高血壓發(fā)病機(jī)制研究的新進(jìn)展ppt課件

1、高血壓發(fā)病機(jī)制研討的新進(jìn)展高血壓發(fā)病機(jī)制研討的新進(jìn)展 惠汝太惠汝太 心血管內(nèi)科學(xué)、遺傳學(xué)心血管內(nèi)科學(xué)、遺傳學(xué) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、國(guó)家心臟中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、國(guó)家心臟中心 阜外心血管病醫(yī)院阜外心血管病醫(yī)院 高血壓診治中心主任高血壓診治中心主任20212021年年9 9月月1010日日高血壓防治的反常景象高血壓防治的反常景象 1. 1.越治越多，越治越多， 2.2.難治性高血壓難治性高血壓12%12%越來(lái)越多。越來(lái)越多。 與與19581958年比較，年比較，高血壓相關(guān)的高血壓相關(guān)的心腦血管病心腦血管病添加添加2-42-4倍倍 防治戰(zhàn)略必需前移、該當(dāng)更加積極自動(dòng)防治戰(zhàn)略必需前移、該當(dāng)更加積極自動(dòng) 提高

2、高血壓的知曉率、治療率、控制率，對(duì)減少提高高血壓的知曉率、治療率、控制率，對(duì)減少高血壓并發(fā)癥至關(guān)重要，仍需繼續(xù)努力；高血壓并發(fā)癥至關(guān)重要，仍需繼續(xù)努力； 擋住擋住3.863.86億高血壓前期向高血壓轉(zhuǎn)變的滾滾洪流億高血壓前期向高血壓轉(zhuǎn)變的滾滾洪流也應(yīng)提到議事日程。也應(yīng)提到議事日程。 5050年沒(méi)有新的靶點(diǎn)，年沒(méi)有新的靶點(diǎn)，3030年沒(méi)有新的降壓藥！年沒(méi)有新的降壓藥！ 呼喚加強(qiáng)機(jī)制研討，呼喚加強(qiáng)機(jī)制研討， 加強(qiáng)創(chuàng)新研討！加強(qiáng)創(chuàng)新研討！New Engl J Med 2021New Engl J Med 20211尿酸添加血壓程度張偉麗、惠汝太等尿酸添加血壓程度張偉麗、惠汝太等Clin Chem 2

3、0212巨細(xì)胞病毒感染與高血壓相關(guān)蔡軍等巨細(xì)胞病毒感染與高血壓相關(guān)蔡軍等 Circulation 2021 3體位性血壓升高能夠是高血壓的危險(xiǎn)要素，與心腦血體位性血壓升高能夠是高血壓的危險(xiǎn)要素，與心腦血 管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)樊曉寒、惠汝太等管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)樊曉寒、惠汝太等Am J Hypertens 2021 4遺傳危險(xiǎn)要素：線粒體基因突變王士雯等遺傳危險(xiǎn)要素：線粒體基因突變王士雯等Circ Res 2021一，高血壓是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果一，高血壓是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果 傳統(tǒng)的危險(xiǎn)要素有增無(wú)減傳統(tǒng)的危險(xiǎn)要素有增無(wú)減 新的危險(xiǎn)要素不斷出現(xiàn)新的危險(xiǎn)要素不斷出現(xiàn) 高血壓的遺傳機(jī)制：遺傳度40%-60% 細(xì)

4、胞核全基因組掃描所用的的遺傳標(biāo)志，能涵蓋80%的常見(jiàn)核基因組變異。 但目前核全基因組篩查所找到的高血壓易感基因只能解釋2%人群血壓變異，單個(gè)危險(xiǎn)等位基因僅解釋1 mmHg的收縮壓、0.5 mmHg的舒張壓變異。 N Engl J Med 2021; 363:166Nature 2021; 466:714J Cardiovasc Trans Res 2021;3:189J Clin Hypertens 2021;12:350二，核基因組變異只能解釋部分高血壓二，核基因組變異只能解釋部分高血壓三，核基因組序列以外的遺傳調(diào)控機(jī)制三，核基因組序列以外的遺傳調(diào)控機(jī)制1 1，表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，表觀遺傳調(diào)控

