愛通立疾病知識培訓——腦卒中培訓(瞬間溶栓-生機再現(xiàn))~1

1、瞬間溶栓，生機再現(xiàn)愛通立第一部分第一部分 腦部解剖知識腦部解剖知識( (供血系統(tǒng)）供血系統(tǒng)） 第二部分第二部分 缺血性腦卒中缺血性腦卒中第三部分第三部分 產(chǎn)品知識產(chǎn)品知識/ /臨床研究臨床研究缺血性腦卒中的再灌注缺血性腦卒中的再灌注0369益處益處風險風險時間時間/ /小時小時治療時間窗治療時間窗時間就是大腦時間就是大腦 ! !ABCD17.03.2006CONFIDENTIAL卒中癥狀發(fā)卒中癥狀發(fā)生生撥打撥打120120急急救電話救電話急救車急救車送達醫(yī)院送達醫(yī)院醫(yī)生進行診斷醫(yī)生進行診斷 神經(jīng)科檢查神經(jīng)科檢查 病史背景病史背景 禁忌癥檢查禁忌癥檢查 利益利益/ /風險評估風險評估 生命體征生

2、命體征ECGECGO2O2實驗室檢查實驗室檢查靜脈靜脈通知放射科準備通知放射科準備CTCT病人進行顱內(nèi)病人進行顱內(nèi)CTCT掃描掃描未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)CTCT排除征兆排除征兆確認卒中發(fā)病時間窗確認卒中發(fā)病時間窗3 3小時小時開始溶栓開始溶栓家屬知情同意家屬知情同意 病人病人延誤延誤到院到院 CTCT檢查發(fā)生檢查發(fā)生延誤延誤 家屬知情同意家屬知情同意耗費時耗費時間間(30-40(30-40分鐘分鐘) )(20(20分鐘分鐘) )(30(30分鐘分鐘) )(30(30分鐘分鐘) )目前公認有效的腦血管病治療手段排列： 卒中單元、溶栓治療、阿司匹林、抗凝治療。有哪幾項措施可使卒中治療更有效？a. 強化高危人

3、群對卒中的認識；b. 完善醫(yī)院對卒中的搶救體系；c. 預填好卒中處理處方；d. 靠近急診室的CT檢查室。缺血性中風的處理溶栓治療缺血性中風的處理溶栓治療腦梗塞腦梗塞建立再灌注，挽救處于建立再灌注，挽救處于半暗帶的神經(jīng)細胞，挽救梗死腦組織半暗帶的神經(jīng)細胞，挽救梗死腦組織溶栓治療溶栓治療 溶栓治療：溶栓治療：建立再灌注建立再灌注的有效的有效藥物治療藥物治療手段手段缺血性中風的處理非溶栓治缺血性中風的處理非溶栓治療療腦梗塞腦梗塞降纖酶治療降纖酶治療防止病情進展防止病情進展神經(jīng)保護劑神經(jīng)保護劑血管再通后促進血管再通后促進壞死腦組織恢復壞死腦組織恢復改善血液流變學特征改善血液流變學特征血粘度過高與血容量

4、血粘度過高與血容量不足患者的不足患者的輔助治療輔助治療抗血小板聚集抗血小板聚集防止病情進展與復發(fā)防止病情進展與復發(fā)抗凝治療抗凝治療防止病情進展防止病情進展防止再梗塞防止再梗塞 抗血小板血小板激活和花生四烯酸代謝物可加劇缺血性損害。小劑量阿司匹林抑制血小板產(chǎn)生，能促進血小板聚集和血管收縮的血栓A2。噻氯匹定抑制血小板與纖維蛋白原結(jié)合。 血液稀釋療法 希望減低血粘度以增加腦血流。適用于血粘度高的病人、因血流動力學因素引起的腦梗塞、腔隙梗塞。大動脈粥樣硬化性腦梗塞不適用。 神經(jīng)保護劑對卒中的治療目標就是避免個體或腦細胞死亡和促進缺損腦功能的恢復。前期是急性期的關(guān)鍵，治療窗甚短。后者也應從急性期開始，

5、治療窗可能相當長。如：日本的“必存”依達拉奉，作用是消除氧自由基。 抗凝治療肝素可防止血塊擴展、抑制血管平滑肌增殖和血小板聚集。頸內(nèi)動脈系統(tǒng)的大片梗塞不宜使用，很可能并發(fā)梗塞出血的危險，也不存在防止血栓進一步擴展的問題。 公認的卒中治療單元：卒中單元、公認的卒中治療單元：卒中單元、rt-PArt-PA、ASAASA 推廣手冊推廣手冊3535頁，東菱克酸酶是降纖藥，而非溶栓藥，商品名：巴曲酶。頁，東菱克酸酶是降纖藥，而非溶栓藥，商品名：巴曲酶。此類藥物共有：此類藥物共有：1500-16001500-1600多種。多種。缺血性卒中的治療指南缺血性卒中的治療指南 美國美國ASAASA在在200320

6、03年缺血性中風治療指南中明確指出：年缺血性中風治療指南中明確指出：rt-PArt-PA是迄今為止唯一已被證明有效的實現(xiàn)缺是迄今為止唯一已被證明有效的實現(xiàn)缺血腦組織再灌注的藥物。血腦組織再灌注的藥物。Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke A scientific statement from the stroke council of the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083如何有效實現(xiàn)缺血腦組織的再灌注，這是

