阿美寧說明書

1、阿戈美拉汀片說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警示語自殺傾向和抗抑郁藥物對抑郁癥（MDD）和其它精神障礙的短期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了兒童、青少年和青年（24歲）患者自殺觀念和實(shí)施自殺行為（自殺傾向）的風(fēng)險(xiǎn)。任何人如果考慮將本品或其它抗抑郁藥物用于兒童、青少年或青年（24歲），都必須權(quán)衡臨床需求和風(fēng)險(xiǎn)。短期臨床試驗(yàn)沒有顯示出，與安慰劑相比年齡大于24歲的成年人使用抗抑郁藥物會增加自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)；在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物使自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)有所降低。抑郁和某些精神障礙本身與自殺風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，必須密切觀察和合理監(jiān)測所有年齡患者使用抗抑郁藥物治療開始后

2、的臨床癥狀的惡化、自殺傾向、行為的異常變化。應(yīng)建議家屬和看護(hù)者必須密切觀察并與醫(yī)生進(jìn)行溝通。本品未被批準(zhǔn)用于兒童患者（見【注意事項(xiàng)】和【兒童用藥】）。乙肝病毒攜帶者/患者、丙肝病毒攜帶者/患者、肝功能損害患者或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限者禁用（參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。 【藥品名稱】通用名稱：阿戈美拉汀片英文名稱：Agomelatine Tablets漢語拼音：Agemeilating Pian【成份】本品主要成份為阿戈美拉汀?；瘜W(xué)名稱：N-2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基乙酰胺。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C15H17NO2分子量：243.3【性狀】本品為薄膜衣片，

3、除去包衣后顯白色或類白色?！具m應(yīng)癥】治療成人抑郁癥。本品適用于成人?！疽?guī)格】 25 mg。【用法用量】給藥劑量推薦劑量為25 mg，每日一次，睡前口服。如果治療兩周后癥狀沒有改善，可增加劑量至50 mg每日一次，即每次兩片，睡前服用。增加劑量前需權(quán)衡這可能會導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)增大。應(yīng)結(jié)合個(gè)體化的患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)以決定是否增加劑量到50 mg，并嚴(yán)格監(jiān)測肝功能。所有患者均應(yīng)在起始治療時(shí)檢查肝功能并在治療3周、6周（急性期治療結(jié)束時(shí)）、12周和24周（維持治療結(jié)束時(shí)）定期復(fù)查。此后可根據(jù)臨床需要進(jìn)行檢查（參見【注意事項(xiàng)】）。當(dāng)劑量增加時(shí)，應(yīng)按照與起

4、始治療相同的頻率再次進(jìn)行肝功能檢查。治療周期抑郁癥患者應(yīng)給予足夠的治療周期（至少6個(gè)月），以確保癥狀完全消失。停藥停藥時(shí)不需逐步遞減劑量。給藥方法    口服。本品可與食物同服或空腹服用。特殊人群腎功能損害：在嚴(yán)重腎功能損害患者中未觀察到阿戈美拉汀藥代動力學(xué)參數(shù)的相應(yīng)改變。在伴有中/重度腎功能損害的抑郁癥患者中，阿戈美拉汀的臨床使用資料有限，因此，這些患者處方阿戈美拉汀時(shí)需謹(jǐn)慎。肝功能損害：本品禁用于乙肝病毒攜帶者/患者、丙肝病毒攜帶者/患者、肝功能損害患者（參見【禁忌】【注意事項(xiàng)】和【藥代動力學(xué)】）。【不良反應(yīng)】總體安全信息在臨床試驗(yàn)中，超過7,900