5、機(jī)制2 2，線粒體基因組，線粒體基因組3 3，端粒長(zhǎng)度，端粒長(zhǎng)度核基因組序列外核基因組序列外“表觀遺傳調(diào)控機(jī)制表觀遺傳調(diào)控機(jī)制4. 核小體位置核小體位置1.甲基化甲基化/羥甲基化羥甲基化2.組蛋白修飾組蛋白修飾3.microRNA1 1可以遺傳：可以遺傳：19461946年英國(guó)英格蘭、蘇格蘭、威爾士年英國(guó)英格蘭、蘇格蘭、威爾士 16,695 16,695名名新生兒登記，隨訪新生兒登記，隨訪6565年年20212021年發(fā)現(xiàn)：出生體重低，成年后血年發(fā)現(xiàn)：出生體重低，成年后血壓高壓高Br Med J 1985Br Med J 1985，心臟病風(fēng)險(xiǎn)大，心臟病風(fēng)險(xiǎn)大Lancet 1989)Lancet

6、 1989)。能夠與。能夠與胚胎時(shí)期的胚胎時(shí)期的DNADNA甲基化修飾，改動(dòng)基因表達(dá)有關(guān)。甲基化修飾，改動(dòng)基因表達(dá)有關(guān)。 荷蘭荷蘭“饑荒之冬，列寧格勒捍衛(wèi)戰(zhàn)期間饑荒之冬，列寧格勒捍衛(wèi)戰(zhàn)期間 2 2可以改動(dòng)，有干涉手段：不像細(xì)胞核基因組的突變束手無(wú)可以改動(dòng)，有干涉手段：不像細(xì)胞核基因組的突變束手無(wú)策；表觀遺傳與端粒長(zhǎng)度可以調(diào)控，肉類食物、運(yùn)動(dòng)、茶、大策；表觀遺傳與端粒長(zhǎng)度可以調(diào)控，肉類食物、運(yùn)動(dòng)、茶、大豆等可以影響表觀遺傳與端粒長(zhǎng)度。豆等可以影響表觀遺傳與端粒長(zhǎng)度。表觀遺傳、端粒長(zhǎng)度表觀遺傳、端粒長(zhǎng)度Cross-talk線粒體基因突變可致母系遺傳家族線粒體基因突變可致母系遺傳家族性高血壓王士雯等

7、：性高血壓王士雯等：Circulation Research 2021端粒長(zhǎng)度縮短添加高血壓風(fēng)險(xiǎn)鞠端粒長(zhǎng)度縮短添加高血壓風(fēng)險(xiǎn)鞠振宇等振宇等 Hypertension 2021端粒端粒線粒體線粒體核基因組序列以外的遺傳調(diào)控機(jī)制核基因組序列以外的遺傳調(diào)控機(jī)制是環(huán)境要素與老化的靶點(diǎn)是環(huán)境要素與老化的靶點(diǎn)環(huán)境要素環(huán)境要素基因組基因組表觀遺傳表觀遺傳線粒體線粒體端粒端粒表型：高血壓前期表型：高血壓前期 高血壓高血壓 靶器官損害靶器官損害總體思緒總體思緒高血壓是一個(gè)增齡性疾病，高血壓是一個(gè)增齡性疾病，是環(huán)境是環(huán)境+ +遺傳共同作用的結(jié)果遺傳共同作用的結(jié)果轉(zhuǎn)向轉(zhuǎn)向四，繼發(fā)性高血壓：四，繼發(fā)性高血壓：5%-2

8、0%5%-20% 基因突變導(dǎo)致高血壓：基因突變導(dǎo)致高血壓：1919個(gè)高血壓致病基因個(gè)高血壓致病基因 9 9個(gè)致嗜鉻細(xì)胞瘤個(gè)致嗜鉻細(xì)胞瘤 1010個(gè)致鹽敏感高血壓個(gè)致鹽敏感高血壓患者的最正確利益是我們思索的獨(dú)一利益患者的最正確利益是我們思索的獨(dú)一利益MayoMayo我們的責(zé)任與義務(wù)：把科學(xué)提高帶給患者的希望送我們的責(zé)任與義務(wù)：把科學(xué)提高帶給患者的希望送 給患者給患者- -轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)目前的目前的1919個(gè)高血壓致病基因主要定位在腎與腎上腺個(gè)高血壓致病基因主要定位在腎與腎上腺目前多數(shù)單基因高血壓目前多數(shù)單基因高血壓病因：腎離子通道，腎病因：腎離子通道，腎上腺。上腺。 Sgk1 (Sgk1 (血

