明的生理和生化改變；意義不明的生理和生化改變； 亞臨床改變；亞臨床改變； 臨床改

25、變；臨床改變； 死亡。死亡。2022-6-2636反應(yīng)毒效應(yīng)終點(diǎn)的指標(biāo)有：反應(yīng)毒效應(yīng)終點(diǎn)的指標(biāo)有：特異性指標(biāo)：有機(jī)磷降低膽堿酯酶活性；苯胺致紅細(xì)特異性指標(biāo)：有機(jī)磷降低膽堿酯酶活性；苯胺致紅細(xì)胞內(nèi)高鐵血紅蛋白形成等。胞內(nèi)高鐵血紅蛋白形成等。非特異性指標(biāo)：如體重下降、死亡等。其中死亡指標(biāo)非特異性指標(biāo)：如體重下降、死亡等。其中死亡指標(biāo)在急性毒性評價中最常用。在急性毒性評價中最常用。37常用的毒性終點(diǎn)常用的毒性終點(diǎn)l急性毒性試驗(yàn)以死亡為毒性終點(diǎn)；急性毒性試驗(yàn)以死亡為毒性終點(diǎn)；l亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)以生理、生化、代謝等過程的異亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)以生理、生化、代謝等過程的異常改變?yōu)槎拘越K點(diǎn)；常改變?yōu)槎拘?/p>

26、終點(diǎn)；l遺傳毒理學(xué)以基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成遺傳毒理學(xué)以基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點(diǎn)。等為毒性終點(diǎn)。5. 毒作用的分類毒作用的分類n化學(xué)物質(zhì)的毒作用根據(jù)其作用的特點(diǎn)、發(fā)生的時間和化學(xué)物質(zhì)的毒作用根據(jù)其作用的特點(diǎn)、發(fā)生的時間和部位分類：部位分類：速發(fā)或遲發(fā)性作用速發(fā)或遲發(fā)性作用 局部與全身作用局部與全身作用可逆與不可逆作用可逆與不可逆作用過敏性反應(yīng)過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)2022-6-2639速發(fā)與遲發(fā)性作用速發(fā)與遲發(fā)性作用速發(fā)性毒作用速發(fā)性毒作用(immediate effect) 是指某些外源化學(xué)物是指某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻

27、毒性作用。在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。遲發(fā)性毒作用遲發(fā)性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接觸是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。如有機(jī)磷遲發(fā)性神經(jīng)毒性（如有機(jī)磷遲發(fā)性神經(jīng)毒性（OPIDN）。n其中致癌物的潛伏期更長，有時需要幾十年，稱為其中致癌物的潛伏期更長，有時需要幾十年，稱為遠(yuǎn)期遠(yuǎn)期作用。作用。40有機(jī)磷化合物誘導(dǎo)的遲發(fā)性神經(jīng)病有機(jī)磷化合物誘導(dǎo)的遲發(fā)性神經(jīng)病41牙買加姜，也叫牙買加姜，也叫“杰克杰克”局部與全身作用局部與全身作用v局部與全身作用局部與全身作用( (Loc

28、al versus Systemic Toxicity)：n局部作用：外源性化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的局部作用：外源性化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。如誤食損害作用。如誤食腐蝕性腐蝕性物質(zhì)引起的消化道損傷，吸物質(zhì)引起的消化道損傷，吸入入刺激性刺激性氣體如氯氣等引起的肺損傷。氣體如氯氣等引起的肺損傷。n全身毒性作用全身毒性作用( (systemic effect)systemic effect)：是指外源化學(xué)物被：是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。n大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)能夠引起全身作用。如鉛吸收后，可大多數(shù)化學(xué)物

29、質(zhì)能夠引起全身作用。如鉛吸收后，可引起血液、神經(jīng)、消化、生殖等多系統(tǒng)病變。引起血液、神經(jīng)、消化、生殖等多系統(tǒng)病變。 2022-6-2642可逆與不可逆作用可逆與不可逆作用v可逆與不可逆作用可逆與不可逆作用(Reversible versus Irreversible Toxic Effects)：n可逆作用可逆作用(reversible effect)：是指停止接觸外源化學(xué)物后：是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用?？芍饾u消失的毒性作用。低劑量、短期接觸、損傷輕時。低劑量、短期接觸、損傷輕時。n不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止接觸外源化：是指在

