第三版PD指南解讀祥解

1、中國帕金森病治療指南第三版解讀編號：P-MAD-2021.06-007 Valid Until 專業(yè)資料，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考帕金森病治療指南的演化第三版中國指南與既往指南的共識解讀第三版中國指南與既往指南的更新解讀與思考目 錄帕金森病治療指南的演化第三版中國指南與既往指南的共識解讀第三版中國指南與既往指南的更新解讀與思考目 錄國際PD治療指南的演化指南名稱1993 2002 2006 2010 2011 2011 2013AAN指南1AAN指南2EFNS指南3PD診斷與藥學管理國際指南4日本PD治療指南5EFNS/MDS指南6EFNS/MDS指南7治療目標 未提及延緩病情進展改善癥狀減少

2、運動并發(fā)癥控制癥狀預防運動并發(fā)癥 控制癥狀提高生活質量改善運動癥狀改善日常生活活動延緩疾病進展控制運動癥狀控制非運動并發(fā)癥預防運動并發(fā)癥延緩疾病進展控制運動癥狀控制非運動并發(fā)癥預防運動并發(fā)癥1. Neurology. 1993; 43(7):1296-7.2. Neurology .2002;58;11-173. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1170-85.4. A national clinical guideline. 2021; 1-68.5. 日本神経學會. 病治療。2021；1-197.6. Fox SH，et al. Mov Disord. 2021

3、;26 Suppl 3:S2-41.7. European Journal of Neurology2021,20:515.國外PD治療指南為中國指南的開展提供了很好的啟示和幫助第一、二版PD治療指南對標準和優(yōu)化PD的治療行為和提高治療效果起到重要作用近幾年國內外在該領域又有了治療理念的更新和治療方法的進步新指南旨在更好地適應開展和指導臨床實踐第三版中國PD治療指南的背景何時開始治療？用藥時需考慮哪些因素？何種用藥方式更優(yōu)？對指南的應用，考慮到多方面的問題帕金森病治療指南的演化第三版中國指南與既往指南的共識解讀第三版中國指南與既往指南的更新解讀與思考目 錄新版指南與既往指南相比，存在以下幾方面

4、共識遵循共同的目標和用藥原那么以發(fā)病年齡及有無智能減退作為早期PD藥物治療的首先考慮因素明確DR沖動劑和復方左旋多巴治療早期PD各具優(yōu)勢肯定非麥角類DR沖動劑作為早發(fā)型患者病程初期的治療地位肯定復方左旋多巴對于晚發(fā)型和伴智能減退患者的治療地位運動并發(fā)癥的治療以調整左旋多巴用法和加用其他藥物為主共識1：遵循共同的目標和用藥原那么對PD的運動病癥和非運動病癥應采取綜合治療當前手段只能改善病癥，不能阻止病情開展，更無法治愈，故需關注長期管理目標用藥原那么堅持劑量滴定近期療效和遠期療效并重兼顧療效和潛在不良反響兼顧防止突然撤藥個體化原那么有效改善病癥提高工作能力提高生活質量共識2：以發(fā)病年齡及有無智能

5、減退作為早期PD藥物治療的首先考慮因素無智能減退早發(fā)1.非麥角類DAs2.MAO-B3.金剛烷胺4.復方左旋多巴5.達靈復早發(fā)晚發(fā)有智能減退首選復方左旋多巴加用DAs加用MAO-B、COMT抑制劑首選藥物并非按照順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。早發(fā)型且不伴智能減退患者的首選原那么對于早發(fā)型且不伴有智能減退的早期患者因特殊工作之需力求顯著改善運動病癥，或出現(xiàn)認知功能減退遵照美國、歐洲治療指南非麥角類DR沖動劑、MAO-B抑制劑、達靈復經(jīng)濟原因不能承受高價格金剛烷胺復方左旋多巴或達靈復或小劑量非麥角類DR沖動劑、MAO-B抑制劑、達靈復+小劑量復方左旋多巴首選首選首選代表藥物：美多芭