9、清糖皮質(zhì)激素可以誘導(dǎo)的激酶血清糖皮質(zhì)激素可以誘導(dǎo)的激酶) ) 與與 AktAkt蛋白激酶蛋白激酶B B磷酸化磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)Nedd4L(Nedd4-2)，磷酸化的磷酸化的 Nedd4LNedd4L可與可與14-3-314-3-3蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合, , 抑制抑制 Nedd4LNedd4L與與 ENaC ENaC 的相互作用的相互作用Cell Death and Differentiation (2021) 17, 6877 上皮鈉通道上皮鈉通道ENaCENaC活性調(diào)控相活性調(diào)控相關(guān)基因關(guān)基因- -候選基因戰(zhàn)略候選基因戰(zhàn)略1正常正常2ENaC突變突變3 3高醛固酮高醛固酮 高

10、胰島素高胰島素1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱：隱/顯性顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂氏綜合佂I,II.II.IV 型；型； 降壓藥作用點(diǎn)降壓藥作用點(diǎn)。 TALLH: Henle TALLH: Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：遠(yuǎn)端集合管；：遠(yuǎn)端集合管；CTCT：集合管：集合管MRMR受體；受體；ROMK2ROMK2：腎外髓鉀通道；：腎外髓鉀通道；NKCC2NKCC2：鈉鉀氯交換通道；：鈉鉀氯交換通道；CLCCLCKBKB：氯通道復(fù)合因子腎：氯通道復(fù)合因子腎B B；NCCTNCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體。：鈉氯共轉(zhuǎn)

11、運(yùn)體。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱：隱/顯性顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂氏綜合佂I,II.II.IV 型；型； 降壓藥作用點(diǎn)降壓藥作用點(diǎn) 患者患者2222歲，男性，歲，男性，1313歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓，歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓，20062006年來(lái)阜外醫(yī)年來(lái)阜外醫(yī)院就診院就診, , 血壓血壓: 160/120mmHg: 160/120mmHg，4 4個(gè)降壓藥無(wú)效。個(gè)降壓藥無(wú)效。化驗(yàn)化驗(yàn): : 血鉀：血鉀：3.05mEq/L, 3.05mEq/L, 2424小時(shí)尿鉀：小時(shí)尿鉀：37mmol37mmol高醛固酮時(shí)，血鉀高醛固酮時(shí)，

12、血鉀3.5mEq/L 30mEq30mEq雙腎上腺加強(qiáng)雙腎上腺加強(qiáng)CTCT：正常；：正常；雙腎超聲：無(wú)異常發(fā)現(xiàn)；雙腎超聲：無(wú)異常發(fā)現(xiàn)；PRAPRA：立位：立位 0.03ngAI/ml/0.03ngAI/ml/小時(shí)，小時(shí)， 血清醛固酮：血清醛固酮：78.5 pg/ml78.5 pg/ml參考參考63.063.0239.6pg/ml239.6pg/ml2424小時(shí)尿醛固酮：小時(shí)尿醛固酮：0.42ug0.42ug參考參考1.01.08.0ug8.0ug治療反響：安體舒通治療反響：安體舒通160mg/160mg/天；兩周，血壓血鉀無(wú)反響。天；兩周，血壓血鉀無(wú)反響。汪一波汪一波, 惠汝太惠汝太 Clin

13、ical Endocrinology 2007。臨床特點(diǎn)：少年高血壓臨床特點(diǎn)：少年高血壓9595有繼發(fā)緣由有繼發(fā)緣由 降壓藥反響不好降壓藥反響不好 低血鉀低血鉀 血、尿醛固酮正常血、尿醛固酮正常 安體舒通治療無(wú)效安體舒通治療無(wú)效擬診：非原醛低血鉀高血壓：擬診：非原醛低血鉀高血壓： 1 1 Liddle Liddle 氏綜合征氏綜合征, , (2) (2) 妊娠加重的高血壓妊娠加重的高血壓MRMR突變，孕酮高，與突變，孕酮高，與MRMR 受體結(jié)合受體結(jié)合: : 懷孕，安體舒通加重懷孕，安體舒通加重 3 3 AMEAME擬醛固酮增多癥擬醛固酮增多癥) )：甘草史，皮質(zhì)醇高，：甘草史，皮質(zhì)醇高， 用

