第四章生物堿

1、天然產(chǎn)物化學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)一、概述十九世紀(jì)德國(guó)學(xué)者十九世紀(jì)德國(guó)學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中從鴉片中分離出嗎啡堿分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種種全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品大全全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品大全中收載的藥物及其中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種制劑達(dá)六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：性如：一、概述 鴉片中的嗎啡嗎啡鎮(zhèn)痛作用 麻黃中的麻黃堿麻黃堿止喘作用 長(zhǎng)春花中的長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春堿抗癌活性 黃連中的小檗小檗(bo)堿堿抗菌消炎作用 山莨菪山莨菪(langdang)堿堿抗中毒性休克作用生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成

2、藥物提供了線生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索，如：索，如：一、概述 植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮NOOC2H5C2H5NH2普魯卡因procaine(合成品)局麻藥NCH3HCOOCH3OO古柯堿cocaine（可卡因）h指天然產(chǎn)的一類(lèi)含氮含氮的有機(jī)化合物；h多數(shù)具有堿性有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；h大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)氮原子在雜環(huán)內(nèi)；h多數(shù)有較強(qiáng)的生理活性生理活性。一、概述分布分布 存在于一百多個(gè)科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。生物堿的定義生物堿的定義一、概述1.游離堿：堿性極弱，以游離

3、堿的形式存在。2.成 鹽：有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的 酸類(lèi)：烏頭酸、綠原酸等；無(wú)機(jī)酸：硫酸、鹽酸等。3.苷 類(lèi)：以苷的形式存在于植物中；4.酯 類(lèi)：多種吲哚類(lèi)生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。存在形式存在形式一、概述命名規(guī)則命名規(guī)則1. 類(lèi)型的命名基核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類(lèi)等；以來(lái)源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成分的命名以植物來(lái)源的屬、種的名稱(chēng)命名；如 一葉萩堿也有以生理活性或藥效命名，如：?jiǎn)岱?使睡眠)以人名命名的；如：pelletierine一、概述分類(lèi)方法分類(lèi)方法1.按植物來(lái)源分類(lèi)；按植物來(lái)源分類(lèi)； 如：石蒜生物堿

4、，長(zhǎng)春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)；按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)； 如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類(lèi)；按生源結(jié)合化學(xué)分類(lèi)； 如：來(lái)源于鳥(niǎo)氨酸的吡咯生物堿。本本 章章 內(nèi)內(nèi) 容容結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二、分類(lèi)有機(jī)胺類(lèi)有機(jī)胺類(lèi)（苯丙氨酸/酪氨酸） 氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類(lèi)生物堿。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黃堿偽麻黃堿(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine麻黃堿的特點(diǎn)麻黃堿的特點(diǎn): :二、分類(lèi)有機(jī)胺類(lèi)（苯丙氨酸/酪氨酸） 游離時(shí)可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀。MeOHCS2CuSO4

5、NaOH麻+棕棕或或黃黃色色沉沉淀淀二、分類(lèi)有機(jī)胺類(lèi)（苯丙氨酸/酪氨酸） MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙堿colchicine治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用益母草堿leonurine對(duì)動(dòng)物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用二、分類(lèi)吡咯衍生物吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。 NHNH吡咯四氫吡咯主要的分類(lèi)：簡(jiǎn)單的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又稱(chēng)雙稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。二、分類(lèi)吡咯衍生物簡(jiǎn)單的吡咯衍生物NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe紅古豆堿cuscohygrine紅古豆苦杏仁酸酯（無(wú)活性）（有活性）似阿

6、托品藥物散瞳、降壓等作用二、分類(lèi)吡咯衍生物NOONMeMeMeHOHOHOO野百合堿monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物二、分類(lèi)吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物NNOO吲哚里西啶indolizidine一葉萩堿securinine臨床主要用于治療面神經(jīng)麻面神經(jīng)麻痹、神經(jīng)衰弱，痹、神經(jīng)衰弱，亦用于小兒麻亦用于小兒麻痹癥和其后遺痹癥和其后遺癥癥。NMeOMeOOMeOMe娃兒藤堿(有抗癌活性)Tylophora alkaloids菲駢吲哚里西啶的衍生物菲駢吲哚里西啶的衍生物二、分類(lèi)吡啶衍生物吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶

7、衍生的生物堿。分：簡(jiǎn)單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）NN吡啶喹諾里西啶二、分類(lèi)吡啶衍生物NMeMeNOOMeCNMeNNHO獼猴桃堿蓖麻堿金雀花堿actinidinericininecytisine興奮中樞神經(jīng)興奮中樞神經(jīng)含有氰基，含有氰基，毒性較大毒性較大二、分類(lèi)吡啶衍生物NNONNOO苦參堿氧化苦參堿matrineoxymatrine有抗癌活性有抗癌活性二、分類(lèi)莨菪烷（莨菪烷（tropane）衍生物）衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonna alkaloids） 古柯生物堿（coca alkaloids）NCH3HHNCH3HHNCH3

8、HH莨菪烷二、分類(lèi) 莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopic acid）縮合而生成的酯：NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪堿（阿托品）+縮合二、分類(lèi)顛茄生物堿（belladonna alkaloids）莨菪堿hyoscyamine阿托品atropineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH東莨菪堿scopolamine山莨菪堿anisodamine樟柳堿anisodine二、分類(lèi)古柯生物堿（coca alkaloids）NCH3HOHCOOH

9、愛(ài)康寧ecgonine古柯堿cocaineNCH3HCOOCH3OCO二、分類(lèi)喹啉衍生物喹啉衍生物N12345678喹 啉NNOOOOH喜樹(shù)堿camptothecine治白血病和直腸癌內(nèi)酯結(jié)構(gòu)堿化開(kāi)環(huán)成鹽溶于水二、分類(lèi)異喹啉衍生物異喹啉衍生物分：1-苯甲基異喹啉型 雙苯甲基異喹啉型 原小檗堿型 阿樸啡型 原阿樸啡型 嗎啡烷型 原托品堿型N67123458異喹啉isoquinoline二、分類(lèi)異喹啉衍生物 1-苯甲基異喹啉型OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鴉片中，具有鎮(zhèn)咳作用與可卡因相似，但無(wú)成癮性，可替代可卡因。N1-苯甲基異喹啉1-benzyl-isoquin

10、oline二、分類(lèi)雙苯甲基異喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草堿thalicarpine二、分類(lèi)原小檗堿型 protoberberineNNOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗堿（黃連素）berberine藥根堿jatrorrhizine二、分類(lèi) 原小檗堿型NOOOONMeOMeOOMeOMe四氫黃連堿tetrahydrocoptisine延胡索乙素Corydalis B二、分類(lèi) 阿樸啡型NMeNHCH3OOHCH3O阿樸啡aporphine土藤堿tuduranine二、分類(lèi) 原阿樸啡型NMeONHOMeOMeO原阿樸啡proapo

11、rphineStepharine（存在于千金藤中）二、分類(lèi)嗎啡烷型N12345678910111213141516嗎啡烷morphinaneOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe嗎啡堿morphine青藤堿sinomenine二、分類(lèi) 原托品堿型NOOOOOCH3原托品堿protopine二、分類(lèi)菲啶（菲啶（phenanthridine）衍生物）衍生物屬異喹啉類(lèi)衍生物，重要的類(lèi)型有：苯駢菲啶類(lèi)吡咯駢菲啶類(lèi)NN苯駢菲啶benzo-phenanthridine菲啶二、分類(lèi)菲啶（phenanthridine）衍生物 苯駢菲啶類(lèi) 吡咯駢菲啶類(lèi)NOOOOOHCH3NOOOHOH白屈菜堿chelid

12、onine石蒜堿lycorine二、分類(lèi)吖啶酮（吖啶酮（acridone）衍生物）衍生物N12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑堿acronycine具有顯著抗癌作用，現(xiàn)已有人工合成品。二、分類(lèi)吲哚（吲哚（yinduo）衍生物）衍生物NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麥角新堿ergonovineergometrine二、分類(lèi)吲哚（yinduo）衍生物NNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆堿physostigmine治療青光眼玫瑰樹(shù)堿ellipticine抗癌作用，低毒。二、分類(lèi) 咪唑（咪唑（imidazole）衍生物）衍生物NNONNOM

