中南大學(xué)流行病學(xué)課件第二章科研設(shè)計

1、1 臨床科研設(shè)計 Clinical Research Design 中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 黃民主 2 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、臨床科研設(shè)計的重要性臨床醫(yī)學(xué)科研的目的在于：認識疾病 健康 轉(zhuǎn)化規(guī)律，提出 的發(fā)生發(fā)展過程，揭示 與 有效防治措施，掌握疾病 疾病 增進人類健康。 3 （一）研究對象特征的復(fù)雜性： 臨床醫(yī)學(xué)的研究對象是人，其研究結(jié)果又用于人，人具有： 生物屬性（形態(tài)學(xué)、生理學(xué)等） 社會屬性（語言、思維、社會生活等） 人體的現(xiàn)象、規(guī)律不能只用生物學(xué)規(guī)律來解釋，增加了科研工作的復(fù)雜性。 4 而且臨床研究易產(chǎn)生各種偏倚，在設(shè)計、實施、統(tǒng)計、分析各個階段都可能發(fā)生，而導(dǎo)

2、致錯誤的結(jié)果。 要使臨床研究獲得正確的結(jié)果，唯一的方法就是要有嚴格的科研設(shè)計，盡量在研究前控制各種影響因素，減少偏倚的發(fā)生。 5（二）我國臨床科研的現(xiàn)狀 國內(nèi)冷泰俊等曾分兩次（1975年1984年，1992年1996年）調(diào)查了國內(nèi)十種醫(yī)學(xué)期刊的論文，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有隨機對照的論文從第一次的18.89%，增加到第二次的35.59%，采用雙盲法的從第一次的5.8%增加到第二次的12.54%篇。 上海醫(yī)科大學(xué)臨床流行病學(xué)培訓(xùn)中心抽樣調(diào)查了1985年和1995年的5種中華系列雜志，共1594篇論著，發(fā)現(xiàn)采用病例報告、病例分析、橫斷面研究所占比例較高，占50%以上，而采用臨床試驗的論文比例從1985年5.6

3、%增加到1995年的11.3%，前瞻性研究的比例從3.9%上升到6.0%。 6二、臨床科研設(shè)計的基本要素試驗研究的目的是要闡明某些研究因素作用于研究對象后 所產(chǎn)生的效應(yīng)或影響。臨床流行病學(xué)實驗性研究的基本組成部分是： 研究因素 研究對象 研究效應(yīng)如觀察某降壓藥的效果： 降壓藥是研究因素 這三部分構(gòu)成了完整 高血壓患者是研究對象 的實驗基本要素，缺 血壓值是效應(yīng)指標(biāo) 一不可7研究因素1.研究因素的確定 臨床流行病學(xué)所研究的因素主要是指由外部施加于研究對象的各種因素，包括： 生物性 化學(xué)性 物理性 研究者本身的某些特征 8 設(shè)計時首先要明確研究因素，研究因素一般可歸為三類： 第一類研究因素是臨床試

4、驗中，醫(yī)生給病人的各種防 治的干預(yù)措施。 第二類研究因素是影響療效和預(yù)后的因素。 第三類研究因素是影響發(fā)病的危險因素和病因因素。 92.水平的選定 研究因素作用于研究對象引起的效應(yīng)與水平有著依賴關(guān)系。 如臨床試驗中使用的藥物為研究因素，劑量就是水平，設(shè)計時要掌握研究因素的使用水平： 過大使研究對象受損害、中毒 過小難以出現(xiàn)預(yù)期效應(yīng) 10 如觀察一種新的藥物效應(yīng)，須確定劑量-效應(yīng)關(guān)系的存在。 如果觀察兩種藥物的藥效比較試驗，兩者均采用多個不同劑量。對兩種藥物的劑量-效應(yīng)曲線進行分析。 實驗設(shè)計時要充分考慮： 用藥途徑 用藥時間 這些都可對藥物的水平產(chǎn)生影響 間隔時間113.因素與水平的組合 單因

5、素單水平的臨床研究包括 單因素多水平的研究 多因素單水平的研究 多因素多水平的研究4.實施方法 研究因素的確定 都應(yīng)查閱文獻和開展預(yù)備試驗， 水平的選定 制定使用的常規(guī)制度和使用方法， 因素與水平的組合 正式試驗中一般不能變動， 實施方法 稱為標(biāo)準(zhǔn)化。12 標(biāo)準(zhǔn)化的目的是在整個研究過程中，使實施條件始終保持一致。否則會影響試驗結(jié)果的評價。 如研究因素是藥品，除應(yīng)確定藥品名稱、性質(zhì)、成分、作用及用法外，還應(yīng)明確生產(chǎn)廠家、批號、出廠日期、保存方法。 檢驗方法、儀器、實驗條件、觀察時間等都需要規(guī)定具體。研究對象 指被研究因素作用的對象1.研究對象的來源 13 研究對象可來源于： 病例報告、登記、監(jiān)測