30、停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。用可進(jìn)一步發(fā)展。2022-6-2643n是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。如肝再生能力強(qiáng)，絕大多數(shù)損傷是可逆的；如肝再生能力強(qiáng)，絕大多數(shù)損傷是可逆的；中樞神經(jīng)組織的分化細(xì)胞已經(jīng)不再分裂，因此對大腦的損中樞神經(jīng)組織的分化細(xì)胞已經(jīng)不再分裂，因此對大腦的損傷基本上是不可逆的。傷基本上是不可逆的。 n化學(xué)物的致癌作用和致畸作用一旦發(fā)生通常也認(rèn)為是不可化學(xué)物的致癌作用和致畸作用一旦發(fā)生通常也認(rèn)為是不可逆的。逆的。過敏性反應(yīng)過敏性反應(yīng)v

31、過敏性反應(yīng)：過敏性反應(yīng)： 與一般的毒性反應(yīng)不同，在低劑量下即可發(fā)生，無劑與一般的毒性反應(yīng)不同，在低劑量下即可發(fā)生，無劑量量- -反應(yīng)關(guān)系。反應(yīng)關(guān)系。 過程一般為：過程一般為：F化學(xué)物質(zhì)作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合，形成完化學(xué)物質(zhì)作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合，形成完全抗原；全抗原；F抗原激發(fā)抗體產(chǎn)生；抗原激發(fā)抗體產(chǎn)生；F當(dāng)再次與該抗原接觸時，發(fā)生抗原當(dāng)再次與該抗原接觸時，發(fā)生抗原- -抗體反應(yīng)?？贵w反應(yīng)。 2022-6-2645特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)v特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)( (idiosyncratic reaction) idiosyncratic reaction) 通常是指機(jī)通常是指

32、機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。n肌肉松弛劑琥珀酰膽堿在正常人體內(nèi)可為擬膽堿酯酶分肌肉松弛劑琥珀酰膽堿在正常人體內(nèi)可為擬膽堿酯酶分解，故作用時間很短。而有些病人由于編碼該酶的基因解，故作用時間很短。而有些病人由于編碼該酶的基因個別核甘酸發(fā)生改變，使之缺乏分解該藥物的能力。當(dāng)個別核甘酸發(fā)生改變，使之缺乏分解該藥物的能力。當(dāng)給予正常標(biāo)準(zhǔn)劑量的琥珀酰膽堿時，呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉給予正常標(biāo)準(zhǔn)劑量的琥珀酰膽堿時，呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉松弛，甚至窒息。松弛，甚至窒息。2022-6-2646南京小龍蝦事件南京小龍蝦事件2010南京有南京有22名食用小龍蝦名食用小龍蝦致致 “橫

33、紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥”患者患者最終病因最終病因n洗蝦粉?nHAFF病,不明生物毒素?n2010年南京地區(qū)發(fā)現(xiàn)的食用小龍蝦相關(guān)的橫紋溶解綜合癥患者，具有與HAFF相似的流行病學(xué)特征和臨床表現(xiàn)，如病前4到13小時內(nèi)均有食用較多小龍蝦史，主要癥狀為肌肉酸痛，無發(fā)熱和關(guān)節(jié)疼痛，臨床檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者肌酸激酶進(jìn)行性的一過性升高.6. 影響外源化學(xué)物毒作用的因素影響外源化學(xué)物毒作用的因素n影響外源性化學(xué)物對機(jī)體毒作用的因素有：影響外源性化學(xué)物對機(jī)體毒作用的因素有： 劑量劑量 接觸途徑接觸途徑 接觸期限接觸期限 接觸速率與接觸頻率接觸速率與接觸頻率2022-6-2648劑量劑量v一個物質(zhì)的一個物質(zhì)的“有毒有毒”

34、與與“無毒無毒”是相對的，毒性作用的是相對的，毒性作用的大小也是相對的，關(guān)鍵大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。v劑量是影響化學(xué)物質(zhì)毒效應(yīng)的決定性因素。只有達(dá)到一劑量是影響化學(xué)物質(zhì)毒效應(yīng)的決定性因素。只有達(dá)到一定劑量才具有毒性效應(yīng)，低于某一劑量則不引起毒性效定劑量才具有毒性效應(yīng)，低于某一劑量則不引起毒性效應(yīng)。應(yīng)。2022-6-2649接觸途徑接觸途徑n由于化學(xué)物質(zhì)一般要進(jìn)入由于化學(xué)物質(zhì)一般要進(jìn)入 血液并隨血液到達(dá)靶器官才血液并隨血液到達(dá)靶器官才以發(fā)揮毒作用，而同一物物質(zhì)經(jīng)不同途徑與機(jī)體接觸的以發(fā)揮毒作用，而同一物物質(zhì)經(jīng)不同途徑與機(jī)體接觸的吸收系數(shù)不同，因此毒

