神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡介

1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡介1、概述：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一大類疾病的總稱，指起源于全身任何部位神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的良惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細胞廣泛分布于人體，不僅存在于一些內(nèi)分泌器官或組織中，還散在分布于支氣管和肺、胃腸道、胰腺的外分泌系統(tǒng)、膽管和肝臟等，即所謂“彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（Diffuse Neuroendocrine System，DNES）”。例如，存在于胃腸道的腸嗜鉻細胞（EC）；存在于胰腺的胰島A細胞、B細胞、VIP細胞、D細胞；存在于皮膚的Merkel細胞、存在于甲狀腺的甲狀旁腺細胞、C細胞等；這些神經(jīng)內(nèi)分泌細胞不僅可來源于神經(jīng)嵴外胚層，也可來源于內(nèi)胚層和中胚層的多能干細胞。它們具有共同的生

2、物化學特征，如APUD作用（能攝取胺和胺前體并在細胞內(nèi)脫羧產(chǎn)生胺或肽類激素），因此也被稱為APUD細胞。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比較罕見，在全部惡性腫瘤中的比例不足1%，多發(fā)生于胃、腸、胰腺。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有惡性程度低、生長緩慢（NEC除外）、生存期長的特點。2、分類：（1）按腫瘤發(fā)生的部位進行分類，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括：1）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；2）胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；3）肺和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；4）腎上腺腫瘤/嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤；6）原發(fā)灶不明的神經(jīng)內(nèi)分泌癌；7）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病。（2）根據(jù)腫瘤是否分泌活性激素并引起特征性臨床表現(xiàn)，分為功能性和無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩大類。功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫

3、瘤，表現(xiàn)為腫瘤細胞釋放過多的激素，引起各種臨床綜合征。例如胃腸道類癌可引起類癌綜合征（腹瀉、陣發(fā)性皮膚潮紅），胃泌素瘤引起卓-艾綜合征，胰島素瘤引起低血糖綜合征，血管活性腸肽瘤引起WDHA綜合征(嚴重水瀉、低血鉀和胃酸缺乏）。北京中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科譚煌英無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這類腫瘤不產(chǎn)生激素，因此不伴有特征性的激素綜合征。胰腺內(nèi)分泌腫瘤中45%-60%屬于無功能性的。（3）腫瘤的分化程度和分級情況進行分類：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，1級（類癌）；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，2級； 神經(jīng)內(nèi)分泌癌，3級，包括大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。（4）根據(jù)核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù)

4、的高低將該類腫瘤分為三個組織級別，即低級別（G1，核分裂象為1 個 10 HPF，Ki-67<3%），中級別（G2，核分裂象為220個10 HPF，Ki-67 為3%20%）和高級別（G3，核分裂象20 個10 HPF，Ki-6720%）。3、臨床表現(xiàn)：北京中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科譚煌英（1）有功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常表現(xiàn)為過量分泌腫瘤相關(guān)物質(zhì)引起的相應癥狀：1）類癌綜合征：突發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，可因酒精、劇烈活動、精神壓力或進食含3-對羥基苯胺的食物如巧克力、香蕉等誘發(fā)；輕度或中度的腹瀉，腹瀉并不一定和皮膚潮紅同時存在，可能與腸蠕動增加有關(guān)，可伴有腹痛；類癌相關(guān)心

5、臟疾病，如肺動脈狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全等；其它癥狀如皮膚毛細血管擴張癥、糙皮病等，偶見皮炎、癡呆和腹瀉三聯(lián)征。2）胃泌素瘤常表現(xiàn)為Zollinger-Ellison綜合征，腹痛腹瀉常見，呈間歇性腹瀉，常為脂肪痢，也可有反復發(fā)作的消化性潰瘍。3）胰島素瘤的臨床癥狀與腫瘤細胞分泌過量的胰島素相關(guān)，特征性表現(xiàn)是神經(jīng)性低血糖癥，常見于清晨或運動后，其它還有視物模糊，精神異常等表現(xiàn)。4）胰高血糖素瘤常伴有過量的胰高血糖素分泌，典型表現(xiàn)是壞死性游走性紅斑伴有貧血以及血小板減少，大約半數(shù)患者可有中度糖尿病表現(xiàn)，還可能有痛性紅舌、口唇干裂、靜脈血栓、腸梗阻及便秘等表現(xiàn)。5）VIP瘤典型癥狀是Verner-Mor

