細菌耐藥現(xiàn)狀與抗生素的應用簡化版

1、細菌耐藥現(xiàn)狀與抗生素的應用&何雄生一、細菌耐藥的現(xiàn)狀一、細菌耐藥的現(xiàn)狀 臨床分離致病菌中常見的高耐藥細菌1、耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）2、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）3、耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）4、耐萬古霉素腸球菌（VER）5、耐萬古霉素肺炎鏈球菌（PRSP） 耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）6、腸桿菌屬7、大腸埃希菌和肺炎克雷伯氏菌8、非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌：綠膿桿菌9、不動桿菌10、嗜麥芽窄食單孢菌致病體在發(fā)生變遷致病體在發(fā)生變遷 例如臨床中最常見的肺炎致病體：（1）肺炎鏈球菌獨占鰲頭的局面已不復存在（2）流感桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌、大腸桿

2、菌、腸桿菌、軍團菌、厭氧菌大幅度增加（3）肺炎衣原體與肺炎支原體引起的非典型肺炎在老年與兒童中不容忽視。 近年來的研究表明，胃腸內(nèi)細菌可逆向定居于口腔，影響口腔革蘭氏陰性桿菌的比率，后者則與醫(yī)院內(nèi)感染肺炎密切相關(guān)?，F(xiàn)狀是細菌正以驚人的速度產(chǎn)生耐藥性 現(xiàn)狀是細菌正以驚人的速度不斷產(chǎn)生新的內(nèi)酰胺酶 已發(fā)現(xiàn)院內(nèi)感染的沙雷菌中帶有質(zhì)粒介導能水解亞胺培南的B組酶、綠膿桿菌可產(chǎn)生ESBLS 、AmpC而極易對亞胺培南產(chǎn)生耐藥，并在醫(yī)院內(nèi)播散。 碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南西司他?。┖偷谒拇^孢菌素（頭孢吡肟）已成為治療產(chǎn)內(nèi)酰胺酶感染的一道重要防線。有哪些有哪些內(nèi)酰胺酶呀？內(nèi)酰胺酶呀？請問博士，雖然早就聽說

3、內(nèi)酰胺酶了，但不知它有多少呀？大長今， 內(nèi)酰胺酶的種類繁多呀！內(nèi)酰胺酶的分類內(nèi)酰胺酶的分類功能功能 分類分類（Bush)結(jié)構(gòu)分類結(jié)構(gòu)分類(Ambler)名稱名稱抑制特性抑制特性代表酶代表酶克拉維酸克拉維酸EDTA1C頭孢菌素酶頭孢菌素酶_AmpC2aA青霉素酶青霉素酶+_PCI2bA廣譜酶廣譜酶+_TEM-12beA超廣譜超廣譜內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（ESBLs)+_TEM-32brA耐酶抑制劑廣譜酶（耐酶抑制劑廣譜酶（IRTs)+/-_TEM302cA羧芐酶羧芐酶+_PSE-12dD氯唑西林酶氯唑西林酶+/-_OXA-12eA頭孢菌素酶頭孢菌素酶+_Cxase2fA非金屬碳青霉烯酶非金屬碳青霉烯

4、酶+_IMI-13B金屬酶（碳青霉烯水解酶）金屬酶（碳青霉烯水解酶）_+L14青霉素酶青霉素酶_ SAR-2超廣譜超廣譜內(nèi)酰胺酶 超廣譜內(nèi)酰胺酶（Extend spectrum Beta-lactamase, ESBLS):即即2be對第三代頭孢對第三代頭孢菌素和氨曲南（單環(huán)菌素和氨曲南（單環(huán)內(nèi)酰胺類藥）均有不同程度的耐藥。 但對碳青霉烯類（亞胺培南）和頭霉素沒有影響。Bush I型型內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（AmpC酶酶)現(xiàn)狀現(xiàn)狀80年代前,為染色體型80年代后,有質(zhì)粒型的,傳播力強,高產(chǎn)AmpC酶 細菌耐藥 基因突變 染色體介導染色體介導質(zhì)粒介導質(zhì)粒介導AmpC種類也在不斷地增加.AmpC酶主要在