6、、普查、篩檢病例、醫(yī)院 就診病例人群中 健康人接觸或未接觸某些可疑致病危險因素的健 康人2.選擇研究對象的標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)采用公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)被選擇的研究對象 也可自行擬訂標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡量采用客觀指標(biāo) 制定納入和排除的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除非研究因素的干擾，保證研究的質(zhì)量。143.研究對象的依從性 依從性（compliance）是指研究對象按預(yù)定計劃接受被試因素的合作程度。 臨床醫(yī)生給患者做各種檢查、化驗、開出各種藥物或非藥物處方，即醫(yī)囑。完全執(zhí)行醫(yī)囑的稱為依從性好，否則依從性不好。 依從性不好的原因很多。為了在臨床試驗獲得正確的結(jié)果，應(yīng)選擇依從性好的患者作為研究對象。15產(chǎn)生不依從性的可能原因產(chǎn)生不依從性的可能原

7、因 （1 1）患者服用醫(yī)囑藥物后出現(xiàn)嚴重的毒副反應(yīng)）患者服用醫(yī)囑藥物后出現(xiàn)嚴重的毒副反應(yīng)而退出研究而退出研究 （2 2）患者對現(xiàn)行治療方案失去信心，自行接受）患者對現(xiàn)行治療方案失去信心，自行接受其它治療其它治療 （3 3）患者因各種原因難以堅持按時治療和復(fù)查）患者因各種原因難以堅持按時治療和復(fù)查 （4 4）患者病情的變化需更改原定治療計劃。）患者病情的變化需更改原定治療計劃。 （5 5）對照組患者不愿意作為受試者）對照組患者不愿意作為受試者 16提高依從性的基本前提 1）疾病的診斷必須正確 2）措施必須有效 3）若出現(xiàn)毒副作用應(yīng)及時處理 4）知情同意17提高臨床依從性的措施提高臨床依從性的措施

8、： 1 1）重視依從性。）重視依從性。 2 2）加強宣傳教育。）加強宣傳教育。 3 3）提高醫(yī)療和科研水平。）提高醫(yī)療和科研水平。 實驗期限盡可能短、簡化干預(yù)措施、實驗期限盡可能短、簡化干預(yù)措施、社會和家庭的督促和支持可提高依從性。社會和家庭的督促和支持可提高依從性。184.研究對象的樣本量樣本估計的條件：研究因素的有效率實驗組和對照組比較數(shù)值差異越大，即有效率越高樣本就小疾病的發(fā)生率顯著性水平 取值0.05，0.01把握度（1-），取值0.10，0.20。 越小，檢驗效能越高 樣本大雙側(cè)檢驗樣本大，單側(cè)檢驗樣本小 19研究效應(yīng)（指標(biāo)） 臨床研究的結(jié)論，主要從效應(yīng)指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析，推導(dǎo)出來。一項

9、研究的效應(yīng)指標(biāo)的選擇和確定，成為評價該項研究結(jié)論真實性和價值的重要部分。選用指標(biāo)的原則是：1.關(guān)聯(lián)性 選用的指標(biāo)與研究目的有本質(zhì)的聯(lián)系，稱為指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，能夠確切地反映研究因素的效應(yīng)。 研究目的不同所選用的指標(biāo)也不同。如功能性指標(biāo)應(yīng)與所反映的功能有本質(zhì)聯(lián)系。如要了解心臟泵血功能，應(yīng)選擇心排血量（單位：L/min）或心臟指數(shù)單位：L/（minm）作為指標(biāo)。 202.客觀性 觀察指標(biāo)從性質(zhì)上可分為： 客觀指標(biāo)： 是測量和檢驗的結(jié)果。 主觀指標(biāo)： 是研究對象回答或醫(yī)生自己判斷的。 半客觀指標(biāo)：主要憑借臨床醫(yī)生的主要感覺和判斷。3.特異性和敏度性 特異的指標(biāo)指既易于揭示問題的本質(zhì)，又不為其他因素干擾影