7、每一位臨床醫(yī)生關(guān)注的話題。美國ASA在2003年缺血性中風治療指南中明確指出：rt-PA是迄今為止唯一已被證明有效的實現(xiàn)缺血腦組織再灌注的藥物。愛通立愛通立 - -組織纖溶酶原激活物蛋白重組基因產(chǎn)組織纖溶酶原激活物蛋白重組基因產(chǎn)物物 0.9mg每公斤體重，時間窗是3小時，醫(yī)生認為很難抓住這個時間窗。國內(nèi)醫(yī)生還用UK，時間窗定在6小時。愛通立愛通立 ：基因重組的組織型纖溶酶原激活基因重組的組織型纖溶酶原激活劑劑1. 1. 愛通立愛通立 與與血栓上的網(wǎng)血栓上的網(wǎng)狀纖維蛋白狀纖維蛋白結(jié)合結(jié)合2. 2. 愛通立愛通立 將將纖溶酶原活纖溶酶原活化成纖溶酶化成纖溶酶3. 3. 纖溶酶將血栓纖溶酶將血栓上的

8、纖維蛋白網(wǎng)上的纖維蛋白網(wǎng)打斷，血栓崩解打斷，血栓崩解4. 4. 作用完成后纖作用完成后纖溶酶與溶酶與 - -抗纖溶抗纖溶酶結(jié)合，失去活酶結(jié)合，失去活性性愛通立是FDA/EU許可應用于缺血性卒中的溶栓藥物。它是基因重組的組織型纖溶酶原激活劑，其作用機制是：通過與血栓上的網(wǎng)狀纖維蛋白結(jié)合，將纖溶酶原活化成纖溶酶，后者將血栓上的纖維蛋白網(wǎng)打斷，血栓崩解。整個作用過程結(jié)束后，纖溶酶與-抗纖溶酶結(jié)合而失活。藥藥 代代 動動 力力 學學愛通立愛通立 血藥濃度曲線血藥濃度曲線100%50%25%5 血血 漿漿 濃濃 度度時間Seifried E, Tanswell P, Ellbruck D, et al.

9、 Pharmacokinetics and haemostaticstatus during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1989 Jun 30;61(3):497-501. 1020愛通立的藥代動力學特點為在循環(huán)血漿中清除迅速，5分鐘內(nèi)有50%被清除，約80%在10分鐘內(nèi)清除。藥物的清除主要通過肝臟。缺血性卒中引起可測定的神經(jīng)功能缺失缺血性卒中引起可測定的神

10、經(jīng)功能缺失神經(jīng)系統(tǒng)體征不能自發(fā)消失神經(jīng)系統(tǒng)體征不能自發(fā)消失神經(jīng)系統(tǒng)體征不緩解并獨立存在神經(jīng)系統(tǒng)體征不緩解并獨立存在嚴重功能缺失的病人治療時必須謹慎嚴重功能缺失的病人治療時必須謹慎中風的癥狀不支持蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷中風的癥狀不支持蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷缺血性卒中的治療指南缺血性卒中的治療指南(ASA)(ASA) rt-PArt-PA溶栓治療病人選擇溶栓治療病人選擇Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke A scientific statement from the stroke council of

11、 the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083神經(jīng)系統(tǒng)體征不能自發(fā)消失：指的是TIA，但實際操作中醫(yī)生只考慮時間窗和排除腦出血就會使用。缺血性卒中的治療指南缺血性卒中的治療指南(ASA)(ASA) rt-PArt-PA溶栓治療病人選擇溶栓治療病人選擇發(fā)病時間不超過發(fā)病時間不超過3 3小時小時3 3個月內(nèi)無中風史、頭部外傷史和心肌梗塞史個月內(nèi)無中風史、頭部外傷史和心肌梗塞史2121天內(nèi)無胃腸道或泌尿道出血史天內(nèi)無胃腸道或泌尿道出血史2 2周內(nèi)無重大手術(shù)史周內(nèi)無重大手術(shù)史1 1周內(nèi)無不能以壓迫止血部位的血管穿刺史周內(nèi)

12、無不能以壓迫止血部位的血管穿刺史既往無顱內(nèi)出血史既往無顱內(nèi)出血史應急性潰瘍：人體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂，在遇到重大突發(fā)事件時發(fā)生，醫(yī)生會在使用到愛通立時考慮用洛賽克針劑作為保護使用。缺血性卒中的治療指南缺血性卒中的治療指南(ASA)(ASA) rt-PArt-PA溶栓治療病人選擇溶栓治療病人選擇無血壓升高無血壓升高( (收縮壓收縮壓185mmHg185mmHg舒張壓舒張壓110mmHg)1/31/3腦半腦半球球) )病人或其家人對病人或其家人對rt-PArt-PA溶栓治療的風險和臨床益溶栓治療的風險和臨床益處表示理解處表示理解缺血性卒中的治療指南缺血性卒中的治療指南(ASA)(ASA)rt-PArt-