6、標準片，息寧控釋片早期小劑量應用不增加異動癥發(fā)生活動性消化道潰瘍慎用、狹角型青光眼患者禁用復方左旋多巴的概述多推薦非麥角類DR沖動劑，能防止對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖樣刺激小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止副作用與復方LD相似，病癥波動和異動癥發(fā)生率低，體位性低血壓和精神病癥發(fā)生率較高代表藥物：普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅國內即將上市、溴隱亭等DR沖動劑的概述司來吉蘭 用法： 5mg，2次/d，早、中午服用，防止黃昏服用以免引起失眠；可與VitE2000 IU合用。雷沙吉蘭用法：1mg，1次/d ，早晨服用胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSRI)合用MAO-

7、B抑制劑的概述對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激疾病早期可選擇恩他卡朋雙多巴片，但早期啟用利弊并存，需待進一步驗證疾病中晚期，應用復方LD療效減退時可添加恩托卡朋或托卡朋COMT抑制劑的概述共識3：DR沖動劑和復方左旋多巴治療早期PD各具優(yōu)勢左旋多巴的病癥控制療效更優(yōu)DR沖動劑運動并發(fā)癥風險較低DR沖動劑神經(jīng)精神并發(fā)癥風險較大共識4：肯定非麥角類DR沖動劑作為早發(fā)型患者病程初期的治療地位早發(fā)型PD患者病癥相對較輕微，而運動并發(fā)癥發(fā)風險較高，因此選擇能推遲運動并發(fā)癥的藥物共識5：肯定復方左旋多巴對于晚發(fā)型和伴智能減退患者的治療地位晚發(fā)型患者運動障礙較顯著，運動并發(fā)癥發(fā)生風險較低；研究顯示左

8、旋多巴治療可改善患者認知功能1。故應首選復方左旋多巴類藥物治療。1. Neurodegener Dis. 2021;11(2):102-11.研究顯示左旋多巴治療可改善患者認知功能Neurodegener Dis. 2021;11(2):102-11.該研究建立評估模型對左旋多巴和DR沖動劑對帕金森患者認知功能影響及機制進行探尋。結果顯示，左旋多巴可明顯改善患者刺激-反響學習和工作記憶功能，而DR沖動劑使刺激-反響學習功能惡化，不改善患者工作記憶功能。正常組左旋多巴組對照PD組DR組刺激-反響學習評估結果工作記憶評估結果正確率正確率Block計數(shù)Block計數(shù)中晚期PD的治療以適當改善病癥與防

9、治遠期運動并發(fā)癥相結合中晚期PD疾病進展藥物副作用運動并發(fā)癥治療原那么仍以適當改善病癥與防治遠期運動并發(fā)癥相結合運動并發(fā)癥姿勢平衡障礙非運動病癥共識6：運動并發(fā)癥的治療以調整左旋多巴用法和加用其他藥物為主中華神經(jīng)科雜志. 2021;47(6):1-6.病癥波動的處理原那么異動癥的處理原則減量復方左旋多巴，增加服用次數(shù)減量復方左旋多巴，加用DR激動劑減量復方左旋多巴，加用COMT抑制劑加用金剛烷胺加用非典型神經(jīng)安定劑手術治療異動癥的處理原那么癥狀波動的處理原則增加復方左旋多巴次數(shù)換用左旋多巴控釋劑加用DR激動劑加用COMT抑制劑加用MAO-B抑制劑換用左旋多巴水溶劑手術治療循證醫(yī)學推薦緩解病癥波