10、響的指標(biāo)，也與要解決的主要問題密切相關(guān)。 靈敏性高的指標(biāo)指能真實的反映研究對象體內(nèi)微量效應(yīng)變化的指標(biāo)。214.真實性和可靠性 真實性是指測定值和真實值接近的程度。 靈敏度 選指標(biāo)時要以金考察效應(yīng)指標(biāo)真實性的方法是計算 標(biāo)準(zhǔn)作比較考察 特異度 靈敏度和特異度。 可靠性是指在相同的條件下多次取樣測定結(jié)果的符合程度，考察可靠性的指標(biāo)有： 符合率 kappa檢驗 相關(guān)分析22 影響可靠性的因素有： 觀察者間測量變異 觀察者自身測量變異 應(yīng)選擇變異小的指標(biāo) 個體差異 保證研究結(jié)果的可靠性 儀器、藥品、試劑5.指標(biāo)的觀察 為了消除研究者和研究對象心理因素的影響，應(yīng)盡可能的： 使用客觀指標(biāo) 明確判定標(biāo)準(zhǔn) 觀

11、察方法 嚴格按標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行 觀察次數(shù) 觀察期限 記錄標(biāo)準(zhǔn)23三、臨床科研設(shè)計的原則和方法 為得到真實可靠的研究結(jié)果，設(shè)立對照、隨機化、重復(fù)以及盲法是臨床流行病學(xué)設(shè)計的主要原則和方法。 目的是避免非研究因素的干擾。使研究結(jié)果和結(jié)論真實可靠，并經(jīng)得起臨床實踐的檢驗。設(shè)立對照1.對照的意義 設(shè)立對照是確定實驗中相互比較的實驗組和對照組， 對各組給予不同的處理，然后觀察其效應(yīng)。 24 設(shè)立對照可評價藥物療效、措施效果、毒副反應(yīng)、偏倚等。 通過對照可排除或控制自然變化和非處理因素對觀察結(jié)果的影響。 2.對照的類型 研究目的、要求不同，對照有不同的設(shè)立方法。按對照的選擇方法分類1）隨機對照（randomize

12、d control） 按隨機化方法將研究對象分為實驗組和對照組，稱之為隨機對照。25 可使兩組分布均衡， 優(yōu)點 減少或消除主觀因素的影響， 減少或消除選擇偏倚和混雜偏倚。 缺點 需要較多的研究對象，因一半對象要作為對照。 對有些藥物和疾病可能涉及醫(yī)學(xué)倫理問題。如罕見 病、致死性疾病不宜用此方法評價療效。2）非隨機對照（non-randomized control） 未按隨機化方法選擇對照類型 如選 一所醫(yī)院作為對照組實行原有療法 比較兩 另一所醫(yī)院為實驗組實行新療法 組療效26 優(yōu)點 簡便易行 易被病人、醫(yī)生所接受 缺點 難以保證兩組的均衡性、可比性 可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚按對照的性質(zhì)分類1）安慰

13、劑對照（placebo control） 采用一種無藥理作用的假藥，在劑型或處置上不能為研究對象識別，稱安慰劑。 目的 確定一項治療措施有無臨床效果； 判斷治療措施的效應(yīng)是否超過安慰劑所達到的作用。 272）標(biāo)準(zhǔn)對照（standard control） 又稱有效對照，用公用的標(biāo)準(zhǔn)療法和常規(guī)療法作對照。 標(biāo)準(zhǔn)對照適用于已經(jīng)有肯定療效的治療方法的疾病。3）空白對照（blank control） 是一種不給任何處理或干預(yù)措施的對照。 目的：是觀察藥物對有自愈傾向的疾病的真正效應(yīng) 優(yōu)點：簡單易行 缺點：存在醫(yī)德方面的問題按研究設(shè)計方案分類1）自身對照（self control） 28 自身對照：用藥前

14、后的自身對比觀察；或是對照與實驗在同一對象身上進行，然后比較它們的差異。 如觀察某種降壓藥物的療效，用藥前后血壓值的比較。 不需另設(shè)對照組 優(yōu)點 節(jié)省樣本量 可避免個體差異所引起的誤差29 不適于有短期自愈傾向的疾病 缺點 不適于周期性發(fā)作的疾病 不適于試驗前后環(huán)境因素、自身因素發(fā)生改變2）交叉設(shè)計對照（cross-over design control） 整個設(shè)計分為兩個階段，研究對象隨機分為實驗組和對照組，第一階段結(jié)束后，經(jīng)過一段洗脫期，兩組對換措施進入第二階段。3031 有組間對照 降低了兩組的變異這種設(shè)計 從而 減少了干擾因素的作用 有自身前后對照 提高了評價療效的效率 減少了樣本量3