13、PA溶栓治療病人選擇溶栓治療病人選擇rt-PA 0.9mg/kg (rt-PA 0.9mg/kg (最大劑量最大劑量 90mg)90mg)靜脈點滴給藥靜脈點滴給藥(60min)(60min)或或1010劑量劑量1 1次靜脈推注次靜脈推注(1min),(1min),剩余劑量在剩余劑量在隨后隨后6060分鐘持續(xù)靜脈滴注。分鐘持續(xù)靜脈滴注。病人必須收治重癥監(jiān)護病房或中風病房進行監(jiān)護病人必須收治重癥監(jiān)護病房或中風病房進行監(jiān)護rt-PArt-PA輸注期間每輸注期間每15min15min、接下來的、接下來的6 6小時內(nèi)每小時內(nèi)每30min30min并并在余下的時間內(nèi)每在余下的時間內(nèi)每1 1小時進行一次神經(jīng)

14、學評估直至小時進行一次神經(jīng)學評估直至2424小時小時病人出現(xiàn)嚴重的頭痛、突發(fā)血壓升高、惡心、嘔吐癥病人出現(xiàn)嚴重的頭痛、突發(fā)血壓升高、惡心、嘔吐癥狀時，立即停止治療，并在有急救設(shè)施的環(huán)境下進行狀時，立即停止治療，并在有急救設(shè)施的環(huán)境下進行CTCT檢查檢查缺血性卒中的治療指南缺血性卒中的治療指南(ASA)(ASA)rt-PArt-PA靜脈給藥治療方案靜脈給藥治療方案開始開始2 2小時內(nèi)每小時內(nèi)每15min15min、接下來的、接下來的6 6小時內(nèi)每小時內(nèi)每30min30min、余下的時間內(nèi)每、余下的時間內(nèi)每1 1小時一次監(jiān)測血壓小時一次監(jiān)測血壓直至直至2424小時小時若治療過程中出現(xiàn)收縮壓若治療過

15、程中出現(xiàn)收縮壓 180mmHg180mmHg或舒張壓或舒張壓 105mmHg105mmHg，用降壓藥把血壓控制在上述水平，用降壓藥把血壓控制在上述水平以下，并增加監(jiān)測血壓的頻率以下，并增加監(jiān)測血壓的頻率缺血性卒中的治療指南缺血性卒中的治療指南(ASA)(ASA)rt-PArt-PA靜脈給藥治療方案靜脈給藥治療方案ABCD17.03.2006CONFIDENTIAL愛通立腦梗與競爭產(chǎn)品比較愛通立腦梗與競爭產(chǎn)品比較直接競爭間接競爭間接競爭通用名阿替普酶阿替普酶尿激酶尿激酶 巴曲酶巴曲酶降纖酶降纖酶商品名愛通立天普洛欣(等)東菱迪芙賽百公司名稱勃林格廣東天普北京東菱北京賽生藥業(yè)有限公司32家當?shù)毓?/p>

16、2家當?shù)毓具m應癥心梗/肺梗/腦梗肺梗/心梗/腦梗/視網(wǎng)膜動脈栓塞等血栓栓塞性疾病腦梗/各種閉塞性血管病引起的缺血性癥狀/末梢及微循環(huán)障礙腦梗/高凝血狀態(tài)/血栓性脈管炎等外周血管疾病1) 50mg包裝(1瓶活性成分及1瓶50ml注射用水) 2) 20mg包裝(1瓶活性成分及1瓶20ml注射用水)1) 1萬單位 2) 5萬單位 3) 10萬單位 4) 25萬單位 5) 50萬單位 1) 5BU(0.5ml) 2) 10BU第一部分第一部分 腦部解剖知識腦部解剖知識( (供血系統(tǒng)）供血系統(tǒng)） 第二部分第二部分 缺血性腦卒中缺血性腦卒中/ /產(chǎn)品知識產(chǎn)品知識第三部分第三部分 臨床研究臨床研究 NIN

17、DS rt-PA NINDS rt-PA研究研究 ECASS ECASS 、研究研究循證醫(yī)學證實，循證醫(yī)學證實，愛通立愛通立 快速改善腦梗塞患者的功能缺失快速改善腦梗塞患者的功能缺失ECASS II來自歐洲的實驗NINDS來自美國的實驗參見卒中薈萃NINDSNINDS研究研究美國國立神經(jīng)病學與卒中研究所美國國立神經(jīng)病學與卒中研究所 隨機雙盲、安慰劑對照研究，隨機雙盲、安慰劑對照研究，n n624624例例 rt-PA 0.9mg/kg rt-PA 0.9mg/kg 靜脈推注或靜脈點滴給藥靜脈推注或靜脈點滴給藥 1/21/2患者治療時間患者治療時間9090分鐘，分鐘，1/21/2患者患者9018

18、090180分鐘分鐘 包含所有缺血性卒中亞型，排除微小卒中包含所有缺血性卒中亞型，排除微小卒中 平均平均NIHSSNIHSS評分為評分為1414分分NIHSS NIHSS NIHSSNIHSS為美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表為美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表分別對意識分別對意識, ,視覺視覺, ,外眼肌活動外眼肌活動, ,面癱面癱, ,肢體肌力肢體肌力, ,共濟失共濟失調(diào)調(diào), ,感覺感覺, ,言語及文字言語及文字1515項進行項進行0202或或3 3的評分的評分各項評分從各項評分從0-40-4分不等，滿分可能為分不等，滿分可能為4242分，分數(shù)從低分，分數(shù)從低到高反映神經(jīng)系統(tǒng)受損加重到高反映神經(jīng)系統(tǒng)受損