6、rison綜合征，即胰性霍亂綜合征，表現(xiàn)為周期性發(fā)作的水樣瀉、低鉀血癥、胃酸缺乏癥和代謝性酸中毒。（2）無功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，就診時往往已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。4、輔助檢查（1）共同標志物：嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin A，CgA）是許多正常神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞分泌的一種酸性糖蛋白顆粒，其分子量為49kDa，由439個氨基酸組成。不同標本及檢測方法可能影響CgA的敏感性，其在同一患者血漿中的水平比血清中水平高，對酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）比放射免疫法（RIA）更敏感。CgA對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的敏感性為77.8%-84.0%，特異性為71.3%-

7、85.3%。5-羥色胺（5-HT）主要起源于腸嗜鉻細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可引起類癌綜合征等相關(guān)癥狀。5-HIAA是5-羥色胺的代謝產(chǎn)物，其升高常見于回腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。值得注意的是，尿5-HIAA的測定可受到食物和藥物的影響，香蕉、茄子、菠蘿、咖啡、對乙酰氨基酚、抗高血壓藥等可造成假陽性的問題，而阿司匹林、酒精等可引起假陰性的問題。（2）激素水平檢測： GEP-NET能產(chǎn)生多種胃腸激素，檢測這些激素水平有助于確定腫瘤類型。例如胃泌素瘤患者的血清胃泌素（Gastrin）水平增高，胰島素瘤患者有高胰島素（Insulin）血癥，血管活性腸肽瘤患者血中可檢測到高水平的血管活性腸肽（VIP）。此外，5-

8、HT、胰多肽、胰高血糖素、生長抑素等檢測也有助于區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的種類。這些激素水平的檢查多采用RIA，因而在臨床上也受到一定的限制。（3）影像學檢查1）CT/MRI 檢查：CT及磁共振成像（MRI）檢查有助于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位診斷，但對小于1cm的腫瘤診斷較為困難。動態(tài)掃描和多相掃描能提高GEP-NET的診斷率，傳統(tǒng)的CT掃描對GEP-NET的檢出率在22%-45%之間，薄層掃描對GEP-NET診斷的敏感性可高達80%。同樣，采用動態(tài)對比增強MRI造影劑（超小的超順磁性氧化鐵顆粒）能檢測血管通透性及評判淋巴結(jié)。分子MRI采用抗體或釓標記的多肽能檢測腫瘤細胞上受體并識別腫瘤抗原如Er

9、b-B2等，并有利于評判抗腫瘤藥物的療效。2）超聲檢查：懷疑來源于胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，超聲內(nèi)鏡檢查有助于其診斷。普通超聲仍然與操作者的經(jīng)驗有關(guān)，內(nèi)鏡超聲（EUS）、術(shù)中超聲（IOUS）、腹腔鏡超聲等技術(shù)提高了GEP-NET 的檢出率。超聲檢查具有無放射性、可重復性和動態(tài)觀察等優(yōu)點。EUS結(jié)合細針穿刺活檢能檢測到45%60%十二指腸來源病變和90%100%的胰腺來源病變，而腹腔鏡超聲結(jié)合細針肝活檢有利于判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶性質(zhì)。3）生長抑素受體顯像（SRS）：大多數(shù)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的細胞表面富含大量的生長抑素受體，大約70%-90%的GEP-NET表達多種生長抑素受體亞型，其中主要為2型及5型受

10、體。因此，采用合成的生長抑素短肽奧曲肽或噴曲肽（pentetreotide）與放射性核素111銦（In）結(jié)合，大大提高了腫瘤的定位診斷率。SRS是識別所有GEP-NET肝轉(zhuǎn)移最敏感的方法，其敏感性為81%-96%（血管造影為50%-90%，MRI為55%-70%，超聲為14%-63%），尤其是對于無功能的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS診斷非胰島素瘤的敏感性為55%-77%，診斷胰島素瘤的敏感性僅為25%。SRS陰性患者的預后更差，可能與這部分患者不能從生長抑素及其類似物治療中獲益有關(guān)。雖然對大多數(shù)GEP-NET的診斷而言，SRS是一種高度有效的影像學技術(shù)，但也受一些因素的影響。