5、酶主要在G-細菌中分布細菌中分布細菌名稱細菌名稱產(chǎn)染色體產(chǎn)染色體AmpC酶酶 產(chǎn)質(zhì)粒產(chǎn)質(zhì)粒AmpC酶酶大腸桿菌大腸桿菌+腸桿菌屬腸桿菌屬+枸楷酸桿菌屬枸楷酸桿菌屬+克雷伯氏菌屬克雷伯氏菌屬+奇異變形桿菌奇異變形桿菌+綠膿桿菌綠膿桿菌+沙雷氏菌沙雷氏菌+腸炎沙門菌腸炎沙門菌+普羅威登斯菌屬普羅威登斯菌屬+小腸結(jié)腸耶樂森菌小腸結(jié)腸耶樂森菌+摩根菌摩根菌+志賀菌屬志賀菌屬+染色體介導的染色體介導的內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（AmpC酶酶) Bush I型內(nèi)酰胺酶（AmpC酶)：它的產(chǎn)生由染色體上AmpC基因所編碼。通常，AmpC基因的編碼作用被AmpD基因所抑制，當AmpD基因發(fā)生去抑制（derepressi

6、on)突變時，抑制作用被解除而高產(chǎn)AmpC酶。 這個酶可以降解所有第三代頭孢菌素，不被酶抑制劑如舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦所抑制。AmpC可由染色體轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒上可由染色體轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒上 對第三代頭孢菌素、氨曲南和內(nèi)酰胺酶抑制復合物均耐藥 頭孢吡肟、亞胺培南、氨基糖苷類藥物有效。腸桿菌綠腔假單孢菌枸櫞酸桿菌染色體內(nèi)酰胺酶（AmpC)染色體 I 型 內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒突變突變轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移持續(xù)高產(chǎn)型質(zhì)粒介導的產(chǎn)質(zhì)粒介導的產(chǎn)Bush I 型型內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶（胺酶（AmpC酶酶) 質(zhì)粒介導的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶（AmpC酶)細菌,往往在抗生素使用過程中產(chǎn)生,第三代頭孢菌素即使對少量AmpC也無能為力。質(zhì)粒介導的產(chǎn)質(zhì)粒介導的產(chǎn)-

7、內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）細菌和藥敏性酶）細菌和藥敏性 藥物藥物細菌細菌第三代第三代頭孢菌素頭孢菌素-產(chǎn)內(nèi)酰產(chǎn)內(nèi)酰胺類藥胺類藥/酶抑制劑酶抑制劑頭孢頭孢吡肟吡肟亞胺亞胺培南培南AmpC酶酶腸桿菌屬腸桿菌屬耐藥耐藥耐藥耐藥74%敏感敏感AmpC酶酶典型陰溝典型陰溝腸桿菌腸桿菌耐藥耐藥耐藥耐藥71%敏感敏感產(chǎn)產(chǎn)AmpC酶、酶、ESBLs酶的細菌酶的細菌產(chǎn)產(chǎn)Bush I 型型-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）的細菌酶）的細菌產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（ESBLs酶）的細菌酶）的細菌腸桿菌屬腸桿菌屬腸桿菌屬腸桿菌屬沙雷氏菌屬沙雷氏菌屬克雷伯氏菌屬克雷伯氏菌屬大腸桿菌大腸桿菌大腸桿菌大腸桿菌銅

8、綠假單胞菌屬銅綠假單胞菌屬銅綠假單胞菌屬銅綠假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬枸櫞酸桿菌屬傷寒沙門氏菌屬傷寒沙門氏菌屬高產(chǎn)高產(chǎn)Bush I 型型 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）細菌所致疾病酶）細菌所致疾病細菌感染疾病腸桿菌院內(nèi)肺炎腹腔內(nèi)感染傷口感染二重感染G菌菌血癥腦膜炎韶關(guān)市中醫(yī)院藥敏試驗情況韶關(guān)市中醫(yī)院藥敏試驗情況 本院化驗室共培養(yǎng)出各種致病菌株本院化驗室共培養(yǎng)出各種致病菌株174株，并株，并對其進行藥敏試驗。菌株分布情況對其進行藥敏試驗。菌株分布情況：菌菌株株表表葡葡萄萄球球菌菌金金葡葡萄萄球球菌菌鏈鏈球球菌菌銅銅綠綠桿桿菌菌大大腸腸埃埃希希菌菌克克雷雷伯伯氏氏菌菌其其它它G+菌菌其其它它G 菌菌