15、23）歷史性對照（historical control） 這是一種非隨機、非同期的對照研究。 此類型對照是一組患者作為實驗組接受一種新療法，將其療法與過去某個時間用某種方法治療的同類型的患者作為對照組的療效加以比較。 自然病程 診斷方法 穩(wěn)定，變例如某病某段時間內(nèi) 診斷標(biāo)準(zhǔn) 化不大 治療水平 兩組患者臨床特征 保持均衡 主要預(yù)后因素 33 此類型對照的資料來自文獻和醫(yī)院病歷資料。 易為患者接受 優(yōu)點 不會違背醫(yī)德 節(jié)省經(jīng)費和時間 缺點 文獻資料可能缺乏研究對象有關(guān)特征的記載，難以 判斷兩組是否可比 對比兩組療效的差別并不完全反映不同療法的差異 如醫(yī)學(xué)發(fā)展、診斷手段的改進，輕型病人得到了早 期診

16、斷 34隨機化（randomization）1.隨機化的意義 隨機化是用隨機的方法將研究對象分到實驗組與對照組的機會相同。 是保證實驗中非處理因素均衡一致的重要手段。 隨機隨意、隨便。 隨機化的方法有兩種形式： 第一是隨機抽樣指在目標(biāo)人群中借助于隨機抽樣的方 法，將研究對象從目標(biāo)人群中抽取出 來。 35 第二是隨機分組即隨機抽樣的樣本或非隨機抽樣的樣 本應(yīng)用隨機化分組的方法，使每個研 究對象都有同等的機會進入實驗組或 對照組，接受相應(yīng)的處理。 通過隨機抽樣、隨機分組程序提高樣本代表性、組間 均衡性。362.隨機化的方法常用的隨機方法有：簡單隨機化（simple randomization）又稱

17、完全隨機化，即采用單純隨機的方法進行分組。 抽簽法 如 擲硬幣 隨機數(shù)字表 計算機軟件優(yōu)點：簡單易行缺點：要求在隨機分組前抄錄全部研究對象的名單并編號 研究對象數(shù)量大時，工作量大37區(qū)組隨機化（block randomization） 將研究對象分成例數(shù)相等的若干區(qū)組，在每個區(qū)組中再進行簡單隨機分組。 具體方法是將試驗需要的研究對象總?cè)藬?shù)，分為四人一區(qū)組，對各個區(qū)組內(nèi)的患者，分別根據(jù)隨機表的數(shù)字進行編號分組，確定奇數(shù)和偶數(shù)各屬于哪一組，例如，設(shè)定奇數(shù)為A組，偶數(shù)為B組，再查隨機數(shù)字表進行分組。 優(yōu)點：能保證組內(nèi)、組間病例數(shù)相等； 對大樣本和小樣本的分組研究都適用。缺點：分區(qū)組時每個區(qū)組人數(shù)不宜

18、過多，人數(shù)越多，組合越復(fù)雜，造成隨機分配的困難38分層隨機化（stratified randomization） 按照研究對象的不同特征先進行分層，即將可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素。例如： 年齡 性別 種族 等分層 文化程度 居住條件分層因素的選擇，有三條原則可供參考：第一 選擇所研究疾病或并發(fā)癥的危險因素分層；第二 選擇所研究疾病的預(yù)后有明顯影響的因素分層；第三 必須遵守最小化的原則，即將分層因素控制到最低限度， 否則將因分層過多，造成分層后隨機分組過度分散的不 利局面。39 優(yōu)點：可增加兩組間均衡性，提高實驗效率。 缺點：也具有簡單隨機分組的缺點。 整群隨機化（cluster randomi

19、zation） 按社區(qū)和團體分配，即在一個組、一個病房、一個病區(qū)或一個醫(yī)院為一個整體單位隨機分組。 這種隨機化分組要求各群內(nèi)的變異和整個研究對象變異一樣大，即抽到的人群能代表總體。： 抽樣、調(diào)查方便 優(yōu)點 節(jié)省人力、物力，適用于大規(guī)模調(diào)查 研究對象易接受 缺點 抽樣誤差較大 分析工作量較大40重復(fù)（repetition）1.重復(fù)的意義 重復(fù)是保證研究結(jié)果可靠的重要手段，包括了兩個含義： 一是指任何研究結(jié)果的可靠性應(yīng)經(jīng)得起重復(fù)； 二是指樣本量的大小和樣本重復(fù)的數(shù)量。 目的是為了使研究結(jié)果真實可靠。2.樣本量的估計 難治愈的疾病療效顯著時，如癌癥5-10例即可； 急重癥，如休克、衰竭30-50例；