19、加重缺血性卒中的危險因素很多。一類是無法用醫(yī)療手段進行干預的基本因素，如年齡和遺傳；另一類是可以進行干預的，通過適當?shù)姆乐未胧?，阻止或改變這些因素，從而降低由它們誘發(fā)的腦血管病，這些危險因素包括高血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥以及不良的生活習慣吸煙和飲酒等。合并用藥合并用藥在接受治療的在接受治療的2424小時內(nèi)不使用抗凝劑小時內(nèi)不使用抗凝劑在接受治療的在接受治療的2424小時內(nèi)不使用抗血小板藥小時內(nèi)不使用抗血小板藥物物The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tis

20、sue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.研究方案中規(guī)定在接受溶栓治療的24小時內(nèi)不使用抗凝劑和抗血小板藥物。研究終點研究終點研究分兩部分：研究分兩部分：第一部分：評價愛通立治療急性缺血性中風患者后，第一部分：評價愛通立治療急性缺血性中風患者后，患者在起病后患者在起病后2424小時內(nèi)的小時內(nèi)的NIHSSNIHSS評分或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改評分或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善善第二部分：評價患者在起病后第二部分：評價患者在起病后3 3個月時各項評分的改善個月時各項評分的改善（包括（包括NI

21、HSSNIHSS和改良和改良RankinRankin分級）分級）The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.NINDS研究分兩部分：第一部分入選了291例患者，主要評價愛通立治療急性缺血性中風患者后，患者在起病后24小時內(nèi)的NIHSS評分或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善的情況；第二部分入選了333例患者，評價

22、在起病后3個月時各項評分的改善（包括NIHSS和改良Rankin分級）。與心梗不同，只關(guān)注神經(jīng)評分愛通立愛通立 ：增加早期緩解率：增加早期緩解率NINDS rt-PA研究：發(fā)病后3小時內(nèi)注射愛通立的患者在24小時內(nèi)獲得的臨床緩解率50403047%39%0獲得改善的患者比率獲得改善的患者比率(%)(%)愛通立愛通立 (n=147)(n=147)安慰劑安慰劑(n=122)(n=122)The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen ac

23、tivator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.NINDS rt-PA研究證實，愛通立顯著增加早期緩解率。從這張圖中可以看出，發(fā)病后3小時內(nèi)注射愛通立的患者在24小時內(nèi)獲得的臨床緩解率高達47，明顯高于安慰劑組。被神經(jīng)醫(yī)生稱為神氣的現(xiàn)象，躺著進來，走出去但實際上兩者無明顯差異愛通立愛通立 ：增加早期緩解率：增加早期緩解率發(fā)病后3小時內(nèi)注射愛通立的患者在24小時后的NIHSS評分明顯改善20151050愛通立愛通立 安慰劑安慰劑NIHSSNIHSS評分評分812Ringleb PA, et al. Thromb

24、olytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke useful or harmful? Stroke 2002; 33:1437-1441進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后3小時內(nèi)注射愛通立的患者在24小時后的NIHSS評分獲得明顯改善，與安慰劑組比較有非常顯著的統(tǒng)計學意義。愛通立愛通立 ：顯著改善：顯著改善3 3月時的功能緩解月時的功能緩解NINDS rt-PA研究:發(fā)病后3小時內(nèi)注射愛通立的患者在3個月時的NIHSS評分403530252015100愛通立愛通立 安慰劑安慰劑 NINDS(Part1)n=144 n=1

25、47 NINDS(Part2)n=168 n=165NIHSS評分改善1分(%)38%21%31%20%The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.P=0.002P=0.003愛通立同時可以有效促進腦梗塞患者的功能恢復。NINDS rt-PA研究證實，發(fā)病后3小時內(nèi)注射愛通立的患者在3個月時的功

26、能缺失率明顯降低。愛通立組中度功能缺陷和重度功能缺陷的率分別為30和15，顯著低于對照組的35和24。四個量表：NIHSS：神經(jīng)功能受損評價改良Rankin：評價3個月以后神經(jīng)功能改善巴塞兒指數(shù)：日常生活活動量表格拉斯哥指數(shù)：昏迷評分愛通立愛通立 ：降低腦梗塞死亡率：降低腦梗塞死亡率NINDS rt-PA研究：發(fā)病后3小時內(nèi)注射愛通立的患者在各時間段的病死率安慰劑愛通立死亡率(%)25201510500 10 20 30 40 50 60 70 80 90隨機分組后的天數(shù)Log rank檢驗=0.30愛通立愛通立 ：降低腦梗塞死亡率：降低腦梗塞死亡率NINDS rt-PA研究：發(fā)病后3小時內(nèi)注

27、射愛通立的患者在3個月后的病死率17%25%愛通立(n=147)安慰劑(n=122)死亡率(%)2520151050NINDS rt-PA臨床試驗臨床試驗rt-PA Placebop3 月月43%27%11分鐘，分鐘，其余靜脈點滴其余靜脈點滴11小時小時407407例接受愛通立治療，其中例接受愛通立治療，其中8181例在發(fā)病例在發(fā)病3 3小時小時內(nèi)給藥，另內(nèi)給藥，另326326例在發(fā)病例在發(fā)病3-63-6小時內(nèi)給藥小時內(nèi)給藥合并用藥合并用藥在接受治療的最初在接受治療的最初2424小時內(nèi)不使用靜脈用肝素、口小時內(nèi)不使用靜脈用肝素、口服抗凝劑、抗血小板藥、血液制品、神經(jīng)保護藥物、服抗凝劑、抗血小板