11、例如，克羅恩（Crohn）病患者也可出現(xiàn)生長抑素受體（SSTR）表達升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能表達足夠檢測的SSTR 水平，也不能檢出。其他未能檢出病灶的原因包括在高背景區(qū)（如肝臟）信號較弱、技術(shù)問題（掃描時間太短）等。4）正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT ：PET功能顯像是一種基于腫瘤代謝活性的相對較新的影像學技術(shù)，常常采用多種放射性底物進行檢測。盡管18F-脫氧葡萄糖（FDG）-PET是一種公認的腫瘤成像技術(shù)，但除侵襲性腫瘤外，對大多數(shù)GEP-NET價值不大。新近，采用68鎵標記物(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide可有效檢出轉(zhuǎn)移

12、性GEP-NET。臨床研究發(fā)現(xiàn)，68Ga標記物PET顯像較SRS對NET的檢出率和敏感性更高。5）消化內(nèi)鏡檢查：作為消化道常用的檢查手段，內(nèi)鏡的使用日漸普遍，有利于提高胃腸道NET的檢出率。內(nèi)鏡檢查雖然不能直接判斷NET，但結(jié)合活檢可以在術(shù)前發(fā)現(xiàn)而不是等到術(shù)后的病理檢測。筆者所在醫(yī)院消化內(nèi)科所發(fā)現(xiàn)的GEP-NET病例中，半數(shù)以上是內(nèi)鏡檢查首先發(fā)現(xiàn)的，這部分患者可能沒有典型的臨床癥狀。雙氣囊小腸鏡能對小腸病變進行有限的目視檢查，但其優(yōu)勢是能確定小腸NET的位置及通過活檢確定腫瘤的組織學來源。雖然這種技術(shù)診斷的敏感性僅在21%52%之間，但對確定NET導致的小腸出血有一定的應用價值。與小腸鏡相比，

13、膠囊內(nèi)鏡具有無痛苦和更安全的優(yōu)點，其缺點是定位不十分準確和無法取活檢。因此，有人主張懷疑小腸NET的患者先接受膠囊內(nèi)鏡檢查，初步判斷病變部位，然后有針對性地進行小腸鏡檢查及取活檢。6）血管造影技術(shù)：雖然單純性血管造影在很大程度上已經(jīng)被MRI血管成像或CT三維血管重建取代，選擇性或超選擇性血管造影在判斷腫瘤血供情況、鑒定血供來源及腫瘤與毗鄰血管的關(guān)系等方面仍然很有價值。總體而言，借助血管造影技術(shù)可以對腫瘤或腫瘤相關(guān)血管進行更為精確的形態(tài)學勾勒，有利于確定手術(shù)方式及病灶切除。選擇性激發(fā)血管造影可通過將胰泌素（懷疑胃泌素瘤）或鈣劑（懷疑胰島素瘤）選擇性注入特定的腸系膜動脈進行操作，同時可測得肝臟和外周靜脈血樣中胃泌素或胰島素水平。選擇性血管造影是一種有創(chuàng)性檢查，但在其他檢查手段難于解決的情況下更有價值。我們對GEP-NET的診斷需要對其臨床癥狀進行早期識別，然后進行CgA等生化檢測。一般而言，內(nèi)鏡檢查、EUS、CT/MRI、SRS及PET-CT均是有效的檢查手段，但最終確診仍依賴病理及免疫組化檢查。SRS可鑒定腫瘤細胞表面的SSTR，也是診斷無功能GEP-NET的最有效技術(shù)之一?？傊珿EP-NET的診斷需要臨床、生化、影像學及病理的有機結(jié)合，才能真正做到早發(fā)現(xiàn)和提高診斷率。5、治療：（1）早期的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：可行內(nèi)鏡下黏膜切除、外科切除