20、 一般疾病100例以上； 血清流行病學(xué)調(diào)查300-600例； 一般流行病學(xué)調(diào)查、正常值調(diào)查1000例以上。41盲法1.盲法的意義 盲法是糾正偏倚的又一重要措施。 臨床試驗中，如果研究對象或研究者都不知道研究對象的分組，也不知道接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗方法稱為盲法試驗（blind trial）。 為了避免潛在的、主觀的、暗示性的各種偏倚，有效的辦法盲法。 422.盲法的類型單盲（single blind） 研究者知道分組情況，研究對象不知道自己屬何組。 可克服研究對象的報告偏倚，但避免不了研究者方面所帶來的偏倚和偏見。雙盲（double blind） 研究者和研究對象都不知道每個研

21、究對象被分到何組，需要第三者來負責(zé)安排、控制整個試驗。 可避免兩者主觀因素引起的偏倚。43三盲（triple blind） 研究者、研究對象、負責(zé)資料收集和分析的第三者都不了解分組的情況。 可客觀的評價反應(yīng)情況。優(yōu)點：可消除各方面的主觀因素，使信息偏倚減到最小程度。缺點：執(zhí)行過程中非常復(fù)雜困難，難以實現(xiàn)，故缺乏滿意的可行性 * 開放試驗（open trial）又稱非盲法 研究對象和研究者均知道試驗組和對照組的分組情況，以及所給予的干預(yù)措施，試驗公開進行。 44四、臨床科研中的倫理道德規(guī)范 在臨床科研中，國際、國內(nèi)都提出了重要的、必須遵循的倫理道德規(guī)范。 國際： 1948年 在日內(nèi)瓦召開的世界醫(yī)

22、學(xué)大會中提出了日內(nèi) 瓦協(xié)議法 1969年 進行修訂，形成了著名的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)文獻日 內(nèi)瓦宣言 1946年 國際軍事法庭采用紐倫堡法典中涉及到人體 實驗的內(nèi)容有10點聲明，并被國際公認為探討倫 理問題的基礎(chǔ)，稱為紐倫堡10項道德準(zhǔn)則 1964年 該準(zhǔn)則被世界衛(wèi)生大會通過的赫爾辛基宣言 所接受45 1973年 美國醫(yī)院協(xié)會制定了病人權(quán)利典章，作為醫(yī) 生和病人在醫(yī)療處理過程中的合作依據(jù) 國內(nèi)： 1999年 頒布了藥品臨床試驗管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP） 臨床試驗對象都是人（病人或健康人），對人要講求醫(yī)德，在臨床科研中必須遵循倫理道德規(guī)范。46希波克拉底誓詞 “ “我

23、要遵守誓約，矢忠不渝。對傳授我醫(yī)術(shù)的老師，我要遵守誓約，矢忠不渝。對傳授我醫(yī)術(shù)的老師，我要像父母一樣敬重。對我的兒子、老師的兒子以及我要像父母一樣敬重。對我的兒子、老師的兒子以及我的門徒，我要悉心傳授醫(yī)學(xué)知識。我要竭盡全力，我的門徒，我要悉心傳授醫(yī)學(xué)知識。我要竭盡全力，采取我認為有利于病人的醫(yī)療措施，不能給病人帶來采取我認為有利于病人的醫(yī)療措施，不能給病人帶來痛苦與危害。我不把毒藥給任何人，也決不授意別人痛苦與危害。我不把毒藥給任何人，也決不授意別人使用它。我要清清白白地行醫(yī)和生活。無論進入誰家，使用它。我要清清白白地行醫(yī)和生活。無論進入誰家，只是為了治病，不為所欲為，不接受賄賂，不勾引異只是