28、藥、血液制品、神經(jīng)保護藥物、擴容藥等擴容藥等在最初在最初2424小時內(nèi)為預防深靜脈血栓形成可皮下注射小時內(nèi)為預防深靜脈血栓形成可皮下注射肝素（不超過肝素（不超過10000IU10000IU）如顱內(nèi)壓升高可以使用滲透性藥物如顱內(nèi)壓升高可以使用滲透性藥物Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). S

29、econd European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.研究主要終點治療后治療后9090天時改良天時改良RankinRankin分級獲得改善分級獲得改善（積分為（積分為0-10-1）的患者比例）的患者比例Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in

30、 acute ischaemic stroke (ECASS II).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.改良改良RankinRankin分級分級Swieten JCV, et al. “Modification of Rankin Scale: Recovery of motor function after stroke.”Stroke 1988;19(5):604-7評分評分 意義意義0 0無癥狀無癥狀1 1盡管有癥狀但無顯著的殘疾；能完成所有常盡

31、管有癥狀但無顯著的殘疾；能完成所有常規(guī)規(guī)工作和活動工作和活動2 2輕度殘疾；不能完成以往所有活動，但能獨輕度殘疾；不能完成以往所有活動，但能獨立立照顧自己照顧自己3 3中度殘疾；需要幫助，但能獨立行走中度殘疾；需要幫助，但能獨立行走4 4中中- -重度殘疾；不能獨立行走和如愿活動重度殘疾；不能獨立行走和如愿活動5 5重度殘疾；臥床、失禁、需要常規(guī)看護重度殘疾；臥床、失禁、需要常規(guī)看護6 6死亡死亡0 1 2 3 4 5 6愛通立愛通立 ：有效促進腦梗塞患者的功能恢：有效促進腦梗塞患者的功能恢復復ECASS 研究：發(fā)病后6小時內(nèi)注射愛通立的患者在3個月時的功能缺失率rt-PA,rt-PA,第第9

32、090天天安慰劑安慰劑, ,第第9090天天修訂后的Rankin分級修改后的修改后的Rankin 0,1Rankin 0,1差別差別=3.7%=3.7%P=0.277P=0.277165165個患者（個患者（40.3%40.3%）vsvs143143個患者（個患者（36.6%36.6%）修改后的修改后的Rankin 0,1,2Rankin 0,1,2差別差別=8.3%=8.3%P=0.024P=0.024222222個患者（個患者（54.3%54.3%）vsvs180180個患者（個患者（46.0%46.0%）Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Random

33、ised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.ECASS 研究同樣證實，按照修改后的Rankin 分級，發(fā)病后6小時內(nèi)注射愛通立的患者在3個月時與安慰劑組相比的0，1差別=3.7%，p=0.277；0、1

34、、2差別=8.3%，愛通立組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，p=0.024。 患者接受治療后，神經(jīng)功能改善明顯。患者接受治療后，神經(jīng)功能改善明顯。 急性缺血性腦卒中發(fā)生急性缺血性腦卒中發(fā)生6 6小時內(nèi)應用小時內(nèi)應用rt-PArt-PA溶溶栓治療對改善患者的神經(jīng)功能仍然有利，溶栓治療對改善患者的神經(jīng)功能仍然有利，溶栓治療時間窗可以視情況拓寬到栓治療時間窗可以視情況拓寬到6 6小時。小時。 愛通立愛通立 治療腦梗臨床研究治療腦梗臨床研究 -ECASS研究結(jié)果小結(jié)研究結(jié)果小結(jié)rt-PA靜脈溶栓治療時間窗靜脈溶栓治療時間窗3-4.5小時急性缺血性腦卒中小時急性缺血性腦卒中 背景：背景：重組組織型纖溶酶原激活劑重

35、組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA是全球第一個也是唯一一個被循證醫(yī)是全球第一個也是唯一一個被循證醫(yī)學證明和批準用于缺血性卒中急性期治療的溶栓藥物，有充分的臨床試驗和臨學證明和批準用于缺血性卒中急性期治療的溶栓藥物，有充分的臨床試驗和臨床實際運用監(jiān)測證實床實際運用監(jiān)測證實rt-PA靜脈溶栓治療靜脈溶栓治療3小時時間窗內(nèi)合適患者的療效和安全小時時間窗內(nèi)合適患者的療效和安全性，并且被各國的指南均以性，并且被各國的指南均以A級推薦在急性缺血性卒中早期（級推薦在急性缺血性卒中早期（3小時）首選靜脈小時）首選靜脈應用應用rt-PA溶栓治療。自溶栓治療。自1996年被年被FDA正式批準在美國使用后，陸續(xù)在加拿

36、大，正式批準在美國使用后，陸續(xù)在加拿大，歐洲和亞洲眾多國家內(nèi)獲得批準，中國歐洲和亞洲眾多國家內(nèi)獲得批準，中國SFDA于于2002年年8月批準月批準rt-PA用于缺血用于缺血性卒中的溶栓治療方案。性卒中的溶栓治療方案。 背景介紹背景介紹Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977.ECASS 3 Investigators. 目的目的:評估評估rt-PA靜脈用于溶栓治療卒中癥狀發(fā)生后靜脈用于溶栓治療卒中癥狀發(fā)生后3-4.5小時時間窗的安全性和有