35、性作用也不同。吸收系數(shù)不同，因此毒性作用也不同。靜脈染毒吸收系數(shù)為靜脈染毒吸收系數(shù)為1，毒性最高；，毒性最高；其他染毒途徑吸收系數(shù)均小于其他染毒途徑吸收系數(shù)均小于1，毒性低。，毒性低。一般來說，毒物經(jīng)不同吸收途徑與機(jī)體接觸產(chǎn)生的一般來說，毒物經(jīng)不同吸收途徑與機(jī)體接觸產(chǎn)生的毒效應(yīng)依次為毒效應(yīng)依次為靜脈注射靜脈注射 吸入染毒吸入染毒 肌肉注射肌肉注射 皮下注皮下注射射 經(jīng)口染毒經(jīng)口染毒 經(jīng)皮染毒。經(jīng)皮染毒。50接觸期限接觸期限n急性染毒與長期染毒毒性表現(xiàn)可以不一樣。急性染毒與長期染毒毒性表現(xiàn)可以不一樣。強(qiáng)度有差別：一般前者迅速劇烈，后者相對平緩；強(qiáng)度有差別：一般前者迅速劇烈，后者相對平緩；性質(zhì)可能

36、有差別：如苯急性接觸可引起中樞神經(jīng)系性質(zhì)可能有差別：如苯急性接觸可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制；而慢性苯暴露則引起再生障礙性貧血和白統(tǒng)抑制；而慢性苯暴露則引起再生障礙性貧血和白血病。血病。2022-6-2651n毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)常用的染毒期限有：毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)常用的染毒期限有： 急性毒性試驗(yàn)：急性毒性試驗(yàn)：2424小時內(nèi)一次或多次染毒小時內(nèi)一次或多次染毒亞急性毒性試驗(yàn)：亞急性毒性試驗(yàn)：1 1個月或短于個月或短于1 1個月的重復(fù)染毒個月的重復(fù)染毒亞慢性毒性試驗(yàn)：亞慢性毒性試驗(yàn)：1 1個月至個月至3 3個月的重復(fù)染毒個月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性試驗(yàn)：3 3個月以上的重復(fù)染毒個月以上的重復(fù)染毒接觸速率與接觸頻

37、率接觸速率與接觸頻率n接觸速率：接觸速率：相同的劑量下，吸收速率快的物質(zhì)可在短時間相同的劑量下，吸收速率快的物質(zhì)可在短時間內(nèi)到達(dá)靶部位，并形成較高的濃度，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒內(nèi)到達(dá)靶部位，并形成較高的濃度，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性效應(yīng)。性效應(yīng)。n接觸頻率：接觸頻率：接觸頻率對毒性作用的影響與毒物降解有關(guān)。接觸頻率對毒性作用的影響與毒物降解有關(guān)。當(dāng)接觸間隔小于當(dāng)接觸間隔小于 t1/2時，進(jìn)入量大于排出量，易引起中時，進(jìn)入量大于排出量，易引起中毒；毒；當(dāng)接觸間隔大于當(dāng)接觸間隔大于 t1/2時，進(jìn)入量小于排出量，不易引起時，進(jìn)入量小于排出量，不易引起中毒。中毒。ut1/2(生物半減期生物半減期):機(jī)體內(nèi)血

38、毒物濃度下降一半所需要的機(jī)體內(nèi)血毒物濃度下降一半所需要的時間。時間。2022-6-2653三、選擇毒性三、選擇毒性n選擇毒性的概念選擇毒性的概念 選擇毒性是指一種化學(xué)物質(zhì)只對選擇毒性是指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物某種生物產(chǎn)生損害作產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或者只對機(jī)體內(nèi)用，而對其它種類生物無害；或者只對機(jī)體內(nèi)某一組織器某一組織器官官發(fā)揮毒性，而對其它組織器官不具備毒性作用。發(fā)揮毒性，而對其它組織器官不具備毒性作用。n 出現(xiàn)選擇性毒性的原因出現(xiàn)選擇性毒性的原因物種和細(xì)胞學(xué)上的差異。物種和細(xì)胞學(xué)上的差異。不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的差異。不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的差異