9、數(shù)量數(shù)量431523183117820韶關(guān)市中醫(yī)院細菌耐藥率韶關(guān)市中醫(yī)院細菌耐藥率0 0101020203030404050506060耐藥率耐藥率表葡萄菌表葡萄菌金葡萄菌金葡萄菌鏈球菌鏈球菌大腸桿菌大腸桿菌克氏桿菌克氏桿菌銅綠桿菌銅綠桿菌韶關(guān)市中醫(yī)院細菌對藥物的耐藥率0 010102020303040405050606070708080青霉素青霉素氨芐青霉素氨芐青霉素頭孢唑啉頭孢唑啉頭孢他啶頭孢他啶頭孢曲松頭孢曲松先鋒必素先鋒必素西力欣西力欣頭孢噻肟頭孢噻肟慶大霉素慶大霉素丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素氟哌酸氟哌酸環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星麥迪霉素麥迪霉素萬古霉素萬古霉素耐青霉素肺炎鏈球菌耐青霉素肺炎鏈球菌

10、肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 PSSP青霉素敏感肺炎鏈球菌 PISP青霉素中介的肺炎鏈球菌 PRSP青霉素耐藥的肺炎鏈球菌 流行病學：社區(qū)和醫(yī)院內(nèi)肺炎的常見病原體 微生物檢驗：常規(guī)中漏檢率甚高 目前，肺炎鏈球菌對磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類的耐藥率已很高，并且在不斷地上升。耐藥性葡萄球菌耐藥性葡萄球菌 耐藥葡萄球菌 耐甲氧西林葡萄球菌（MRS） 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）在歐美國家已升至近年的60%85% 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE） 凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN或CNS） MRSA和MRSE對萬古霉素依然敏感（100%）。 美國和日本已出現(xiàn)了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA）耐甲氧西林

11、金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSA）對幾乎）對幾乎所有的所有的內(nèi)酰胺類耐藥內(nèi)酰胺類耐藥 現(xiàn)已證明新MRSA的分子水平上與60年代發(fā)現(xiàn)的舊的MRSA有不同。MRSA存在MECA的基因，由它編碼PBP2，而PBP2對所有重要的內(nèi)酰胺類抗菌素的親和力均下降。PBP2可以替代四種PBPS的功能。 近來，還發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥性的表達調(diào)控基因（mecRI、mecI）及其輔助改變與MECA基因協(xié)同就使得MRSA對內(nèi)酰胺類具有更高度耐藥性。 MRSA對氨基糖苷類抗生素耐藥的主要機制被子認為是該菌同時產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶。凝固酶陰性葡萄球菌（凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN） 它是醫(yī)院內(nèi)感染敗血癥的常見細菌。 由于該

12、菌可產(chǎn)生大量細胞間脂多糖粘附素Polysaccharide Intercellular Adhesin,PIA)與細胞外粘液樣物質(zhì)（Extracellular Slime Substanece,ESS)，通過不同途徑吸附在導管表面，引致導管所致的感染。 MRSCN中耐甲氧西林菌株十分常見，在治療上造成了較大困難。 已證實PIA、ESS具有兩個特點：（1）干擾宿主免疫功能：ESS可抑制B淋巴細胞的遺傳性質(zhì)、使合成免疫球蛋白減少，還可干擾吞噬細胞。（2）形成細菌生物被膜：由于細菌粘結(jié)成膜狀物可保護包埋在其中的葡萄球菌免受抗生素的作用，感染灶中被膜里的細菌可以不斷釋放，從而引起敗血癥。耐甲西林葡萄球

13、菌（耐甲西林葡萄球菌（MRS） 耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSA）-30 010102020303040405050606070708080上海上海廣州廣州武漢武漢北京北京檢出率檢出率我國腸桿菌、大腸桿菌我國腸桿菌、大腸桿菌對頭孢菌素的耐藥率對頭孢菌素的耐藥率% 細菌耐 藥率產(chǎn)Bush I型 -內(nèi)酰胺酶（AmpC）的細菌產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的細菌藥物腸桿菌屬大腸桿菌頭孢曲松35%13%頭孢他啶28%大腸桿菌對喹諾酮類藥物的大腸桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥現(xiàn)象耐藥現(xiàn)象 近十年來，我國大腸桿菌對環(huán)丙沙星的耐藥率從3%左右升至50%以上，而各種喹諾酮類藥物（包括新一代的喹諾酮類