37、效小時時間窗的安全性和有效性性 設(shè)計設(shè)計:多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照，多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照，19個歐洲國家，個歐洲國家，130家醫(yī)院家醫(yī)院 樣本大小樣本大小:821 例急性缺血性卒中例急性缺血性卒中 時間：時間： 2003年年7月月-2007年年11月月 治療：治療： 靜脈靜脈rt-PA (愛通立愛通立0.9 mg/kg, 最大劑量最大劑量 90 mg;總劑量的總劑量的10%先從靜脈推入，先從靜脈推入，剩余劑量在隨后剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注分鐘持續(xù)靜脈滴注) 與安慰劑組對照與安慰劑組對照研究介紹研究介紹Hacke et al. Lancet 2004; 363 (941

38、1): 768774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977.ECASS 3 Investigators. 療效性結(jié)果療效性結(jié)果首要終點首要終點 (ITT)(ITT)結(jié)果結(jié)果阿替普酶阿替普酶n/N (%)安慰劑安慰劑n/N (%)OR (95% CI)P219/418 (52.4%)182/403 (45.2%)1.34 (1.021.76)0.03890天天: mRS 0,1 “良好康復良好康復” ”0.5 1 1.5 安慰安慰劑劑更更優(yōu)優(yōu) 阿替普阿替普酶酶更更優(yōu)優(yōu)相對危險度相對危險度 (95% CI): 1.16 (1.

39、011.34) For unadjusted data* * *Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600* * *分層分層分層CochranMantelHaenszel CochranMantelHaenszel CochranMantelHaenszel 檢驗，檢驗，檢驗，基線基線基線NIHSSNIHSSNIHSS和治療起始時間校正和治療起始時間校正和治療起始時間校正0%20%40%60%

40、80%100%患者患者p=0.024阿替普酶阿替普酶(n=418)mRS積分積分*安慰劑安慰劑(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.913.79.38.26.78.111.45.2有效促進腦梗塞患者的功能恢復有效促進腦梗塞患者的功能恢復修改后的修改后的Rankin O-1差別差別=7.2%P=0.038219個患者（個患者（52.4%）vs182個患者（個患者（45.2%）ECASS III 研究：發(fā)病后3-4.5小時內(nèi)注射rt-PA的患者在3個月時的功能缺失率阿替普酶阿替普酶(N=418)安慰劑安慰劑(N=403)OR (95% CI)PGlobal

41、 outcomen/a n/a1.28 (1.001.65)0.048mRS score 0,1219 (52.4%) 182 (45.2%)1.34 (1.021.76)0.038BI score 95265 (63.4%)236 (58. 6%)1.23 (0.931.62)0.156NIHSS score 0,1210 (50.2%)174 (43.2%)1.33 (1.011.75)0.043GOS score 1213 ( 51.0%)183 (45.4%)1.25 (0.951.64)0.112次要終點次要終點 (ITT)90天天: NINDS 總結(jié)結(jié)總結(jié)結(jié)果果統(tǒng)計統(tǒng)計(mRS 0

42、,1; BI 95; NIHSS 0,1 或改善或改善 8 分分; GOS 1)0.5 1 1.5 安慰劑更優(yōu) 阿替普酶更優(yōu)療效性療效性 小結(jié)小結(jié)與安慰劑組相比，愛通立組與安慰劑組相比，愛通立組(rt-PA)的良好預后得到的良好預后得到顯著提高顯著提高具體表現(xiàn)：具體表現(xiàn)：u9090天時恢復良好天時恢復良好 (mRS 0(mRS 0 1)1)u9090天時功能性天時功能性/ /獨立性總體更優(yōu)（總體結(jié)果統(tǒng)計）獨立性總體更優(yōu)（總體結(jié)果統(tǒng)計）u3030天時改善的神經(jīng)系統(tǒng)功能天時改善的神經(jīng)系統(tǒng)功能 (NIHSS 0,1 (NIHSS 0,1 或改善或改善 8 8分分) )sICH, symptomati

43、c intracranial haemorrhage安全性結(jié)果安全性結(jié)果 阿替普酶阿替普酶(N=418)安慰劑安慰劑(N=403)OR (95% CI)P任何顱內(nèi)出血任何顱內(nèi)出血113 (27.0%)71 (17.6%)1.73 (1.242.42)0.001癥狀性出血癥狀性出血( ECASS III定義的定義的)10 (2.4%)1 (0.2%)9.85 (1.2677.32)0.008癥狀性顱內(nèi)出血與病人自身梗塞嚴重程度相關(guān)癥狀性顱內(nèi)出血與病人自身梗塞嚴重程度相關(guān)ICH, intracranial haemorrhage; sICH, symptomatic intracranial ha

44、emorrhage0.1110100阿替普酶更優(yōu)安慰劑更優(yōu)*根據(jù)本研究根據(jù)本研究,ECASS-II定義的定義的SICH是是5.3%; SITS-MOST定義的定義的SICH是是1.9%; NINDS定義的定義的SICH是是:7.9; 依據(jù)以往研究，依據(jù)以往研究，ECASS-II(6小時小時)中中SICH是是8.8%； SITS-MOST (3小時小時)中中SICH是是1.6%；NINDS(3小時小時)中中SICH是是6.4% 阿替普酶阿替普酶(N=418)安慰劑安慰劑(N=403)OR (95% CI)P癥狀性腦水腫癥狀性腦水腫29 (6.94%) 29 (7.20%)0.96 (0.561.