14、利尿劑、安體舒通及地塞米松抑制皮質(zhì)用利尿劑、安體舒通及地塞米松抑制皮質(zhì) 醇治療有效。醇治療有效。 我們發(fā)現(xiàn)這位患者編碼上皮鈉通道基因我們發(fā)現(xiàn)這位患者編碼上皮鈉通道基因亞型的基因亞型的基因C-C-末末端端583583密碼子存在密碼子存在AGCTCAGCTC缺失，引起的移碼突變?nèi)笔?，引起的移碼突變frame-shift frame-shift mutationmutation, , 在在585585位引入一個(gè)新的終止密碼子，導(dǎo)致位引入一個(gè)新的終止密碼子，導(dǎo)致PYPY模體模體motifmotif缺失。缺失。 汪一波汪一波惠汝太惠汝太 Clin Endocrinology 2007 Clin Endo

15、crinology 20071: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱：隱/顯性顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂氏綜合佂I,II.II.IV 型；型； 降壓藥作用點(diǎn)降壓藥作用點(diǎn)。 TALLH: Henle TALLH: Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：遠(yuǎn)端集合管；：遠(yuǎn)端集合管；CTCT：集合管：集合管MRMR受體；受體；ROMK2ROMK2：腎外髓鉀通道；：腎外髓鉀通道；NKCC2NKCC2：鈉鉀氯交換通道；：鈉鉀氯交換通道；CLCCLCKBKB：氯通道復(fù)合因子腎：氯通道復(fù)合因子腎B B；NCCTNCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)

16、體。：鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱：隱/顯性顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂氏綜合佂I,II.II.IV 型；型； 降壓藥作用點(diǎn)降壓藥作用點(diǎn) 氨苯蝶啶，兩周后血壓維持在氨苯蝶啶，兩周后血壓維持在130-120/80-70mmHg130-120/80-70mmHg， 血鉀到達(dá)血鉀到達(dá)4.0mEq/L4.0mEq/L以上。以上。 阿米洛利：阿米洛利：5mg-10mg qd5mg-10mg qd 選擇性生育選擇性生育 家族性與分發(fā)原醛的遺傳機(jī)制家族性與分發(fā)原醛的遺傳機(jī)制 原醛：占高血壓的原醛：占高血壓的10%10

17、% 三種臨床類型：三種臨床類型：FH-1: GRAFH-1: GRA，嵌合基因突變，嵌合基因突變CYP11B2/B1)CYP11B2/B1)FH-2: FH-2: 兩側(cè)腎上腺增生兩側(cè)腎上腺增生BAHBAH，bilateral bilateral adrenal hyperplasia), adrenal hyperplasia),最常見(jiàn)最常見(jiàn), ,連鎖位點(diǎn)連鎖位點(diǎn)7p227p22，致，致 病基因突變尚未找到。病基因突變尚未找到。FH-3: FH-3: 產(chǎn)醛固酮的腺瘤，產(chǎn)醛固酮的腺瘤，KCNJ5KCNJ5突變所致突變所致APAsAPAs， aldosterone producing adenom

18、as)aldosterone producing adenomas)。 其他點(diǎn)突變、遺傳重排伴雜合缺失其他點(diǎn)突變、遺傳重排伴雜合缺失LOHLOH尚待發(fā)尚待發(fā) 現(xiàn)、證明?，F(xiàn)、證明。 ？FHxFHx：其他孟德?tīng)栃偷脑┠軌虼嬖凇＃浩渌系聽(tīng)栃偷脑┠軌虼嬖?。FH1FH1：GRA,CYP11B2/B1GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突變嵌合基因突變FH3FH3：致病基因：致病基因：KCNJ5KCNJ5，編碼鉀通道，編碼鉀通道Kir3.4Kir3.4，F(xiàn)H2: FH2: 連鎖在連鎖在7p227p22Copyright American Heart Association家族性家族性分發(fā)分發(fā)家族與分

19、發(fā)原發(fā)性醛固酮增多癥遺傳機(jī)制家族與分發(fā)原發(fā)性醛固酮增多癥遺傳機(jī)制FH:FH:家族性高醛固酮血癥家族性高醛固酮血癥Circ Res 2021;108:1417Circ Res 2021;108:1417FH-1:糖皮質(zhì)激素可以治療的醛固酮增多癥糖皮質(zhì)激素可以治療的醛固酮增多癥 Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA 假性家族性高醛固酮血癥假性家族性高醛固酮血癥-II型型PHA-II 編碼醛固酮合成酶與編碼編碼醛固酮合成酶與編碼11-羥化酶的基因位于第羥化酶的基因位于第8號(hào)染色號(hào)染色體，同源性體，同源性95%； GRA患者患者,11-羥化酶基因的羥