5、例抑郁癥患者接受了阿戈美拉汀的治療。不良反應(yīng)通常為輕-中度，多發(fā)生在治療開始的2周內(nèi)。最常見不良反應(yīng)為惡心和頭暈。上述不良反應(yīng)多為一過性，并且不會導(dǎo)致治療中止。不良反應(yīng)列表按如下標(biāo)準(zhǔn)列舉不良反應(yīng)：非常常見（1/10）；常見（1/100至<1/10）；不常見（1/1,000至<1/100）；罕見（1/10,000至<1/1,000）；極其罕見（<1/10,000）；未知（從現(xiàn)有資料中很難估計(jì)）。發(fā)生率未經(jīng)安慰劑校正。*對于自發(fā)報(bào)告監(jiān)測到的不良事件，運(yùn)用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)估算了其發(fā)生頻率。（1）少數(shù)幾例存在肝臟危險(xiǎn)因素的患者報(bào)告了死亡或肝移植。疑似不良反應(yīng)的報(bào)告：服用本藥后，如發(fā)

6、生本說明書之外的任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請咨詢醫(yī)生?！窘伞繉钚猿煞莼蛉魏屋o料過敏的患者禁用。乙肝病毒攜帶者/患者、丙肝病毒攜帶者/患者、肝功能損害患者或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限者禁用（參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。本品禁止與強(qiáng)效CYP1A2抑制劑（如氟伏沙明，環(huán)丙沙星）合用（參見【藥物相互作用】）。【注意事項(xiàng)】肝功能的監(jiān)測：在上市后使用中報(bào)道了肝損傷病例，包括肝功能衰竭（少數(shù)幾例存在肝臟危險(xiǎn)因素的患者報(bào)告了死亡或肝移植）、肝酶高于正常上限值的10倍、肝炎和黃疸（參見【不良反應(yīng)】）。多見于治療開始的頭幾個(gè)月。肝損害的模式主要是肝細(xì)胞的損傷。在停用本品后，這些患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平通常會恢

7、復(fù)正常。所有患者在治療開始時(shí)都應(yīng)檢查肝功能并在治療3周、6周（急性期治療結(jié)束時(shí)）、12周和24周（維持治療結(jié)束時(shí)）定期復(fù)查，此后可根據(jù)臨床需要進(jìn)行檢查。增加劑量時(shí)，應(yīng)按照與起始治療相同的頻率再次進(jìn)行肝功能檢查（參見【用法用量】）。對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，應(yīng)在48小時(shí)內(nèi)重復(fù)檢查其肝功能。如果患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過了正常上限值，應(yīng)停止治療并定期進(jìn)行肝功能檢查直至血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。如果出現(xiàn)任何提示有肝損傷的癥狀或體征（如尿色深、大便顏色淺，皮膚/鞏膜黃染，右上腹痛以及新近出現(xiàn)的持續(xù)性的原因不明的疲乏）時(shí)，應(yīng)立即停用阿戈美拉汀。有肝損傷危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用本品，如肥胖/超重/非酒精性脂肪肝、糖尿病

8、、過量飲酒、或正在服用可能引起肝損害的藥物等。兒童和青少年患者用藥：阿戈美拉汀在18歲以下抑郁患者的療效和安全性尚未建立，因此不推薦本品用于18歲以下抑郁癥患者的治療。在兒童和青少年進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，接受其他抗抑郁藥治療者出現(xiàn)自殺相關(guān)行為（自殺企圖和自殺念頭）、敵意（主要表現(xiàn)為攻擊、對立行為和易怒）的發(fā)生率更高（參見【兒童用藥】）。老年用藥：阿戈美拉汀在75歲患者中的療效尚未建立。因此，該年齡組患者不應(yīng)使用阿戈美拉?。ㄒ姟纠夏暧盟帯亢汀九R床試驗(yàn)】）。伴有癡呆的老年患者用藥：本品用于治療伴有癡呆的老年抑郁癥患者的療效和安全性尚未得到證實(shí)，因此本品不應(yīng)用于治療伴有癡呆的老年抑郁癥患