45、64)0.885總死亡率總死亡率32 (7.66%) 34 (8.44%)0.90 (0.5 41.49)0.681腦水腫與死亡率腦水腫與死亡率0.5 1 1.5阿替普酶更優(yōu) 安慰劑更優(yōu)安全性安全性 小結(jié)小結(jié) 癥狀性顱內(nèi)出血癥狀性顱內(nèi)出血阿替普酶組整體發(fā)生率低阿替普酶組整體發(fā)生率低 (2.4%)(2.4%) 阿替普酶組明顯高于安慰劑組阿替普酶組明顯高于安慰劑組 死亡率死亡率總死亡率低總死亡率低 (8%), (8%), 兩組之間無顯著差異兩組之間無顯著差異可能由于早期的卒中嚴重程度為中重度可能由于早期的卒中嚴重程度為中重度 與其它溶栓治療急性缺血性腦卒中的隨機臨床試驗與其它溶栓治療急性缺血性腦卒

46、中的隨機臨床試驗結(jié)果一致結(jié)果一致 在較長的時間窗無安全性顧慮在較長的時間窗無安全性顧慮sICH, symptomatic intracranial haemorrhage重點內(nèi)容摘要重點內(nèi)容摘要 ECASS IIIECASS III是全球第一個研究急性期缺血性腦卒中發(fā)生后是全球第一個研究急性期缺血性腦卒中發(fā)生后3-4.5 3-4.5 小時內(nèi)小時內(nèi)靜脈應用靜脈應用rt-PA(rt-PA(愛通立愛通立) )溶栓治療安全性和有效性的隨機對照臨床試溶栓治療安全性和有效性的隨機對照臨床試驗。驗。 ECASS III ECASS III 顯示卒中發(fā)生后顯示卒中發(fā)生后3-4.53-4.5小時內(nèi)給予患者小時內(nèi)

47、給予患者rt-PA(rt-PA(愛通立愛通立) )治療，治療，其良好預后的優(yōu)勢提高其良好預后的優(yōu)勢提高3434。 3-4.53-4.5小時時間窗給予小時時間窗給予rt-PA(rt-PA(愛通立愛通立) )治療并未發(fā)生額外死亡風險。治療并未發(fā)生額外死亡風險。 出血風險低出血風險低(2.4%)(2.4%)。 作為急性缺血性腦卒中的首選溶栓治療方案，臨床上只有盡早進行作為急性缺血性腦卒中的首選溶栓治療方案，臨床上只有盡早進行溶栓治療才能更有效地改善神經(jīng)功能。溶栓治療才能更有效地改善神經(jīng)功能。愛通立愛通立 的主要安全性考量：出血的主要安全性考量：出血 皮下出血皮下出血 消化道出血或泌尿生殖道出血消化道

48、出血或泌尿生殖道出血 癥狀性的顱內(nèi)出血癥狀性的顱內(nèi)出血愛通立愛通立 ：安全的溶栓策略：安全的溶栓策略顱內(nèi)出血發(fā)生率低顱內(nèi)出血發(fā)生率低 ( NINDS ( NINDS 研究研究 ) )The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.5040302010 00%6%2%3%癥狀性顱內(nèi)出血癥狀性顱內(nèi)出血無

49、癥狀性顱內(nèi)出血無癥狀性顱內(nèi)出血安慰劑安慰劑愛通立愛通立 發(fā)生率(%)NINDS研究中，有關(guān)安全性的研究證實，愛通立是一種安全的溶栓策略。它所引起的顱內(nèi)出血發(fā)生率低。從圖中可以看出，愛通立組發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血和無癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為6和3，與安慰劑組比較無顯著性差異。愛通立愛通立 出血不良反應的處出血不良反應的處理理如果有潛在危險的出血發(fā)生，特別是發(fā)生顱內(nèi)出血，治如果有潛在危險的出血發(fā)生，特別是發(fā)生顱內(nèi)出血，治療必須停止療必須停止一般情況下，沒有必要進行凝血因子的替代治療，因為一般情況下，沒有必要進行凝血因子的替代治療，因為愛通立半衰期很短，而且對全身凝血因子的影響輕微愛通立半衰期很短，

50、而且對全身凝血因子的影響輕微大部分發(fā)生出血的患者可通過停藥、抗凝治療、擴容和大部分發(fā)生出血的患者可通過停藥、抗凝治療、擴容和控制血壓進行處理。如果出血控制血壓進行處理。如果出血4 4小時內(nèi)用過肝素，可使用小時內(nèi)用過肝素，可使用魚精蛋白進行處理魚精蛋白進行處理極少部分患者對上述治療沒有反應，應適時輸血極少部分患者對上述治療沒有反應，應適時輸血可根據(jù)臨床和實驗室判斷輸注冷沉淀物、新鮮冰凍血漿可根據(jù)臨床和實驗室判斷輸注冷沉淀物、新鮮冰凍血漿和血小板和血小板愛通立愛通立 ：安全的溶栓策略：安全的溶栓策略特性與臨床益處特性與臨床益處愛通立愛通立 的特性的特性對中風患者的臨床益處對中風患者的臨床益處半衰期