13、e咪唑毛果蕓香堿pilocarpine治療青光眼二、分類(lèi)(十一十一) 喹唑酮（喹唑酮（quinazolidone）衍生物）衍生物NNONNNHOOOH喹唑酮常山堿-dichroinefebrifugine抗瘧作用二、分類(lèi)(十二十二) 嘌呤（嘌呤（purine）衍生物）衍生物NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOHOHHCOOH香菇嘌呤eritadenine具降脂作用二、分類(lèi)(十三十三) 甾體生物堿類(lèi)甾體生物堿類(lèi)NHHOHHHHHHOHHOHH貝母堿peimineverticine二、分類(lèi)(十四十四) 萜生物堿類(lèi)萜生物堿類(lèi)NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3O

14、CCH3OOCH3COOH石斛(hu)堿dendrobine烏頭堿aconitine烏頭堿毒性極大，產(chǎn)生毒性的根烏頭堿毒性極大，產(chǎn)生毒性的根源是含有二個(gè)酯鍵。源是含有二個(gè)酯鍵。經(jīng)水解后生成的烏頭原堿，其毒性極小。經(jīng)水解后生成的烏頭原堿，其毒性極小。這就是中醫(yī)用烏頭、附子必經(jīng)炮制的原由。這就是中醫(yī)用烏頭、附子必經(jīng)炮制的原由。二、分類(lèi)(十五十五) 大環(huán)生物堿類(lèi)大環(huán)生物堿類(lèi)ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登堿maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分二、分類(lèi)(十六十六) 其他類(lèi)型生物堿其他類(lèi)型生物堿NNMeMeMeMeOOHClOMeONOMe

15、OMeMeONCH3CH3OCH3OOOHHNH四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine蓮氏花烷hasubanane間千金藤堿metaphanine短防已堿acutumine本本 章章 內(nèi)內(nèi) 容容三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)（一）一般性質(zhì)1.形態(tài)形態(tài)多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。 少數(shù)常溫下液體（多不含氧，若含多成酯鍵）NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜?jí)Adl-anabasine菸堿nicotine檳榔堿arecoline三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)2.顏色顏色多為無(wú)色或白色，少數(shù)有色。NOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗堿四氫小檗堿（黃色）（黃色）（無(wú)色

16、）三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)NOO一葉萩堿（黃色）一葉萩堿是淡黃色結(jié)晶體，但其鹽則無(wú)色，這說(shuō)明一葉萩堿是淡黃色結(jié)晶體，但其鹽則無(wú)色，這說(shuō)明可能是由于其分子中氮原子上的孤電子能與環(huán)內(nèi)雙可能是由于其分子中氮原子上的孤電子能與環(huán)內(nèi)雙鍵產(chǎn)生跨環(huán)共軛的緣故。鍵產(chǎn)生跨環(huán)共軛的緣故。三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)3.味味 覺(jué)覺(jué)多具苦味。4.揮發(fā)性揮發(fā)性多無(wú)揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性旋光性多為左旋光性。 有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。 如：菸(yan)堿 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)*酸、堿均為1%。6.溶解度溶解度 (1)游離堿 類(lèi)別 極性 溶解性 H2O

17、CHCl3 H+ OH-非酚性 較弱 脂溶性 + + 季銨堿 強(qiáng) 水溶性 + + + 氮氧化物 半極性 中等水溶 + + +兩性: Ar-OH 較弱 脂溶性 + + + -COOH 強(qiáng) 水溶性 + + +三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì) 6.溶解度 (1)游離堿 少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導(dǎo)致不溶堿水中。如：NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已堿由于空間位阻且能所以不溶于堿水所以不溶于堿水Ar-OH形成分子內(nèi)氫鍵三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)6.溶解度 (2)成鹽 多易溶于水，不溶或難溶有機(jī)溶劑。多易溶于水，不溶或難溶有機(jī)溶劑。 含氧酸鹽的水溶性往往較大。 與大分子有機(jī)酸所形成的鹽水溶性差

18、 與小分子有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成鹽水溶性較好。三、理化性質(zhì)（二）堿性 （二）堿性 1.堿性的來(lái)源堿性的來(lái)源N:N:H+ H+生物堿生物堿鹽2.堿性強(qiáng)弱的表示方法堿性強(qiáng)弱的表示方法BHH3O+B+KaB H3OBH +三、理化性質(zhì)（二）堿性 2.堿性強(qiáng)弱的表示方法BH BpKapHlg+ 游離堿濃度成鹽堿濃度pKa = - lgKa；pKb = - lgKb；pKa + pKb = 14pKa: 11極弱堿 弱 堿 中強(qiáng)堿 強(qiáng)堿 三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素影響堿性強(qiáng)弱的因素（1）雜化方式N-NCCNSP3 ( ) SP2 ( ) SP ( )pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡

19、椒啶pka= 5.2 ( SP2 )pka = 11.2 ( SP3 )三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)NH3Me NH2NHMeMeMe N MeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)pKa : 11.2 10.1 11.3 10.4NHNCH3NHNCH3ABab三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)氮原子附近若有吸電基團(tuán)，堿性減弱。NCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa = 8.31

20、pKa = 9.88三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)氮原子孤電子對(duì)處于P共軛體系時(shí)，堿性減弱。NCOR.酰胺結(jié)構(gòu)OONONNONNMeMeOMe胡椒堿咖啡因（ pKa=1.22）（pKa=1.42）三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)誘導(dǎo)場(chǎng)效應(yīng)：堿性降低。NNCH3N2N112菸堿=8.2=3.4pKaNNCH3pKa=5.2pKa=10.4三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（3）立體因素叔胺分子堿性降低但如：苦參堿使堿性增強(qiáng)NNO161苦參堿N.三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵 若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)

21、氫鍵，可使堿性增強(qiáng)。（指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）CCHOHHCH3NHCH3CCOHHCH3HNHCH3麻黃堿偽麻黃堿三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+偽麻黃堿麻黃堿OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+偽麻黃堿麻黃堿三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵pKa=9.74pKa=9.58三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)NNOMeMeOOC14蛇根堿三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)NNOMeM

22、eOOC14蛇根堿三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)NNOMeMeOOCOMeMeOOCNN+_14蛇根堿異構(gòu)化pKa=10.8三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)NOOOHOMeOMe醇胺型小檗堿 pKa=11.53NOOOMeOMe+.OH-季銨型異構(gòu)化三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)NN:OO新番木鱉堿pKa=3.8NNMeOHOHHpKa=8.15阿馬林堿N原子處在稠環(huán)的原子處在稠環(huán)的“橋頭橋頭”張力較大張力較大三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu) 互變異構(gòu)的條

23、件互變異構(gòu)的條件： 環(huán)叔胺分子，氮原子的、位有雙鍵； 環(huán)叔胺分子，氮原子的位有-OH； 處于稠環(huán)橋頭的N，不能異構(gòu)化。三、理化性質(zhì)（二）堿性 3.影響堿性強(qiáng)弱的因素堿性強(qiáng)弱：Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季季銨銨仲仲胺胺伯伯胺胺叔叔胺胺芳芳胺胺酰酰胺胺-供電-堿性共軛、誘導(dǎo)吸電-堿性三、理化性質(zhì)（二）堿性 比較堿性強(qiáng)弱：NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH123evodiamine吳茱萸堿B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麥角新堿ergonovineN2 1 3三、理化性質(zhì)（三）成鹽 生物堿與酸成鹽，對(duì)質(zhì)子化來(lái)說(shuō)，仲胺、叔胺

24、生物堿成鹽時(shí)，質(zhì)子多結(jié)合于氮原子。 季胺堿、氮雜縮醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨環(huán)效應(yīng)形式存在的生物堿，質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。三、理化性質(zhì)（三）成鹽1.季胺堿的成鹽NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺堿鹽水質(zhì)子與OH-結(jié)合成水三、理化性質(zhì)（三）成鹽2.含氮雜縮醛的成鹽質(zhì)子與RO-結(jié)合成H-OR(醇或水）N CHORNCHH OH XOH 或 HOR+X-+R氮雜縮醛生物堿亞胺鹽醇或水三、理化性質(zhì)（三）成鹽2.含氮雜縮醛的成鹽NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生（亞胺鹽）（內(nèi)脂環(huán)開(kāi)裂，質(zhì)子與COO 結(jié)合）-三、理化性質(zhì)（三）成鹽3.具有烯胺結(jié)構(gòu)的成鹽