9、者。雙相情感障礙/躁狂/輕躁狂：阿戈美拉汀應(yīng)慎用于有雙相情感障礙、躁狂或輕躁狂發(fā)作史的患者。當(dāng)患者出現(xiàn)了躁狂癥狀時(shí)，應(yīng)該停止使用本品（參見【不良反應(yīng)】）。自殺/自殺念頭：抑郁癥本身會導(dǎo)致自殺念頭、自傷和自殺行為（自殺相關(guān)事件）的風(fēng)險(xiǎn)增加。這種風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在直至患者明顯緩解。由于治療最初幾周或更長的時(shí)間內(nèi)可能都沒有改善，此時(shí)應(yīng)對患者進(jìn)行密切監(jiān)測直至癥狀緩解。通常的臨床經(jīng)驗(yàn)是在患者康復(fù)期早期自殺風(fēng)險(xiǎn)會有所升高。發(fā)生過自殺相關(guān)事件的患者或在治療前即有嚴(yán)重自殺意念的患者是出現(xiàn)自殺念頭或企圖的高風(fēng)險(xiǎn)人群，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測。一項(xiàng)針對成人患者精神疾病的安慰劑對照的抗抑郁藥臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑

10、相比，25歲以下患者在接受抗抑郁藥治療后自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)增高。治療過程中，特別是在治療早期及改變劑量后應(yīng)對患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察，尤其是自殺風(fēng)險(xiǎn)高的患者。應(yīng)當(dāng)告誡患者（以及患者的看護(hù)人），如果患者出現(xiàn)任何癥狀惡化、自殺行為或念頭，以及行為的異常改變，應(yīng)當(dāng)立即尋求醫(yī)療幫助和指導(dǎo)。與CYP1A2抑制劑聯(lián)合使用（參見【禁忌】和【藥物相互作用】）本品與中度CYP1A2抑制劑（如：普萘洛爾、格帕沙星、依諾沙星）聯(lián)用時(shí)會增加阿戈美拉汀的暴露量，處方時(shí)需謹(jǐn)慎。乳糖耐受不良患者：本品含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡葡糖半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用本品。對駕駛和機(jī)械操作能力的影響：沒有進(jìn)行本

11、品對駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。但考慮到頭暈和嗜睡是阿戈美拉汀常見的不良反應(yīng)，患者應(yīng)注意對駕駛和操作機(jī)械能力的可能影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】生育能力對大鼠和家兔進(jìn)行的生殖研究顯示阿戈美拉汀對生育能力沒有影響（參見【藥理毒理】）。妊娠阿戈美拉汀在妊娠婦女中的使用，尚無臨床數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限（小于300例）。動物研究未發(fā)現(xiàn)對妊娠，胚胎/胎兒發(fā)育，分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的損害（參見【藥理毒理】）。作為預(yù)防措施，妊娠期婦女應(yīng)避免使用阿戈美拉汀。哺乳目前尚不清楚阿戈美拉汀/代謝產(chǎn)物是否分泌入人類乳汁中?，F(xiàn)有動物藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)已證實(shí)阿戈美拉汀/代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠的乳汁中（參見【藥理毒理】）。不

12、能排除對新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。必須考慮哺乳帶給嬰兒的獲益和治療帶給女性患者的獲益后，再決定究竟是停止哺乳還是中止/放棄本品治療?！緝和盟帯?8歲以下兒童使用本品的安全性和有效性尚未建立，沒有相關(guān)數(shù)據(jù)（參見【注意事項(xiàng)】）?！纠夏暧盟帯堪⒏昝览。?5-50mg/日）在老年抑郁癥患者（75歲）中的有效性和安全性已經(jīng)建立。在75歲患者中的療效尚無記載。因此，該年齡組患者不應(yīng)使用阿戈美拉汀（見【注意事項(xiàng)】和【臨床試驗(yàn)】）。不需要針對年齡調(diào)整劑量（參見【藥代動力學(xué)】）?！舅幬锵嗷プ饔谩靠赡苡绊懓⒏昝览〉乃幬锵嗷プ饔茫喊⒏昝览≈饕?jīng)細(xì)胞色素P450 1A2（CYP1A2）（90%）和CYP2