39、。不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親合力的差異。不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親合力的差異。不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)損害的修復(fù)能力的差異。不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)損害的修復(fù)能力的差異。2022-6-26541. 1. 物種和細(xì)胞學(xué)上的差異物種和細(xì)胞學(xué)上的差異l動物與植物的區(qū)別動物與植物的區(qū)別: : 動物有神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和肌肉，動物有神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和肌肉，而植物能進(jìn)行光合作用，有細(xì)胞壁。而植物能進(jìn)行光合作用，有細(xì)胞壁。 l如細(xì)菌有細(xì)胞壁，而人體細(xì)胞無細(xì)胞壁，研制出青霉素、如細(xì)菌有細(xì)胞壁，而人體細(xì)胞無細(xì)胞壁，研制出青霉素、頭孢類等抗生素。能殺死細(xì)菌，而對哺乳類細(xì)胞相對無頭孢類等抗生素。能殺死細(xì)菌，而對哺乳類細(xì)胞

40、相對無毒。毒。2. 2. 不同生物或組織對化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化的差異不同生物或組織對化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化的差異l如細(xì)菌不能吸收葉酸，而是自己合成；哺乳類細(xì)胞不能合如細(xì)菌不能吸收葉酸，而是自己合成；哺乳類細(xì)胞不能合成葉酸，能夠從食物中攝取。磺胺類與對胺基苯甲酸非常成葉酸，能夠從食物中攝取?；前奉惻c對胺基苯甲酸非常相似，可以拮抗其參與葉酸合成。相似，可以拮抗其參與葉酸合成。l黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1對小鼠和大鼠致癌存在選擇性。小鼠能抵抗對小鼠和大鼠致癌存在選擇性。小鼠能抵抗黃曲霉毒素致肝癌作用，而大鼠敏感。原因是小鼠體內(nèi)含黃曲霉毒素致肝癌作用，而大鼠敏感。原因是小鼠體內(nèi)含有一種谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶的同功異構(gòu)酶，該酶

41、與黃曲霉毒素有一種谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶的同功異構(gòu)酶，該酶與黃曲霉毒素的致癌環(huán)氧化物具有高度親合力，能解毒。的致癌環(huán)氧化物具有高度親合力，能解毒。2022-6-26563. 不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親合力的差異不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親合力的差異l如如CO與血紅蛋白二價鐵具有高度親合力，濃集于與血紅蛋白二價鐵具有高度親合力，濃集于RBC發(fā)發(fā)揮毒性。揮毒性。l放射性碘治療甲亢，就是利用甲狀腺對碘的選擇性蓄積。放射性碘治療甲亢，就是利用甲狀腺對碘的選擇性蓄積。4. 不同組織器官修復(fù)能力的差異不同組織器官修復(fù)能力的差異l如腦組織再生能力差，一旦發(fā)生實(shí)質(zhì)性損害，很難恢復(fù)；如腦組織再生能力差，一旦發(fā)生實(shí)質(zhì)性損害，很

42、難恢復(fù)；l而肝、腎等再生能力強(qiáng)，即使發(fā)生損害，只要脫離接觸能而肝、腎等再生能力強(qiáng)，即使發(fā)生損害，只要脫離接觸能夠恢復(fù)正常。夠恢復(fù)正常。2022-6-2658四、靶器官四、靶器官v靶器官靶器官 ( (target organ)target organ)概念：概念： 是指化學(xué)毒物被吸收后可隨血流分布到全身各個組織是指化學(xué)毒物被吸收后可隨血流分布到全身各個組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個或幾器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個或幾個組織器官，稱為靶器官。個組織器官，稱為靶器官。v許多化學(xué)物質(zhì)都有特定的靶器官。另外，一些化學(xué)物可許多化學(xué)物質(zhì)都有特定的靶器官。另外，一些化學(xué)物可以

43、作用于同一靶器官或同幾個靶器官，特別是在化學(xué)結(jié)以作用于同一靶器官或同幾個靶器官，特別是在化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的同系物或同類物中更為多見。構(gòu)與理化性質(zhì)近似的同系物或同類物中更為多見。F如鹵化烴都可引起肝損傷：氯仿、四氯化碳。如鹵化烴都可引起肝損傷：氯仿、四氯化碳。F苯系物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。苯、甲苯、二甲苯等。苯系物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。苯、甲苯、二甲苯等。2022-6-2659v值得注意的是：在同一靶部位產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，值得注意的是：在同一靶部位產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。其作用機(jī)制可能不同。v如苯胺和如苯胺和COCO均可作用于紅細(xì)胞影響其輸送氧的能力。均可作用于紅