51、半衰期 4-6min4-6min抗原性抗原性 無無過敏反應過敏反應 無無出血出血 少少起效快，代謝快，降低不良反應起效快，代謝快，降低不良反應不產(chǎn)生自身抗體不產(chǎn)生自身抗體安全安全顱內(nèi)出血發(fā)生危險低顱內(nèi)出血發(fā)生危險低結(jié)合愛通立的特性和臨床益處，我們發(fā)現(xiàn)，愛通立的半衰期短，起效快、代謝快，降低了不良反應；它不存在抗原性，不會在體內(nèi)產(chǎn)生自身抗體；不會出現(xiàn)過敏反應，出血少，顱內(nèi)出血發(fā)生危險低，因此，愛通立是缺血性卒中病人一種安全的溶栓策略。 美國美國FDAFDA基于以上結(jié)果與安全性考察，于基于以上結(jié)果與安全性考察，于19961996年年6 6月推薦靜脈內(nèi)使月推薦靜脈內(nèi)使用用rt-PA0.9mg/kgr

52、t-PA0.9mg/kg為缺血性卒中發(fā)病為缺血性卒中發(fā)病3 3小時內(nèi)、無禁忌癥患者的溶栓小時內(nèi)、無禁忌癥患者的溶栓治療方案治療方案 20022002年歐盟批準年歐盟批準rt-PArt-PA用于缺血性卒中的溶栓治療方案用于缺血性卒中的溶栓治療方案 SFDASFDA于于20022002年年8 8月批準月批準rt-PArt-PA用于缺血性卒中的溶栓治療方案用于缺血性卒中的溶栓治療方案確切的療效與安全性使愛通立確切的療效與安全性使愛通立 獲獲得得FDAFDA、歐盟和、歐盟和SFDASFDA批準上市批準上市愛通立愛通立 的適應癥的適應癥 用于急性缺血性腦卒中（腦梗塞）的溶栓治療。用于急性缺血性腦卒中（腦

53、梗塞）的溶栓治療。 必須在腦梗塞癥狀發(fā)作的必須在腦梗塞癥狀發(fā)作的3 3小時內(nèi)進行治療且經(jīng)合小時內(nèi)進行治療且經(jīng)合 適的影像技術(shù)如顱腦計算機斷層掃描（適的影像技術(shù)如顱腦計算機斷層掃描（CTCT）排除）排除 顱內(nèi)出血的可能。顱內(nèi)出血的可能。愛通立愛通立 的用法與用量的用法與用量 推薦劑量：推薦劑量：0.9mg/kg 0.9mg/kg （最大用量（最大用量90mg90mg），總劑量的），總劑量的10%10% 先靜脈推入，剩余劑量在超過先靜脈推入，剩余劑量在超過6060分鐘時間內(nèi)靜脈滴注。分鐘時間內(nèi)靜脈滴注。 輔助治療：在癥狀發(fā)生的最初輔助治療：在癥狀發(fā)生的最初2424小時內(nèi)此治療方案與肝小時內(nèi)此治療方

54、案與肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未進行系統(tǒng)研究。素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未進行系統(tǒng)研究。若給予肝素以防治其它癥狀（如防止深靜脈栓塞的發(fā)若給予肝素以防治其它癥狀（如防止深靜脈栓塞的發(fā)生），則劑量不得超過生），則劑量不得超過50005000單位，每天兩次皮下注射。給單位，每天兩次皮下注射。給予小劑量阿司匹林以改善長期預后，但在本品治療后的予小劑量阿司匹林以改善長期預后，但在本品治療后的2424小時以內(nèi)不得給予。小時以內(nèi)不得給予。 愛通立的選擇合適患者時的考愛通立的選擇合適患者時的考慮慮愛通立治療后顱內(nèi)出血的發(fā)生率的升高和中風嚴重性呈愛通立治療后顱內(nèi)出血的發(fā)生率的升高和中風嚴重性呈

55、正相關(guān)正相關(guān)由于老年患者中溶栓治療的資料非常有限，在年齡大于由于老年患者中溶栓治療的資料非常有限，在年齡大于8080歲的患者不推薦使用愛通立歲的患者不推薦使用愛通立患者的糖尿病沒有控制或有其它心血管疾病如房顫，心患者的糖尿病沒有控制或有其它心血管疾病如房顫，心絞痛，心肌梗死或心力衰竭，有發(fā)生中風的高度危險。絞痛，心肌梗死或心力衰竭，有發(fā)生中風的高度危險。治療的獲益有所下降，但獲益治療的獲益有所下降，但獲益/ /風險比為正值；也就是說風險比為正值；也就是說愛通立治療的好處有所下降，而害處有所上升。這些患愛通立治療的好處有所下降，而害處有所上升。這些患者需要對治療的得益和風險進行仔細的評價者需要對治療的得益和風險進行仔細的評價愛通立用于任何時候均要考慮的愛通立用于任何時候均要考慮的治療禁忌癥（一）治療禁忌癥（一）已知患者有出血素質(zhì)已知患者有出血素質(zhì)患者接受口服抗凝治療，如華法令等患者接受口服抗凝治療，如華法令等現(xiàn)有或最近有嚴重的或危險的出血表現(xiàn)現(xiàn)有或最近有嚴重的或危險的出血表現(xiàn)明確或可疑的顱內(nèi)出血史明確或可疑的顱內(nèi)出血史可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病史（新生物