14、）之間交叉耐藥程度也極嚴重。19981999年大腸桿菌對喹諾酮類的年大腸桿菌對喹諾酮類的耐藥率耐藥率-65252545456565858606062626464666668687070環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星氧氟沙星司帕沙星司帕沙星曲線沙星曲線沙星耐藥率耐藥率嗜麥芽窄食單胞菌是院內(nèi)感染嗜麥芽窄食單胞菌是院內(nèi)感染的重要病原菌的重要病原菌 嗜麥芽窄食單胞菌是院內(nèi)感染的重要病原菌，且臨床分離率逐年增高。 本菌對幾乎所有內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類抗生素均不敏感。 對其敏感率相對較高的有復方新諾明（87.1%）、替卡西林/克拉維酸（69.0%）和二甲胺四環(huán)素。嗜麥芽窄食單胞菌敏感率嗜麥芽窄食單胞菌敏感率-8

15、0 0101020203030404050506060707080809090嗜麥芽窄食單胞菌敏感率嗜麥芽窄食單胞菌敏感率復方新諾明復方新諾明替卡西林/ 克拉維酸替卡西林/ 克拉維酸二甲胺四環(huán)素二甲胺四環(huán)素流感嗜血桿菌對復方新諾明和流感嗜血桿菌對復方新諾明和四環(huán)素有耐藥性四環(huán)素有耐藥性 根據(jù)北京、上海、廣州三地區(qū)的耐藥監(jiān)測結(jié)果： 藥物藥物 細菌細菌 -內(nèi)酰內(nèi)酰胺類藥胺類藥復方復方新諾明新諾明四環(huán)素四環(huán)素流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌敏感敏感耐藥耐藥耐藥耐藥綠膿桿菌的耐藥問題綠膿桿菌的耐藥問題-1 綠膿桿菌耐綠膿桿菌耐內(nèi)酰胺類藥的機制內(nèi)酰胺類藥的機制1 1、外膜通透性改變、外膜通透性改變 失去外膜孔蛋

16、白（opr D2, nalB) 生物膜屏障2、產(chǎn)生產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)AmpC 產(chǎn)ESBLS 3、主動泵出糸統(tǒng)主動泵出糸統(tǒng)4、細菌生物被膜的形成細菌生物被膜的形成（參見號片） 綠膿桿菌的耐藥問題綠膿桿菌的耐藥問題-2 由于綠膿桿菌的細胞膜對抗生素的通透性降低，使得對綠膿桿菌的抑菌濃度較大腸桿菌高10100倍左右。藥物藥物大腸桿菌大腸桿菌 綠膿桿菌綠膿桿菌慶大霉素慶大霉素14-8頭孢吡肟頭孢吡肟0.121-8環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星0.010.25-2至少有17種負責轉(zhuǎn)運抗生素和其他物質(zhì)的膜泵的基因序列已明確。VRE-耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素腸球菌VRE天然耐藥天然耐藥：攝入藥物減少：攝入藥物減少

17、 如頭孢菌素、克林霉素、磺胺類、氨基糖苷類、如頭孢菌素、克林霉素、磺胺類、氨基糖苷類、部分部分內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥。內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥。VRE獲得性耐藥獲得性耐藥：產(chǎn)生質(zhì)粒編碼的修飾酶，以及：產(chǎn)生質(zhì)粒編碼的修飾酶，以及核蛋白體靶位改變（指對鏈霉素耐藥）對四環(huán)核蛋白體靶位改變（指對鏈霉素耐藥）對四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾酮、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯素、氯霉素、氟喹諾酮、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類有耐藥性。類有耐藥性。VDE：萬古霉素依賴性腸球菌：萬古霉素依賴性腸球菌。腸球菌耐藥基因通過腸球菌耐藥基因通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子播散質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子播散 腸球菌耐藥基因通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子播散，在體外試驗中已證明能成功轉(zhuǎn)移給：金黃色