44、細(xì)胞影響其輸送氧的能力。F苯胺使血紅蛋白中的二價鐵變成三價鐵，形成高鐵血苯胺使血紅蛋白中的二價鐵變成三價鐵，形成高鐵血紅蛋白；紅蛋白；FCOCO是直接與血紅蛋白結(jié)合，形成碳氧血紅蛋白。是直接與血紅蛋白結(jié)合，形成碳氧血紅蛋白。2022-6-2660五、生物學(xué)標(biāo)志五、生物學(xué)標(biāo)志( (biomarker)biomarker)1.生物學(xué)標(biāo)志的概念生物學(xué)標(biāo)志的概念 指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)。檢測指標(biāo)。2. 生物學(xué)標(biāo)志的分類生物學(xué)標(biāo)志的分類

45、接觸生物學(xué)標(biāo)志：接觸生物學(xué)標(biāo)志：Biomarker of exposure效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：Biomarker of effect易感性生物學(xué)標(biāo)志：易感性生物學(xué)標(biāo)志：Biomarker of susceptibility2022-6-2661接觸生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(1)(1)n接觸生物學(xué)標(biāo)志的概念接觸生物學(xué)標(biāo)志的概念: :n是對組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝是對組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值。產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值。n接觸生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志可提供有關(guān)化學(xué)物暴露的信息可提供有關(guān)化學(xué)物暴

46、露的信息。2022-6-2662接觸生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(2)(2)體內(nèi)劑量標(biāo)志體內(nèi)劑量標(biāo)志（internal doseinternal dose）：反映機(jī)體在細(xì)胞、組）：反映機(jī)體在細(xì)胞、組織或體液中某種特定織或體液中某種特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量。 血鉛水平反映機(jī)體鉛暴露血鉛水平反映機(jī)體鉛暴露; ; 尿中尿中2,5-2,5-已二酮反映正已烷暴露。已二酮反映正已烷暴露。生物有效劑量標(biāo)志生物有效劑量標(biāo)志（biological effective dosebiological effective dose）：反）：反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與靶細(xì)胞

47、或靶分子相互作用所與靶細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的產(chǎn)物含量形成的產(chǎn)物含量。 如苯并芘如苯并芘-DNA-DNA加合物的水平。加合物的水平。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(1)(1)n效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志的概念效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志的概念n指可以檢測出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異常或病指可以檢測出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映不同劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代理組織學(xué)方面的改變，可反映不同劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。n效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志可效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志可反映化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物對機(jī)體的影反映化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物對機(jī)體的影響。響。202

48、2-6-2664效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(2)(2)早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映化學(xué)物質(zhì)與細(xì)胞作用后在：反映化學(xué)物質(zhì)與細(xì)胞作用后在分分子水平子水平產(chǎn)生的改變，如癌基因激活、抑癌基因失活等。產(chǎn)生的改變，如癌基因激活、抑癌基因失活等。結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)或/和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映化學(xué)物質(zhì)造成：反映化學(xué)物質(zhì)造成的的組織器官水平組織器官水平的的功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。如轉(zhuǎn)氨酶升功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。如轉(zhuǎn)氨酶升高示肝臟損害。高示肝臟損害。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致：與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體機(jī)體出現(xiàn)的亞臨出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的

49、篩選與診斷。床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。易感性生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志v易感性生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志反映機(jī)體對化學(xué)物質(zhì)作用敏感程度的反映機(jī)體對化學(xué)物質(zhì)作用敏感程度的指標(biāo)。指標(biāo)。n毒物代謝酶的多態(tài)性毒物代謝酶的多態(tài)性直接影響化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的結(jié)局和直接影響化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的結(jié)局和與生物大分子相互作用的活性，與某些疾病的高發(fā)有關(guān)。與生物大分子相互作用的活性，與某些疾病的高發(fā)有關(guān)。如醛脫氫酶（如醛脫氫酶（ADHADH）的的487487位位GluGlu-Lys-Lys。如患有著色性干皮癥的病人，由于有多種如患有著色性干皮癥的病人，由于有多種DNADNA修復(fù)酶的修復(fù)酶的遺傳缺陷，對于