13、C9/19（10%）代謝。與這些酶有相互作用的藥物可能會降低或提高阿戈美拉汀的生物利用度。氟伏沙明是強(qiáng)效CYP1A2和中度CYP2C9抑制劑，可明顯抑制阿戈美拉汀的代謝，使阿戈美拉汀的暴露量增高60倍（范圍12412）。因此，本品禁止與強(qiáng)效CYP1A2抑制劑（如：氟伏沙明、環(huán)丙沙星）聯(lián)合使用。本品與雌激素（中度CYP1A2抑制劑）合用時(shí)，阿戈美拉汀的暴露量會增高數(shù)倍。盡管800名同時(shí)使用雌激素的患者均未顯示出特異的安全性問題，在獲得進(jìn)一步臨床經(jīng)驗(yàn)前，同時(shí)處方阿戈美拉汀和中度CYP1A2抑制劑（如：普奈洛爾、格帕沙星、依諾沙星）時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見【注意事項(xiàng)】）。利福平是所有參與阿戈美拉汀代謝的三種細(xì)

14、胞色素的誘導(dǎo)劑，會降低阿戈美拉汀的生物利用度。吸煙可誘導(dǎo)CYP1A2，會降低阿戈美拉汀的生物利用度，尤其是重度吸煙者（15支/天）（參見【藥代動力學(xué)】）。阿戈美拉汀對其它藥物的潛在影響：體內(nèi)研究，阿戈美拉汀對CYP450同工酶沒有誘導(dǎo)作用。阿戈美拉汀對CYP1A2酶（體內(nèi)）和其它CYP450（體外）沒有抑制作用。因此，阿戈美拉汀不會改變經(jīng)CYP450代謝的藥物的暴露量。與高血漿蛋白結(jié)合率藥物之間的相互作用：阿戈美拉汀對高血漿蛋白結(jié)合率藥物的游離藥物濃度沒有影響，反之亦然。其它藥物：在I期臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀在目標(biāo)人群中與其它可能聯(lián)合使用的藥物有藥動或藥效方面相互作用的證據(jù)，這些藥物包括

15、：苯二氮卓類藥，鋰鹽，帕羅西汀，氟康唑和茶堿。酒精：本品不可與酒精同時(shí)使用。電抽搐治療（ECT）：尚無ECT和阿戈美拉汀同時(shí)使用的治療經(jīng)驗(yàn)。動物試驗(yàn)中也未顯示阿戈美拉汀有致驚厥特性（參見【藥理毒理】）。因此認(rèn)為同時(shí)使用阿戈美拉汀和電抽搐治療不會加強(qiáng)效果。兒童和青少年：僅對成人進(jìn)行了藥物相互作用的研究?！舅幬镞^量】癥狀服用阿戈美拉汀過量的經(jīng)驗(yàn)有限。過量服用本品報(bào)告有上腹疼痛、嗜睡、疲勞、激越、焦慮、緊張、頭暈、紫紺和不適。曾有人服用了2450 mg的阿戈美拉汀，后其自行恢復(fù)，未見心血管和生物學(xué)異常。治療尚無阿戈美拉汀的特效解毒劑。阿戈美拉汀過量的處理應(yīng)當(dāng)包括對癥治療和常規(guī)監(jiān)測。建議在專

16、業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行醫(yī)療隨訪?！舅幚矶纠怼克幚碜饔茫核幬镏委煼诸悾壕衽d奮劑，其他抗抑郁藥，ATC-碼：N06AX22阿戈美拉汀是褪黑素受體激動劑（MT1和MT2受體）和5-HT2C受體拮抗劑。動物研究結(jié)果顯示，阿戈美拉汀能校正晝夜節(jié)律紊亂動物模型的晝夜節(jié)律，使節(jié)律得以重建。阿戈美拉汀在多種抑郁癥動物模型中顯示出抗抑郁作用。阿戈美拉汀能特異性地增加前額皮質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，而對細(xì)胞外五羥色胺水平?jīng)]有影響。受體結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿戈美拉汀對單胺再攝取無明顯影響，對、腎上腺素受體、組胺受體、膽堿受體、多巴胺受體以及苯二氮卓類受體無明顯親和力。人體研究中，阿戈美拉汀對睡眠具有正向的時(shí)相調(diào)整作用，誘導(dǎo)