24、為了治病，不為所欲為，不接受賄賂，不勾引異性。對看到或聽到不應(yīng)外傳的私生活，我決不泄露。性。對看到或聽到不應(yīng)外傳的私生活，我決不泄露?！?” 47日內(nèi)瓦宣言日內(nèi)瓦宣言 “在我被吸收為醫(yī)學(xué)事業(yè)中的一員時，我嚴肅地保在我被吸收為醫(yī)學(xué)事業(yè)中的一員時，我嚴肅地保證將我的一生奉獻于為人類服務(wù)。我對我的老師給予證將我的一生奉獻于為人類服務(wù)。我對我的老師給予他們應(yīng)該受到的尊敬和感恩。我將用我的良心和尊嚴他們應(yīng)該受到的尊敬和感恩。我將用我的良心和尊嚴來行使我的職業(yè)。我的病人的健康將是我首先考慮的。來行使我的職業(yè)。我的病人的健康將是我首先考慮的。我將尊重病人所交給我的秘密。我將極盡所能來保持我將尊重病人所交給我

25、的秘密。我將極盡所能來保持醫(yī)學(xué)職業(yè)的榮譽和可貴的傳統(tǒng)。我的同道均是我的兄醫(yī)學(xué)職業(yè)的榮譽和可貴的傳統(tǒng)。我的同道均是我的兄弟。我不允許宗教、國籍、政治派別或地位來干擾我弟。我不允許宗教、國籍、政治派別或地位來干擾我的職責(zé)和我與病人之間的關(guān)系。我對人的生命，從其的職責(zé)和我與病人之間的關(guān)系。我對人的生命，從其孕育之始，就保持最高的尊重，即使在威脅下，我決孕育之始，就保持最高的尊重，即使在威脅下，我決不將我的醫(yī)學(xué)知識用于違反人道主義規(guī)范的事情。我不將我的醫(yī)學(xué)知識用于違反人道主義規(guī)范的事情。我出自內(nèi)心和以我的榮譽，莊嚴地作此保證出自內(nèi)心和以我的榮譽，莊嚴地作此保證”。48 這些規(guī)定表明評價一項研究的科學(xué)性

26、和倫理學(xué)可接受性應(yīng)是同步的。所有的人體研究均應(yīng)按照書面計劃進行，沒有書面計劃不能確保研究的質(zhì)量和倫理學(xué)原則，也無法讓研究者以外的人員對研究進行評議。49 總之，按照世界醫(yī)學(xué)協(xié)會關(guān)于人體臨床試驗的赫爾辛基宣言要求，凡是以人體為研究對象的臨床研究，所使用的試驗藥品或措施，都必須具有充分的科學(xué)依據(jù)，要安全、有效，保證無損于病人的利益。對于接受試驗的患者，要明確地解釋接受治療或試驗措施的目的、意義、可能發(fā)生的副作用。堅持自愿的原則，要尊重病人的人格，不能欺騙研究對象。如果接受試驗，要簽署知情同意書。即使在試驗進程中，患者亦有退出的權(quán)利。因此任何涉及到以病人為對象的臨床試驗、研究課題，必須首先向有關(guān)倫理

27、委員會申請，接受倫理委員會的審查，通過后方可進行研究。 50第二節(jié) 臨床科研的選題和立題 醫(yī)學(xué)科研的基本任務(wù)1、不斷探索人類疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的規(guī)律2、研究環(huán)境與人類健康的關(guān)系3、尋找疾病治療與預(yù)防的最優(yōu)方案51 一、選題的重要原則1.目的性原則 選題要有明確的目的，要根據(jù)國家建設(shè)、社會發(fā)展，來選擇有重要意義、迫切需要解決的關(guān)鍵問題，如艾滋病的防治。2.創(chuàng)新性原則 創(chuàng)新是科研選題的核心，是選題先進性的重要體現(xiàn)。 前人沒有研究過的 引進國外新技術(shù)，結(jié)合我國實際進行創(chuàng)新性研究，填補國內(nèi)空白。523.科學(xué)性原則 選題要有科學(xué)依據(jù)，是建立在實踐基礎(chǔ)上，符合科學(xué)理論和客觀規(guī)律。4.可行性原則 指科研課

28、題所規(guī)定的研究內(nèi)容、研究方法和觀測指標(biāo)等能夠?qū)崿F(xiàn)，實施起來有較高的效率。 技術(shù)力量和基本工作條件有可靠的保證。5.效益性原則 指預(yù)期成果可能收到的效益。 如成果是否能推廣，有無經(jīng)濟效益和社會效益。53二、課題的來源 醫(yī)學(xué)科研課題來源主要有：1.國家級課題國家醫(yī)學(xué)科技公關(guān)項目 如十五公關(guān)課題。高科技研究發(fā)展計劃項目 一般屬指令性的科研項目，如863、973課題。國家自然科學(xué)基金 主要資助臨床基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究。國家教委博士點基金542.部省級科研課題基金衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)科研基金 每兩年申請一次，是各級醫(yī)學(xué)院校、各級醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研經(jīng)費資助的主要渠道。青年科學(xué)基金 有中國科學(xué)院、衛(wèi)生部、部分省市建立的醫(yī)