50、紫外線和某些化學(xué)誘變劑所致的遺傳缺陷，對于紫外線和某些化學(xué)誘變劑所致的DNADNA損損傷格外敏感，其細(xì)胞易于發(fā)生突變甚至癌變。傷格外敏感，其細(xì)胞易于發(fā)生突變甚至癌變。2022-6-2666著色性干皮病著色性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP)n核苷酸切除修復(fù)基因核苷酸切除修復(fù)基因(XP(XP基因基因) )缺陷缺陷nIn human: 8 XP gene, XPA through XPG and XPV.67n易感性生物標(biāo)志主要用于易感性生物標(biāo)志主要用于易感人群的篩選與監(jiān)測易感人群的篩選與監(jiān)測，在此基，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對性的預(yù)防。礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針

51、對性的預(yù)防。n職業(yè)衛(wèi)生尤其有意義。職業(yè)衛(wèi)生尤其有意義。第二節(jié)第二節(jié) 劑量與劑量反應(yīng)關(guān)系劑量與劑量反應(yīng)關(guān)系1.1. 劑量劑量2.2. 量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)3.3. 劑量劑量- -反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系4.4. 劑量劑量- -反應(yīng)曲線反應(yīng)曲線2022-6-2669劑劑 量量( (dose)dose) 劑量不僅可以指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量，或者在試驗(yàn)劑量不僅可以指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量，或者在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量（外劑量）；又可以指化學(xué)物中給予機(jī)體受試物的量（外劑量）；又可以指化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或者到達(dá)靶器官并與其質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或者到達(dá)靶器官并與其作用的量（靶劑量、生物有

52、效劑量）。由于確定內(nèi)劑作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。由于確定內(nèi)劑量或靶劑量是相當(dāng)困難的。因此：量或靶劑量是相當(dāng)困難的。因此：v毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的量。單位常為予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的量。單位常為mg/kg.bw 。2022-6-2670量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)v反應(yīng)：反應(yīng)：指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。v反應(yīng)反應(yīng)分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩類。分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩類。2022-6-2671n量反應(yīng)（量反應(yīng)（quantitative responsequantitat

53、ive response）：這類生物學(xué)效應(yīng)屬這類生物學(xué)效應(yīng)屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度的差別，可以用某種測量數(shù)值來表于計(jì)量資料，有強(qiáng)度的差別，可以用某種測量數(shù)值來表示。如示。如OPOP抑制血膽堿酯酶活性，可用酶活性單位測定值抑制血膽堿酯酶活性，可用酶活性單位測定值來表示。降壓藥對人體血壓的影響，可用來表示。降壓藥對人體血壓的影響，可用XXmmHXXmmH來表示。來表示。n量反應(yīng)表示化學(xué)物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化量反應(yīng)表示化學(xué)物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。n質(zhì)反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)（qualitative response）：這類生物學(xué)效應(yīng)屬于這類生物學(xué)效應(yīng)屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能用具體的

54、數(shù)值來表示計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能用具體的數(shù)值來表示。只能用陽性或陰性、有或無來表示。只能用陽性或陰性、有或無來表示。n即即質(zhì)反應(yīng)表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)質(zhì)反應(yīng)表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。生比例。n特定情況下，特定情況下，量反應(yīng)數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)化質(zhì)反應(yīng)。量反應(yīng)數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)化質(zhì)反應(yīng)。 n例如：降血壓藥物引起的降壓效果，在每一個體表現(xiàn)為量反應(yīng)，即降 “XX mm Hg”，在群體中可能作為質(zhì)反應(yīng)，即有無“降壓”效果。以10 mm Hg為標(biāo)準(zhǔn), 則大于作為陽性，低于作為陰性。劑量劑量- -反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系劑量劑量- -反應(yīng)關(guān)系分劑量反應(yīng)關(guān)系分劑量- -量反應(yīng)關(guān)系和劑量

55、量反應(yīng)關(guān)系和劑量- -質(zhì)反應(yīng)關(guān)系質(zhì)反應(yīng)關(guān)系v劑量劑量- -量反應(yīng)關(guān)系（量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response graded dose-response relationshiprelationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。v劑量劑量- -質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response quantal dose-response relationshiprelationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。反應(yīng)