20、化酶基因的5-調(diào)控序列交融到醛固酮合調(diào)控序列交融到醛固酮合成酶的編碼區(qū)，雜交基因的產(chǎn)物成酶的編碼區(qū)，雜交基因的產(chǎn)物-醛固酮合成酶醛固酮合成酶ACTH敏感。敏感。 雜交基因位于束狀帶。醛固酮的產(chǎn)生在雜交基因位于束狀帶。醛固酮的產(chǎn)生在ACTH調(diào)控下。調(diào)控下。嵌合基因嵌合基因CYP11B2/B1醛固酮合成：從球狀帶易位到束狀帶醛固酮合成：從球狀帶易位到束狀帶性激素性激素醛固酮醛固酮糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素GRA病癥：可以沒(méi)有病癥病癥：可以沒(méi)有病癥 疲勞，頭疼，疲勞，頭疼， 高血壓，低血鉀，高血壓，低血鉀， 肌肉脆弱，麻木，肌肉痙攣，間歇性或暫時(shí)性癱瘓，肌肉脆弱，麻木，肌肉痙攣，間歇性或暫時(shí)性癱瘓， 煩渴

21、，煩渴， 高血鈉高血鈉 代謝性堿中毒代謝性堿中毒 家族性早發(fā)腦血管不測(cè)家族性早發(fā)腦血管不測(cè) 1Southern blot Blot2Long-range PCR S1: CYP11B2 S2:嵌合基因嵌合基因GRA基因診斷基因診斷嵌合基因檢查可使診斷敏感性嵌合基因檢查可使診斷敏感性與特異性均到達(dá)與特異性均到達(dá)100%100%，高度可，高度可疑的患者該當(dāng)建議基因診斷。疑的患者該當(dāng)建議基因診斷。GRAGRA治療治療 1) 1)地塞米松：地塞米松：0.25mg qd0.25mg qd 2) 2)依普利酮：依普利酮：50mg-100mg qd50mg-100mg qd 3) 3)螺內(nèi)酯：螺內(nèi)酯：20m

22、g tid20mg tid 由于由于GRAGRA患者的高醛固酮與高血壓均是患者的高醛固酮與高血壓均是ACTHACTH調(diào)控的醛固調(diào)控的醛固酮過(guò)分泌所致，糖皮質(zhì)類固醇可以反響性抑制酮過(guò)分泌所致，糖皮質(zhì)類固醇可以反響性抑制ACTHACTH分泌。因分泌。因此，小劑量糖皮質(zhì)類固醇如每天地塞米松此，小劑量糖皮質(zhì)類固醇如每天地塞米松0.25mg0.25mg口服可口服可糾正糾正GRAGRA患者的高醛固酮血癥及高血壓有時(shí)需求患者的高醛固酮血癥及高血壓有時(shí)需求8 8周方見(jiàn)周方見(jiàn)效。效。 另有報(bào)告，螺內(nèi)酯，依普利酮每天另有報(bào)告，螺內(nèi)酯，依普利酮每天50-100mg50-100mg亦有亦有效。效。FH-2: PHA-

23、IIFH-2: PHA-II型，地塞米松不能抑制的高血壓型，地塞米松不能抑制的高血壓 低腎素低腎素, , 高醛固酮，高醛固酮，18-oxo18-oxo皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇，18-18-羥皮質(zhì)醇，類固羥皮質(zhì)醇，類固醇非常高。醇非常高。 上述表現(xiàn)反響上述表現(xiàn)反響17-17-羥化酶與醛固酮合成酶氧化反響活潑。羥化酶與醛固酮合成酶氧化反響活潑。地塞米松無(wú)效，提示是另一種常染色體遺傳性高血壓。地塞米松無(wú)效，提示是另一種常染色體遺傳性高血壓。 基因檢查：雖然最常見(jiàn)基因檢查：雖然最常見(jiàn), , 但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致病基因；連鎖位點(diǎn)但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致病基因；連鎖位點(diǎn)7p227p22 但是，病理改動(dòng)：腎上腺特別大，兩側(cè)可達(dá)但是，病理

