GMP清潔驗證中的最大殘留限值(MCL)計算

1、清潔驗證中的最大殘留限值（MCL）計算合格標準的Sievers推導合格標準的Sievers推導是一個多步計算，并將碳和API貢獻系數(shù)應用到最終的合格標準結(jié)果上。每一步驟的說明如下：1每日容許攝入量每日容許攝入量（ADI）被認為是安全水平，通常與毒性水平一起用于合格標準計算，以減少各批次之間的殘留風險。根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，通過應用安全系數(shù)，從未觀察到作用劑量NOEL（Non-observedEffectLevel）值計算至ADI值。2后續(xù)產(chǎn)品中的最大殘留限值（MCL,MaximumCarryoverLimit）可計算MCL以顯示后續(xù)產(chǎn)品B中產(chǎn)品A濃度的絕對量。此計算中的大多數(shù)系數(shù)可在法規(guī)檔案、產(chǎn)品標

2、簽和公司規(guī)定的驗證文件（如主計劃、協(xié)議、認證或步驟）中非常容易找到。以下修正的公式（原來由Foreman和Mullen開發(fā)）給出允許的最大殘留濃度。其中：MCL=最大殘留限值（mg/L）ADI=每日允許攝入量（mg）Bbatch=后續(xù)產(chǎn)品B的批量（mg）Bmaxdose=產(chǎn)品B的最大劑量（mg）3單位表面積的絕對限值計算MCL之后，下一步是確定共用生產(chǎn)設備的表面積上可能污染含量的殘留限值。其中：MCL=最大殘留限值（mg/L）SSA=用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設備的共用表面積（cm2）有時無法確定MCL計算中的某些系數(shù)。例如，在開發(fā)階段，確定產(chǎn)品A和B的劑量規(guī)定可能太早。因此建議使用體積計算以確定正

3、常運行時設備的處理容量。其中：MCL=最大殘留限值（mg/L）ADI=每日允許攝入量（mg）矩形設備的容積二長x寬x深（cm3）圓柱形設備的容積二圓形面積x深（cm3）圓錐形設備（如V型混合器）的容積二圓形面積x深/3（cm3）SSA=用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設備的共用表面積（cm2）務必認識到此系數(shù)的推導，是假設所有產(chǎn)品殘留體積均勻分布在設備的共用表面積。推導的下一步提供一種解決方案，通過驗證的TOC分析方法確定所分析的擦拭或漂洗樣品中的限值。4每個樣品分析響應的絕對限值當為通過直接（擦拭）和間接（漂洗）樣品的分析響應計算清潔驗證樣品中的絕對限值時，有兩種選擇。其中：SSA的限值二根據(jù)設備的共用

4、表面積計算的MAC限值（mg/Lcm2）SA=如果使用棉簽，所擦拭的面積（cm2）V=用于脫附棉簽的體積，（從棉簽頂部提取化合物）或漂洗的樣品體積（mL）此推導顯示TOC分析響應的擦拭樣品或漂洗樣品的絕對限值。用于提取棉簽化合物的體積不應進行調(diào)節(jié)，以補償更大的分析響應，或其他品牌的TOC儀在低水平（低于1ppm）時靈敏度較差的問題。5API和碳貢獻回收系數(shù)（專用于TOC分析）API和碳貢獻回收系數(shù)可使用化合物的分子量進行計算。碳百分比（C）從化合物的經(jīng)驗公式推導。其中：產(chǎn)品API%=產(chǎn)品中API的濃度mgC=分子式中的碳的量乘以12MW=化合物的分子量每個樣品的限值二樣品中的濃度（mg/L，p

5、pm）考慮到TOC是專用于測定溶液中碳濃度的分析方法，此步驟對于確定使用TOC清潔驗證的合格標準至關(guān)重要。使用TOC合格標準進行產(chǎn)品分組在評測多個產(chǎn)品以及被認為是“最惡劣組份”的潛在化合物的合格標準之后，產(chǎn)品分組表和TOC起使用，以確定適當?shù)暮线m水平。在合格標準計算時，更改產(chǎn)品、批次、API和碳貢獻，很容易實現(xiàn)。在計算出以不同的順序分批的各產(chǎn)品組的結(jié)果后，應通過科學判斷選擇合格標準。表1顯示在批次產(chǎn)品B之后的產(chǎn)品D，導致最惡劣的情況的。因此，提倡基于最惡劣的情況，選擇的合格限值。進步說明科學地說，MCL定義為在最后批次產(chǎn)品”B”中產(chǎn)品”A”的總濃度。這只是假定產(chǎn)品”A”的所有殘留將在產(chǎn)品”B”的指定批次均勻混合。最重要的是，產(chǎn)品知識、工藝、清洗劑、清洗過程和分析方法，為建立最好地顯示清洗過程能力的標準，提供有力的支持，并確保后續(xù)的產(chǎn)品不會受到