25、NCCNCCH.+H+烯胺亞胺鹽三、理化性質(zhì)（三）成鹽3.具有烯胺結(jié)構(gòu)的成鹽NONHHMeOOCNONHHMeOOCH+HClOH-二氫奧斯冬寧亞胺鹽三、理化性質(zhì)（三）成鹽*稠環(huán)橋頭N原子不能形成亞胺形式的鹽。NNOHHHHHO有烯胺結(jié)構(gòu)有烯胺結(jié)構(gòu)新士的寧新士的寧NNMeOHOHH含氮雜縮醛結(jié)構(gòu)含氮雜縮醛結(jié)構(gòu)阿馬林堿阿馬林堿三、理化性質(zhì)（三）成鹽4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)的成鹽N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成鹽N原子孤電子對(duì)空間上靠近酮基時(shí)，則產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)三、理化性質(zhì)（三）成鹽4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)的成鹽NONHMeOOCOMeMeOMeOONHMeOOCMeMeOMeONOHH+.+

26、產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)生成的鹽二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphylline三、理化性質(zhì)（四）沉淀反應(yīng)（四）沉淀反應(yīng)用途： 鑒別和提取分離主要內(nèi)容： 1.沉淀試劑 2.反應(yīng)原理 3.反應(yīng)條件三、理化性質(zhì)（四）沉淀反應(yīng)（四）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑金屬鹽類(lèi)碘碘-碘化鉀碘化鉀（Wagner）KI-I2 棕褐色棕褐色沉淀碘化鉍鉀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3KI 紅棕色紅棕色沉淀碘化汞鉀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI22KI 類(lèi)白色類(lèi)白色沉淀 若加過(guò)量試劑，沉淀又被溶解氯化金氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黃色黃色晶形沉淀三、理化性質(zhì)（四）沉淀反應(yīng)（四）沉

27、淀反應(yīng) 1.沉淀試劑沉淀試劑酸類(lèi)硅鎢酸硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO212WO3 乳白色乳白色酚酸類(lèi)苦味酸苦味酸(Hager試劑) 2,4,6-三硝基苯酚黃色黃色復(fù)鹽 雷氏銨鹽雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate) 硫氰酸鉻銨試劑 生成難溶性復(fù)鹽 紫紅色紫紅色三、理化性質(zhì)（四）沉淀反應(yīng)（四）沉淀反應(yīng) 2.反應(yīng)原理：生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽NHKBiI4NH BiI4+-+K+生物堿鹽碘化鉍鉀NHOHNO2NO2O2NOO2NNO2O2NNH+生物堿鹽+ -苦味酸三、理化性質(zhì)（四）沉淀反應(yīng)（四）沉淀反應(yīng) 3.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行； （若在堿性條

28、件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量50%； （當(dāng)醇含量50%時(shí)可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。 （如：過(guò)量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）三、理化性質(zhì)（五）顯色反應(yīng)（鑒別）（五）顯色反應(yīng)（鑒別）Frohde試劑：1%鉬酸鈉或5%鉬酸銨的濃硫酸溶液 烏頭堿顯黃棕色，黃連素顯棕綠色uMandelin試劑：1%釩酸銨的濃硫酸溶液 嗎啡顯棕色，可待因顯藍(lán)色uMarquis試劑：0.2 mL 30%甲醛溶液和10 mL濃硫酸 嗎啡顯橙色至紫色， 可待因顯紅色至黃棕色三、理化性質(zhì)（六）（六）C-N鍵的裂解反應(yīng)（基本骨架的測(cè)定）鍵的裂解反應(yīng)（基本骨架的測(cè)定）霍夫曼降解（霍

29、夫曼降解（Hofmann degradation）MeCHCH2HNMeMeMeOH-胺季銨化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲胺水+-H消除三、理化性質(zhì)NHNMeMeHofmannHofmann+三甲胺+水NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmann反應(yīng)條件：N原子的位具有H 三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)（一）一般性質(zhì)（二）堿性（二）堿性（三）成鹽（三）成鹽（四）沉淀反應(yīng)（四）沉淀反應(yīng)（五）顯色反應(yīng)（五）顯色反應(yīng)（六）（六）C-N鍵的裂解反應(yīng)鍵的裂解反應(yīng)本本 章章 內(nèi)內(nèi) 容容四、提取分離（一）提取（一）提取 1.酸水提取法酸水提取法 2.醇類(lèi)溶劑提取法醇類(lèi)溶劑提取法 3.與水