24、改動(dòng)：腎上腺特別大，兩側(cè)可達(dá)8282克?？?。 組織學(xué)：束狀帶增生糖皮質(zhì)素高？，細(xì)胞肥厚，球組織學(xué)：束狀帶增生糖皮質(zhì)素高？，細(xì)胞肥厚，球狀帶萎縮。狀帶萎縮。 FH-3: KCNJ5FH-3: KCNJ5突變引起產(chǎn)醛固酮的腺瘤突變引起產(chǎn)醛固酮的腺瘤APAsAPAs，aldosterone producing aldosterone producing adenomas)adenomas)； 其他點(diǎn)突變、遺傳重排伴其他點(diǎn)突變、遺傳重排伴L(zhǎng)OHLOH雜合缺失尚待發(fā)現(xiàn)、證明。雜合缺失尚待發(fā)現(xiàn)、證明。體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變/ /胚細(xì)胞突變？腫瘤組織找突變，胚細(xì)胞突變？腫瘤組織找突變，外周血基因組外周血基因組

25、DNADNA找突變找突變 新技術(shù)：全外顯子測(cè)序新技術(shù)：全外顯子測(cè)序whole exome sequencingwhole exome sequencing 4 4個(gè)腺瘤個(gè)腺瘤APAAPA的的DNADNA及及4 4個(gè)配對(duì)未受累對(duì)照的腎上腺個(gè)配對(duì)未受累對(duì)照的腎上腺DNA, DNA, 作者在作者在3 3個(gè)腫瘤組織中查到體細(xì)胞個(gè)腫瘤組織中查到體細(xì)胞KCNJ5 KCNJ5 基因突變，基因突變， KCNJ5KCNJ5編碼編碼Kir3.4Kir3.4鉀通道。鉀通道。 再檢查再檢查6 6個(gè)患者的個(gè)患者的1818個(gè)腺瘤個(gè)腺瘤APAAPA，均被發(fā)現(xiàn)存在，均被發(fā)現(xiàn)存在KCNJ5 KCNJ5 突變。突變。 只需只需2

26、 2個(gè)突變個(gè)突變G151RG151R與與 L168RL168R反復(fù)出現(xiàn)，位于影響反復(fù)出現(xiàn)，位于影響Kir3.4 Kir3.4 鉀通道選擇性濾過(guò)功能部位。鉀通道選擇性濾過(guò)功能部位。 在在FH-3 FH-3 家系中發(fā)現(xiàn)類似的胚系細(xì)胞突變家系中發(fā)現(xiàn)類似的胚系細(xì)胞突變T158A,T158A,位于一樣的位于一樣的保守區(qū)域。保守區(qū)域。 Science. 2021;331:768772Three-dimensional models of the Kir3.1/Kir3.4 channel.Dibb K M et al. J. Biol. Chem. 2003;278:49537-495482003 by

27、American Society for Biochemistry and Molecular Biology只需只需2 2個(gè)突變個(gè)突變G151RG151R與與L168RL168R反復(fù)反復(fù)出現(xiàn)，位于影響出現(xiàn)，位于影響Kir3.4Kir3.4鉀通道選擇性鉀通道選擇性濾過(guò)功能部位。濾過(guò)功能部位。T158AT158A胚性突變胚性突變KCNJ5 編碼內(nèi)向鉀電流通道 Kir3.4 以同源4聚體與Kir3.1構(gòu)成異四聚體存在。異四聚體異四聚體基因突變的功能研討基因突變的功能研討-下結(jié)論下結(jié)論 作者用電生理研討方法證明：作者用電生理研討方法證明： KCNJ5 KCNJ5突變導(dǎo)致突變導(dǎo)致Kir3.4Kir3.