10、動藥物的級別代表藥物推薦級別 左旋多巴控釋劑C普拉克索B羅匹尼羅B卡麥角林C阿樸嗎啡C溴隱亭C恩托卡朋A托卡朋B雷沙吉蘭A司來吉蘭C中華神經(jīng)科雜志. 2021;47(6):1-6.2021中國指南：LD控釋劑不宜用于異動患者異動癥患者？防止累積效應，緩解劑初異動癥起效慢、生物利用度低LD控釋劑型LD標準劑型中華神經(jīng)科雜志. 2021;47(6):1-6.PD治療中不容無視的重要措施康復運動療法心理疏導照料護理手術重要措施治療措施遵循既往指南推薦帕金森病的手術治療適應癥早期藥物治療顯效而長期治療療效明顯減退，或出現(xiàn)嚴重運動波動和異動癥禁忌癥非原發(fā)性 PD 的帕金森疊加綜合征療效對肢體震顫和(或)

11、肌強直有較好療效；對姿勢平衡障礙無明顯療效手術方法神經(jīng)核毀損術；DBS（相對無創(chuàng)、安全和可調控性主要選擇）評估預后指標術前對左旋多巴敏感，患者年齡、病程手術治療可明顯改善病癥，但不能根治疾病，術后仍需應用藥物治療，但可相應減少劑量 一般康復措施調整心態(tài)、合理飲食、規(guī)律作息、體育鍛煉等1運動療法：原那么是抑制不正常的運動模式，學會正常的運動模式 ；充分利用視、聽反響；讓患者積極主動地參與治療；防止疲勞。如健身操，關節(jié)活動訓練、呼吸訓練、步態(tài)訓練、姿勢訓練等1物理治療：頭皮電針治療、熱療 、推拿 1作業(yè)療法1語言訓練1康復療法新進展2：重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS )、經(jīng)顱 直流電刺激 (IDCS)、

12、減重步行訓練 (BWSTT)、外提示(CUE)、全身振動療法 (WBV) 帕金森病患者的康復治療1.中國全科醫(yī)學 2005；814：1197-1198.2.中國康復理論與實踐 2021；169：837-840.鼓勵、增強及維持病人的自尊心和自信心，消極悲觀情緒幫助患者和家屬正確對待疾病心理疏導技術：合理情緒療法：通過 理性分析和邏輯思辨的途徑，改變患者的非理性觀念，以解決情緒和行為問題認知行為療法團體心理療法：在團體情境中提供心理幫助與指導抗抑郁治療：抑郁可影響患者生活質量和抗PD治療的有效性帕金森病患者的心理治療中國實用醫(yī)藥 2021；84：199.帕金森病治療指南的演化第三版中國指南與既往

13、指南的共識解讀第三版中國指南與既往指南的更新解讀與思考目 錄更加強調綜合多因素考慮對疾病的治療早期PD治療應盡早啟動疾病早期除藥物治療外，提倡非藥物治療早期起始左旋多巴不會加速疾病進程淡化了依據(jù)具體發(fā)病年齡選擇首選藥物，而以早發(fā)型和晚發(fā)型來考慮早期小劑量復方左旋多巴不增加異動癥風險強調“盡可能以小劑量到達滿意臨床效果的用藥原那么將第二版的早期、中期和晚期三型改為早期、中晚期兩型強調PD治療需長期管理，以達長期獲益第三版中國指南相對于第二版指南的更新更新1：更加強調綜合多因素考慮對疾病的治療2021版指南2021版指南進一步強調PD治療需綜合藥物因素、社會因素和患者病情特點【以震顫為主或以強直少

14、動為主】、疾病程度、有無共病等因素等進行考慮更新2：早期PD治療時機盡早啟動2021版指南2021版指南一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關鍵性作用疾病早期假設病情未影響患者的生活和工作能力，可暫緩給予病癥性治療用藥既往指南以患者日常生活和工作能力受影響的程度等因素綜合判斷是否應開始藥物治療新指南認為，PD早期階段的病程進展較后期階段要快；對PD治療應盡早啟動早期帕金森病患者病情進展迅速該前瞻性研究納入145例臨床患者和124例社區(qū)患者，對患者帕金森病的進展情況進行了跟蹤，最長隨訪時間4年。早期：Hoehn & Yahr 1-2.5 期中晚期