29、學(xué)青年科研基金。資助35歲以下的醫(yī)學(xué)青年科技工作者。為優(yōu)秀青年人才脫穎而出創(chuàng)造條件。省科委衛(wèi)生廳科研課題基金 主要資助應(yīng)用性課題。重點是常見病、多發(fā)病、地方病、職業(yè)病的防治研究。553.委托課題 委托課題來自廠礦企業(yè)或其他機構(gòu)（如公司） 目的是借助受托單位的技術(shù)優(yōu)勢，驗證新產(chǎn)品、新技術(shù)、新方法。4.自選課題 根據(jù)個人的專長、條件，自由的選擇研究課題。在基層單位，自選課題很活躍。5.5.國際課題56三、選題和立題的程序1、提出問題 抓住初始想法、留意閃念； 工作的延續(xù)（一部分）；2、文獻檢索，掌握現(xiàn)成信息 途徑：文獻檢索、經(jīng)驗積累、請教專家 文獻檢索的作用： 形成研究假設(shè)；避免不必要重復(fù)、創(chuàng)新；

30、文獻檢索的重點：了解國內(nèi)外現(xiàn)狀；為假設(shè)的形成尋找充分的根據(jù)；尋找可借鑒的研究方法。573、形成假設(shè)，確定研究目的 假設(shè)是工作的主線，是對研究問題的推測性和理論性的說明； 目的是假設(shè)的具體化，一項研究的目的不宜太多（1-2項）,通常有主要問題和輔助問題 例例:假設(shè):吸煙可能導(dǎo)致肺癌; 目的:吸煙者比不吸煙者的肺癌發(fā)病率高? 題目:吸煙與肺癌的病例對照研究584、選擇研究方法和手段 不同的研究目的應(yīng)選擇相應(yīng)的研究方法。擬訂一份完整的調(diào)查表。 調(diào)查表的結(jié)構(gòu)：一般項目，研究項目 調(diào)查表的基本原則：必要、精練、邏輯、客觀、定量。 研究題目結(jié)構(gòu)：研究對象、處理因素、效應(yīng)與結(jié)果。595、撰寫科研計劃書（標(biāo)書

31、）立題依據(jù)：重要性、現(xiàn)狀、價值與意義研究目的設(shè)計研究方法研究對象與樣本含量預(yù)期考核指標(biāo)與成果組織管理與質(zhì)量控制時間進度與經(jīng)費預(yù)算606、可行性研究（預(yù)調(diào)查）目的：考察設(shè)計的可行性、發(fā)現(xiàn)問題、糾 正不足。作用：了解調(diào)查各項目的可行性； 實地培訓(xùn)調(diào)查人員調(diào)查人員的條件：嚴謹?shù)目茖W(xué)態(tài)度；認真的工作作風(fēng)；身體健康；有組織交往能力；有一定的文化程度。61 7、立題報告 為使立題更加正確和完善，需做出立題報告，可收到集思廣益的效果。立題報告的內(nèi)容主要包括課題的意義，立題依據(jù)，國內(nèi)外有關(guān)進展，完成課題的技術(shù)路線，方法和指標(biāo)的選擇，預(yù)試情況，預(yù)期效果，安排與進度，存在的問題與解決辦法等。 62開題報告框架1、

32、前言 6、質(zhì)量控制 2、研究內(nèi)容 7、工作步驟3、研究方法 8、經(jīng)費預(yù)算4、資料的整理與分析 9、參考文獻5、預(yù)期結(jié)果63v前言 研究問題的表述； 國內(nèi)外研究動態(tài)； 綜合文獻資料，分析評論，提出假設(shè)； 闡述研究目的、目標(biāo)與意義。64v研究內(nèi)容 根據(jù)研究目的提出研究內(nèi)容。 描述疾病與健康的分布狀況； 了解疾病與健康的危險因素； 評價防治措施的效果； 診斷試驗的評價等。65v研究方法 研究方法的選擇：觀察法、實驗法； 研究現(xiàn)場的選擇 研究對象的確定 總體范圍；抽樣方法；樣本大小；分組樣品的采集與實驗方法66v資料的整理與分析 資料的檢查核對 計算機錄入 確定分析內(nèi)容與指標(biāo)，設(shè)計統(tǒng)計表格 選擇統(tǒng)計分