28、4鉀通鉀通道功能改動(dòng)：?jiǎn)适нx擇性，添加鈉電導(dǎo)及膜除極。道功能改動(dòng)：?jiǎn)适нx擇性，添加鈉電導(dǎo)及膜除極。 膜除極導(dǎo)致電壓激活的鈣通道開(kāi)放膜除極導(dǎo)致電壓激活的鈣通道開(kāi)放, ,鈣信號(hào)通路激活，這鈣信號(hào)通路激活，這條通路是調(diào)控醛固酮合成的主要信號(hào)通路，導(dǎo)致腎上腺皮條通路是調(diào)控醛固酮合成的主要信號(hào)通路，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成醛固酮添加。質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成醛固酮添加。 根據(jù)這些基因構(gòu)造與突變基因功能的研討結(jié)果，作者得出根據(jù)這些基因構(gòu)造與突變基因功能的研討結(jié)果，作者得出結(jié)論：結(jié)論：KCNJ5 KCNJ5 突變參與遺傳性與獲得性醛固酮增多癥的發(fā)突變參與遺傳性與獲得性醛固酮增多癥的發(fā)病。病。KCNJ5 KCNJ

29、5 突變導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞自主增生，足以引起突變導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞自主增生，足以引起繼續(xù)性醛固酮分泌，細(xì)胞增殖。繼續(xù)性醛固酮分泌，細(xì)胞增殖。 K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone- K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone-Producing Adenomas and Hereditary HypertensionProducing Adenomas and Hereditary HypertensionChoi et al Science. 2021;331:768772 Choi et al S

30、cience. 2021;331:768772 KCNJ5 KCNJ5 編碼鉀通道編碼鉀通道 Kir3.4Kir3.4，突變導(dǎo)致相當(dāng)一部分，突變導(dǎo)致相當(dāng)一部分APAsAPAsadrenal aldosterone producing adrenal aldosterone producing adenomaadenoma，生殖細(xì)胞生殖細(xì)胞KCNJ5 KCNJ5 突變引起稀有常染色體顯性、早突變引起稀有常染色體顯性、早發(fā)型原發(fā)性醛固酮增多癥發(fā)型原發(fā)性醛固酮增多癥 PALPAL，以兩側(cè)腎上腺，以兩側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生為主，臨床常診為結(jié)節(jié)樣增生為主，臨床常診為FH-3FH-3family family

31、 hyperaldosteronism FHhyperaldosteronism FH PAL: Primary aldosteronismPAL: Primary aldosteronism， idiopathic hyperaldosteronismidiopathic hyperaldosteronismBAH BAH 兩兩側(cè)增生側(cè)增生Science. 2021;331:768772 鑒別診斷臨床像原醛，但是醛固酮不高： 1Liddle氏綜合征， 2MR受體突變：妊娠加重的高血壓孕酮太多，與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，對(duì)安體舒通反響 311-HSD突變：AME-擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥 臨床像原醛

32、，醛固酮高： 1GRA,家族性高醛固酮血癥-2型， 2原醛產(chǎn)生醛固酮的腺瘤-APA，兩側(cè)腎上腺增生-BAH或特發(fā)鑒別診斷鑒別診斷2 2血鉀血鉀原醛：血鉀低占原醛：血鉀低占50%50%，低血鉀是比較晚期的表現(xiàn)，同時(shí)血鈉，低血鉀是比較晚期的表現(xiàn)，同時(shí)血鈉 偏高；對(duì)利尿劑敏感極易呵斥低血鉀偏高；對(duì)利尿劑敏感極易呵斥低血鉀 利尿劑、腹瀉等也呵斥低血鉀，但同時(shí)血鈉偏低利尿劑、腹瀉等也呵斥低血鉀，但同時(shí)血鈉偏低血鉀高：血鉀高：WNKWNK突變，突變，GordonGordon(A)(A)鹽皮質(zhì)類固醇鹽皮質(zhì)類固醇受體突變，妊娠家受體突變，妊娠家中的高血壓中的高血壓( (孕酮孕酮與與MRMR結(jié)合結(jié)合).). (B) 11-HSD-2 (B) 11-HSD-2缺乏缺乏或遺傳性或遺傳性 (AME) (AME) 或獲得性或獲得性 ( (甘草甘草)導(dǎo)致皮質(zhì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇升高。刺激醇升高。刺激MRMR，高血壓高血壓, , (C) Liddle (C) Liddle 綜合綜合征征. ENaC - . ENaC - 或或 -亞單位突變，亞單位突變，阻止阻止Nedd4Nedd4結(jié)合，結(jié)合，鈉通道不能被胞因鈉通道不能被胞因滅活，繼續(xù)激活，滅活，繼續(xù)激活，導(dǎo)致容量型高血壓導(dǎo)致容量型高血壓, , (D) Gordon(D) Gordo