15、：Hoehn & Yahr 3-5 期在帕金森病早期，病情進展快速，帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)運動評分每年下降嚴重影響患者生活質量Mov Disord,2007,22:938-975.在帕金森病中晚期，帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)運動評分每年下降臨床研究證明早期治療極為必要：未予抗帕金森治療使患者病情顯著加重基線至初次隨訪期間未予治療，初次隨訪后開始抗PD治療始終未予抗PD治療使患者病情顯著加重 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:465-469.N=53早期開始左旋多巴等抗PD治療使患者獲益更新3：疾病早期除藥物治療外，提倡非藥物治療除藥

16、物治療外，提倡在疾病早期進行患者教育、營養(yǎng)支持、運動、鼓勵和支持等非藥物治療更新4：早期起始左旋多巴不會加速疾病進程目前，臨床上可能有疾病修飾作用的藥物： MAO-B抑制劑和DR沖動劑、大劑量輔酶Q102021版指南認為推遲左旋多巴使用的時間可能具有推遲疾病進展的作用。2021版指南已沒有關于這點的闡述。最新循證說明左旋多巴對多巴胺能神經(jīng)元并無毒性，起始治療不會加速疾病進程，且左旋多巴長期治療可延緩疾病進程。左旋多巴長期使用不會加速疾病進程Neurology 2021;77:14201426.左旋多巴累積劑量與黑質神經(jīng)元密度的關系左旋多巴累積劑量與皮質和黑質Lewy小體密度的關系該研究評估96

17、例經(jīng)抗PD藥物治療的患者左旋多巴累積劑量與黑質神經(jīng)元密度和Lewy小體密度的關系。研究顯示左旋多巴長期使用不會加速疾病進程。MDS報告證實：左旋多巴延緩帕金森病進程運動障礙學會關于帕金森Hoehn-Yahr分級的工作組報告：現(xiàn)狀及推薦Mov Disord. 2004;19(9):10201028.左旋多巴治療可推遲帕金森病進展至下一階段35年；左旋多巴治療每5年降低進展至4/5階段或死亡的帕金森病患者30%50%。2009版指南2014版指南新指南淡化了65歲這一具體的年齡界限作為早期PD首選藥物治療的判定依據(jù)，而更新為以早發(fā)型和晚發(fā)型來考慮更新5：淡化了依據(jù)具體發(fā)病年齡選擇首選藥物，而以早發(fā)

18、型和晚發(fā)型來考慮新指南對早期PD首選左旋多巴治療的年齡推薦與EFNS指南相吻合在一般情況下，起始DR沖動劑可推薦用于年輕患者；而左旋多巴那么可作為老年患者或有共病的任何年齡患者的首選用藥GPP。European Handbook of Neurological Management: Volume 1,2nd Edition選擇抗PD藥物時的年齡界限并不絕對，應結合多因素綜合分析選擇用藥國外各指南和最新循證證據(jù)推薦的早期PD藥物首選的年齡界限初始治療首選藥物推薦2011年日本神經(jīng)學會PD治療指南12011年歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟PD治療指南22012年德國PD治療指南32014年 JAMA綜述4首選

19、DR激動劑70歲患者；無認知功能障礙年輕患者70歲患者；60歲患者首選左旋多巴70-75歲患者；或有認知功能障礙的任何年齡患者老年患者；或有共病的任何年齡患者70歲患者；或有共病的任何年齡患者60歲患者PD的首選用藥應遵循個體化原那么，結合多因素綜合分析日本神経學會. 病治療。2021；1-197.European Handbook of Neurological Management: Volume 1,2nd Edition.Neuropsychiatric Disease and Treatment 2021:9 321340.JAMA. 2021;311(16):1670-1683.更