33、析方法67v預(yù)期結(jié)果 用分析指標(biāo)體現(xiàn)研究目的與目標(biāo) 描述性結(jié)果 分析性結(jié)果68v質(zhì)量控制 事前控制：嚴格、科學(xué)設(shè)計； 過程控制：調(diào)查員培訓(xùn)；盲法觀察；客觀收集資料； 事后控制：重復(fù)調(diào)查，分析一致性 （Kappa分析），控制混雜。69v工作步驟與進度安排 年限與年度計劃v經(jīng)費預(yù)算 科研業(yè)務(wù)費、試劑材料費、管理費。v參考文獻 列出支撐研究動態(tài)、意義與價值的主要文獻。70四、醫(yī)學(xué)科研的實施1、組織管理工作 領(lǐng)導(dǎo)小組、技術(shù)指導(dǎo)組、調(diào)查組2、實驗檢測與現(xiàn)場調(diào)查 收集資料、質(zhì)量控制3、資料的積累與保存71資料的積累與保存 應(yīng)保存的資料： 研究計劃； 工作手冊； 操作規(guī)程與要求； 調(diào)查表、記錄資料 論文、研

34、究報告 72五、結(jié)果分析與總結(jié)1、資料整理與數(shù)據(jù)處理 核對檢查：錯誤、缺項、邏輯 整理：手工、計算機2、統(tǒng)計分析與討論 統(tǒng)計方法選擇、討論比較主要研究結(jié)果3、撰寫報告、論文 結(jié)構(gòu)：題目、作者、前言、材料與方法、 結(jié)果、討論、結(jié)論、參考文獻73第三節(jié) 標(biāo)書的撰寫 一、申請書的撰寫（一）摘要 摘要在150-400字左右，要求簡明扼要地說明課題的基本內(nèi)容與目的意義。摘要既是課題的核心，又是粗估申請者學(xué)術(shù)水平的窗口，因此，務(wù)必精心撰寫。 74 （二）立題依據(jù) 1. 研究意義 著重說明項目的依據(jù)、必要性與可能性，以及解決這個問題的理論意義和可能產(chǎn)生的社會效益及經(jīng)濟效益。 2. 研究背景與重要進展 包括過

35、去研究情況，已解決的問題以及有何新技術(shù)、新方法。 3. 研究現(xiàn)狀與水平 國內(nèi)、外達到的技術(shù)成就，按時間順序由遠及近予以敘述，并可作橫向比較，在學(xué)術(shù)上有何不同的觀點或?qū)W派。 4. 國內(nèi)、外動向與發(fā)展趨勢 從文獻復(fù)習(xí)的過程中以及對該課題的動向和發(fā)展趨勢的分析，找出該領(lǐng)域中尚未解決的問題或空白點。作為立題的科學(xué)依據(jù)。 75 （三）研究方案 1. 研究目標(biāo)、研究內(nèi)容和擬解決的關(guān)鍵問題 （1）研究目標(biāo)：通過本課題研究將達到什么目標(biāo)，著重闡述它的理論意義與直接或潛在的應(yīng)用價值。 （2）研究內(nèi)容：根據(jù)研究目的，應(yīng)通過何種實驗、觀察哪些內(nèi)容，以什么手段或方法進行觀察。 （3）擬解決的關(guān)鍵問題：闡述本課題研究成敗的決定性環(huán)節(jié)。著重說明在方法和技術(shù)上要解決什么難關(guān)，在實驗上應(yīng)突破哪個牽動全局的內(nèi)容和解決哪個重要的難題。 76 2. 擬采取的研究方法，技術(shù)路線、實驗方案及可行性分析。 （1）研究方法：必須說明測定技術(shù)與方法，同時還應(yīng)說明他們的出處，以表明研究方法的先進性與可靠性。 （2）技術(shù)路線：技術(shù)路線應(yīng)當(dāng)著重闡明研究的基本步驟，解決關(guān)鍵問題的方案與技術(shù)措施，還應(yīng)寫出可能遇到的困難，以及為解決這些困難可采取的措施?？捎眉^將技術(shù)路線諸環(huán)節(jié)串聯(lián)起來或組成框圖。 （3）實驗方案：著重闡明研究本課題基本內(nèi)容的實驗方案，特別要注意說明