17、睡眠時(shí)相提前，降低體溫，引發(fā)類褪黑素作用。毒理研究：遺傳毒性阿戈美拉汀Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、程序外DNA合成（UDS）試驗(yàn)、微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性阿戈美拉汀在經(jīng)口給藥劑量低于240mg/kg時(shí)對雌性和雄性大鼠的生育力未見影響（NOAEL），在此劑量下動物暴露量比人用劑量25 mg時(shí)暴露量高300倍。胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠中阿戈美拉汀劑量高至640mg/kg時(shí)未見胚胎毒性和致畸性；家兔劑量高至450mg/kg時(shí)未見胚胎毒性和致畸性；上述劑量母體暴露量大約分別是人用劑量25mg時(shí)暴露量的720和300倍。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，

18、在母體暴露量為人用劑量25 mg時(shí)暴露量的280倍時(shí)，未見明顯異常。未見阿戈美拉汀對幼年動物的行為表現(xiàn)，視覺和生殖功能的影響。觀察到與藥理作用相關(guān)的輕度非劑量依賴型體重下降，同時(shí)觀察到對雄性生殖道有微小影響，但對生殖能力沒有損害。致癌性大鼠與小鼠分別經(jīng)口給予本品40、120、360 mg/kg或125、500、2000 mg/kg，連續(xù)104周，按暴露量計(jì)算分別相當(dāng)于人用劑量25 mg時(shí)暴露量的7.5、22、110倍或5、10、47.5倍。大鼠中，劑量120 mg/kg的雄性動物肝腺瘤發(fā)生率增加，360 mg/kg劑量組雄性動物肝癌發(fā)

19、生率增加；小鼠中，500、2000 mg/kg劑量組肝腺瘤發(fā)生率增加，2000 mg/kg劑量下雌雄動物的肝癌的發(fā)生率增加。【藥代動力學(xué)】吸收和生物利用度：阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好（80%）。絕對生物利用度低（口服治療劑量<5%），個(gè)體間差異較大。與男性個(gè)體相比，女性的生物利用度較高?？诜茉兴帟黾铀幬锏纳锢枚?，而吸煙會使生物利用度降低。服藥后12小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度。在治療劑量范圍內(nèi)，阿戈美拉汀的系統(tǒng)暴露隨劑量升高而成比例地增加。高劑量時(shí)，首過效應(yīng)達(dá)到飽和。進(jìn)食（標(biāo)準(zhǔn)飲食或高脂飲食）不影響阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率。高脂飲食會增加個(gè)體差異。分布：穩(wěn)態(tài)

20、分布容積約為35L，血漿蛋白結(jié)合率為95%，與藥物血漿濃度無關(guān)，不受個(gè)體年齡或者腎臟功能的影響。但肝功能損害患者游離藥物濃度可升高一倍。生物轉(zhuǎn)化：阿戈美拉汀口服后主要經(jīng)肝臟CYP1A2同工酶迅速代謝，CYP2C9和CYP2C19同工酶也參與阿戈美拉汀的代謝，但作用較小。主要代謝產(chǎn)物羥化阿戈美拉汀和去甲基阿戈美拉汀均無活性且在體內(nèi)迅速結(jié)合，并經(jīng)尿液排出。消除：阿戈美拉汀消除速率快，平均的血漿消除半衰期為12小時(shí)，清除率較高（約為1100 mL/min），主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄（80%），其中原型藥物成分可忽略不計(jì)。重復(fù)給藥不會改變藥物的藥代動力學(xué)過程。腎臟損害：在嚴(yán)重腎臟損傷患者中，藥代動力學(xué)