56、發(fā)生率之間的關(guān)系。v劑量劑量- -反應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)的重要概念，劑量反應(yīng)關(guān)系的反應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)的重要概念，劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系因果關(guān)系的證據(jù)。的證據(jù)。2022-6-2675劑量劑量- -量反應(yīng)關(guān)系量反應(yīng)關(guān)系2022-6-2676FIG. 毒死蜱染毒劑量與大腦中酯酶活性的劑量反應(yīng)關(guān)系毒死蜱染毒劑量與大腦中酯酶活性的劑量反應(yīng)關(guān)系No. 1 2 3 4 5 濃度：濃度： 0 10 20 40 80 mg/L 死亡率：死亡率： 0 1% 50% 90% 100% 毒物甲毒物甲死亡率：死亡率：10% 46% 72% 100% 100%

57、毒物乙毒物乙劑量劑量- -質(zhì)反應(yīng)關(guān)系質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 劑量劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系質(zhì)反應(yīng)關(guān)系n上圖：縱坐標(biāo)是反應(yīng)頻率上圖：縱坐標(biāo)是反應(yīng)頻率(response frequency)，即，即某一染毒劑量某一染毒劑量組的反應(yīng)百分比減相鄰較低劑量組的反應(yīng)百分比組的反應(yīng)百分比減相鄰較低劑量組的反應(yīng)百分比. .n下圖：下圖：縱坐標(biāo)是累積反應(yīng)百分比縱坐標(biāo)是累積反應(yīng)百分比(percent response)，某一染毒劑某一染毒劑量組的死亡百分比量組的死亡百分比. .2022-6-2678劑量劑量-反應(yīng)曲線反應(yīng)曲線（Shape of the DoseResponse Curve）v劑量劑量- -反應(yīng)關(guān)系都可以用曲線表示，即以

58、表示量反應(yīng)反應(yīng)關(guān)系都可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)（效應(yīng)）強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)（反應(yīng)）的百（效應(yīng)）強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)（反應(yīng)）的百分率或比值為縱座標(biāo)，以劑量為橫座標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖，分率或比值為縱座標(biāo)，以劑量為橫座標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖，可得出一條曲線?？傻贸鲆粭l曲線。v劑量反應(yīng)曲線的類型：劑量反應(yīng)曲線的類型：直線：直線：拋物線：拋物線：S S形曲線：對稱形曲線：對稱S S形曲線、對稱形曲線、對稱S S形曲線形曲線U U形曲線：形曲線：2022-6-2679 直線型直線型l直線型劑量直線型劑量- -反應(yīng)曲線：反應(yīng)曲線：反應(yīng)與劑量呈直線關(guān)系；反應(yīng)與劑量呈直線關(guān)系；隨著劑量增加，反應(yīng)也增隨著劑量增

59、加，反應(yīng)也增加，并成正比關(guān)系。加，并成正比關(guān)系。l在生物機(jī)體內(nèi)，此種直線在生物機(jī)體內(nèi)，此種直線關(guān)系關(guān)系較少較少出現(xiàn)，僅在某些出現(xiàn)，僅在某些體外實(shí)驗(yàn)中，在一定的劑體外實(shí)驗(yàn)中，在一定的劑量范圍內(nèi)存在。量范圍內(nèi)存在。拋物線型拋物線型l拋物線型拋物線型劑量劑量- -反應(yīng)曲線：反應(yīng)曲線： 劑量與反應(yīng)呈非線性關(guān)系劑量與反應(yīng)呈非線性關(guān)系，即隨著劑量的增加，反，即隨著劑量的增加，反應(yīng)也增加，但最初增高急應(yīng)也增加，但最初增高急速，然后變?yōu)榫徛灾滤?，然后變?yōu)榫徛灾虑€先陡峭，然后平緩，曲線先陡峭，然后平緩，成拋物線型。如將劑量換成拋物線型。如將劑量換成對數(shù)值，則成直線。成對數(shù)值，則成直線。l該曲線常見于該

60、曲線常見于劑量劑量-量反應(yīng)量反應(yīng)關(guān)系中。關(guān)系中。 形曲線形曲線l形曲線是典型的劑量形曲線是典型的劑量-反應(yīng)曲線，多見于劑量反應(yīng)曲線，多見于劑量-質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中。關(guān)系中。l此種曲線的特點(diǎn)是在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反此種曲線的特點(diǎn)是在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時，反應(yīng)或應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時，反應(yīng)效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。l曲線開始平緩，繼之陡峭，然后又趨平緩，成形狀。曲線開始平緩，繼之陡峭，然后又趨平緩，