30、不相混溶的有機(jī)溶劑提取法與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法） 酸性水0.1% 1%H2SO4、HCl、HOAc等生藥H+/H2O藥渣Alk OH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)親水性Alk四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法酸水提取法 此法缺點(diǎn)： 提取液體積較大（濃縮困難） 提取液中水溶性雜質(zhì)多 解決方法： （1）離子交換樹(shù)脂法 （2）沉淀法四、提取分離（一）提取 2.醇類(lèi)溶劑提取法 生 藥H+ / H2O藥 渣醇 液OH-/H2O醇或酸性醇揮醇；加酸水堿性較弱的堿堿性較弱的堿親水性親水性AlkCHCl3沉 淀AlkOH-/H2O

31、 CHCl3四、提取分離（一）提取 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法生生 藥藥殘殘 渣渣CHCl3CHCl3H+/H2O堿化（如堿化（如NH4OH）（使）（使Alk游離）游離）滲濾（或浸漬）（如滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀沉淀親水性親水性Alk堿性較弱的堿性較弱的Alk四、提取分離（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類(lèi)溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法（二）分離 溶解性重結(jié)晶法、沉淀法 堿性強(qiáng)弱pH梯度萃取 色譜法苦參堿和氧化苦參堿苦參堿和氧化苦參堿混合物混合物苦參堿苦參堿 氧化苦參堿氧化苦參堿 少量少量CHCl3溶解溶解 CHCl3 液液加

32、入加入10倍量的乙醚倍量的乙醚 沉淀沉淀（氧化苦參堿）（氧化苦參堿） 母液母液（苦參堿）（苦參堿） 四、提取分離（二）分離1.根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離 NNONNOO四、提取分離（二）分離2.根據(jù)Alk的堿性差異進(jìn)行分離 總生物堿濃縮物總生物堿濃縮物 酸水溶解酸水溶解 酸水液（生物堿鹽）酸水液（生物堿鹽） CHCl3溶解溶解 CHCl3溶液溶液(游離生物堿游離生物堿) 用不同酸度用不同酸度 (酸度由弱到強(qiáng)酸度由弱到強(qiáng) ,pH由大到小由大到小)的酸水進(jìn)行梯的酸水進(jìn)行梯度萃取度萃取,酸水液分別堿化酸水液分別堿化,同同時(shí)時(shí)CHCl3萃取萃取,回收回收CHCl3 生物堿由強(qiáng)到弱依次被分離生

33、物堿由強(qiáng)到弱依次被分離 加堿加堿(pH 由小到大由小到大)進(jìn)行梯度萃取、堿進(jìn)行梯度萃取、堿化化,同時(shí)用同時(shí)用CHCl3萃萃取，分別回收取，分別回收CHCl3 生物堿由弱到強(qiáng)依次被分離生物堿由弱到強(qiáng)依次被分離 四、提取分離四、提取分離（二）分離 3.色譜法吸附劑吸附劑：柱色譜法常用氧化鋁（偶用硅膠）；：柱色譜法常用氧化鋁（偶用硅膠）；展開(kāi)劑展開(kāi)劑：游離：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫化合物極性判斷化合物極性判斷：相似結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團(tuán)多相似結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團(tuán)多則極性大則極性大在含氧官能團(tuán)中：在含氧官能團(tuán)中：-COOH Ar-OH R-OH -CHO R=O-COOR R-O-R C=C C-C四、提取分離四、提取分離（二）分離 4.利用生物堿分子中特殊官能團(tuán)的性質(zhì)進(jìn)行分離 含羧基的生物堿含羧基的生物堿-可用碳酸氫鈉水溶液萃取可用碳酸氫鈉水溶液萃取 分離。分離。 含酚羥基的生物堿含酚羥基的生物堿-可用氫氧化鈉水溶液萃取分離可用氫氧化鈉水溶液萃取分離 （嗎啡和可待因）。（嗎啡和可待因）。 含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿-用熱的氫氧化鈉開(kāi)環(huán)用熱的氫氧化鈉開(kāi)環(huán)、加酸環(huán)合的性質(zhì)予以分離、加酸環(huán)合的性質(zhì)予以分離(喜樹(shù)堿喜樹(shù)堿)。 嗎啡嗎啡 R=H 可待因可