20、新6：早期應用小劑量400mg/d復方左旋多巴并不增加異動癥發(fā)生2021中國PD治療指南指出既往觀念以往多主張推遲應用復方左旋多巴，因為早期應用會誘發(fā)異動癥最新證據(jù)現(xiàn)有證據(jù)提示早期應用小劑量400mg/d并不增加異動癥發(fā)生高劑量左旋多巴顯著增加異動癥發(fā)生小劑量400mg/d左旋多巴不增加異動癥發(fā)生異動癥與左旋多巴劑量的關系？異動癥風險隨左旋多巴劑量呈依賴性增加異動癥風險呈劑量依賴性增加無異動癥患者比例%組1,600mg/d.各左旋多巴劑量組異動癥發(fā)生比較異動癥發(fā)生風險與左旋多巴劑量密切相關。醫(yī)生應以最小劑量左旋多巴到達滿意臨床療效，同時最大限度降低異動癥風險。組1,12月 36 / 4390.

21、95 (0.49-1.83) Initial treatment, non LD/DCI22 / 119 Reference LD/DCI only 22 / 2590.46 (0.22-0.95)* LD/DCI + others19 / 2960.41 (0.19-0.87)推遲用LD不減少異動和波動;用LD啟動治療減少異動N=737波動+/波動-OR (95% CL)Months to initiate 12 66 / 300Reference LD/DCI推遲用 12月 71 / 3000.89 (0.54 1.48) Initial treatment, non LD/DCI35 /

22、 106Reference LD/DCI only 53 / 2280.76 (0.42 1.36) LD/DCI + others49 / 266 0.67 (0.37 1.22) Zhanget al. BMC Research Notes2021,7:65.當前研究顯示，L-dopa/DCI單藥或聯(lián)合其他藥物起始治療相比啟用非L-dopa藥物，運動并發(fā)癥發(fā)生率更低。L-dopa/DCI延遲與較低的異動癥或運動并發(fā)癥發(fā)生無關低劑量L-dopa/DCI早期起始可能有助于減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。早期啟用低劑量左旋多巴，不增加運動并發(fā)癥發(fā)生Zhanget al. BMC Research Note

23、s2021,7:65.LD相關性異動多溫和且可控LD治療時間估計異動出現(xiàn)率Arch Neurol. 2006 Feb;63(2):205-9.該研究納入1976 1990年羅徹斯特流行病學工程醫(yī)療記錄系統(tǒng)的126 例至少使用左旋多巴治療2個月的帕金森病患者，評估左旋多巴相關異動癥的長期風險。數(shù)據(jù)顯示，即使LD治療10年的患者，嚴重和不可控制的異動概率也僅僅為1%。該基于人群的研究顯示異動癥風險可能不是大多數(shù)PD患者主要關注的問題。更新7：強調“盡可能以小劑量到達滿意臨床效果的用藥原那么2021版指南2021版指南堅持“劑量滴定以防止產(chǎn)生藥物急性副作用，力求實現(xiàn)“盡可能以小劑量到達滿意臨床效果的用藥原那么，可防止或降低運動并發(fā)癥尤其是異動癥的發(fā)生率堅持“ 劑量滴定 、 “ 以最小劑量到達滿意效果 藥物的使用劑量需根據(jù)病情而逐漸調整，盡可能在平衡滿意療效和平安性的根底上采用小劑量，而非絕對最小劑量更新8：將第二版的早期、中期和晚期三型改為早期、中晚期兩型2009版指南早期 PD：Hoehn-Yahr 級中期 PD：Hoehn-Yahr 級晚期 PD：Hoehn-Yahr 級2014版指南早期 PD：Hoehn-Yahr 12.5級中晚期 PD：Hoehn-Yahr 35級更新9：強調PD治療需長期管理，以達長期獲益帕金森病一旦發(fā)生將隨著時間推移而漸進性加重，而當前治療不能阻止病情開展