18、葡萄球菌、鏈球菌、乳酸球菌、單核細胞李斯特菌。VRE-耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素腸球菌表型分類表型分類 基于VRE對萬古霉素和替考拉寧耐藥水平、可誘導和可轉(zhuǎn)移上的差異分為四種表型： VanA:常見常見，對萬古霉素高耐藥性對萬古霉素高耐藥性，MIC64 512mg.L-1 多見于屎腸球菌、糞腸球菌。 VanB:對替考拉寧敏感對替考拉寧敏感 MIC 0.51mg.L-1 VanC:包括鶉雞腸球菌、鉛黃腸球菌、黃色腸球菌 VanD:僅在屎腸球菌個別株發(fā)現(xiàn)，對萬古霉素天然耐藥、對替考拉寧低水平耐藥。二、細菌耐藥性的產(chǎn)生（一）細菌的耐藥性迅速發(fā)展的原因細菌的耐藥性迅速發(fā)展的原因 不合理使用抗生素是導致耐

19、藥細菌增加和細菌耐藥性增強的原因。細菌的每一種耐藥機制都由不同的耐藥基因所控制，這些耐藥基因可由突變產(chǎn)生，也可以通過增殖過程垂直傳播垂直傳播，或者通過質(zhì)粒、噬菌體、轉(zhuǎn)座子等可移動的遺傳物質(zhì)在相同或不同種屬細菌間水平傳播水平傳播。環(huán)境中細菌耐藥基因的存在和抗菌藥物的使用是影響細菌耐藥性形成和發(fā)展的兩個主要因素。點解會出現(xiàn)甘多耐藥菌？濫用抗生素呀！不合理使用抗生素導致細菌耐藥性的出現(xiàn)不合理使用抗生素導致細菌耐藥性的出現(xiàn) 在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，過度用藥在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，過度用藥（過高檔次、過長療程、或不必要的用藥）是導致耐藥菌增加的主要原因。 在經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，用量不足在經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，用量不足（劑量不足、

20、療程過短、階梯式用藥或使用假冒偽劣藥品）也同樣可以導致耐藥細菌的擴散。 抗生素在畜牧、水產(chǎn)養(yǎng)殖和農(nóng)業(yè)方面抗生素在畜牧、水產(chǎn)養(yǎng)殖和農(nóng)業(yè)方面的濫用也是導致細菌耐藥性增強的重要原因。第三代頭孢菌素的濫用將導致第三代頭孢菌素的濫用將導致細菌的高度耐藥性細菌的高度耐藥性 自從第三代頭孢菌素被廣泛應用的十幾年以來，細菌耐藥性出現(xiàn)了新的形式細菌耐藥性出現(xiàn)了新的形式，即出現(xiàn)產(chǎn)廣譜產(chǎn)廣譜內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（AmpC、 ESBLS ）的細菌，第三代頭孢菌素的過度使用或濫用將導致細菌的高度耐藥性，無論是G+菌或G-菌。這種耐藥幾這種耐藥幾乎對所有的乎對所有的內(nèi)酰胺抗生素都有不同程度的內(nèi)酰胺抗生素都有不同程度的耐藥。

21、耐藥。陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌、枸櫞酸桿菌枸櫞酸桿菌成為多種感染疾病的病因，成為多種感染疾病的病因，且成為二重感染的且成為二重感染的主要病原體。主要病原體。未來耐藥性的發(fā)展趨勢未來耐藥性的發(fā)展趨勢 由于染色體介導的Bush I 型內(nèi)酰胺酶（AmpC）可轉(zhuǎn)由質(zhì)粒介導質(zhì)粒介導， 這就產(chǎn)生了新型的ESBLS ，如MIR 1、CMY 1、2、8；MOX-1、ACT-1等。 腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌由染色體介導的內(nèi)酰胺酶也轉(zhuǎn)由質(zhì)粒介導質(zhì)粒介導。值得警惕的是這些質(zhì)粒可以由腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌傳播到幾乎所有革蘭氏陰性菌上。 另外，質(zhì)粒介導質(zhì)粒介導的Bush I 型型 內(nèi)酰胺酶內(nèi)

22、酰胺酶加上膜孔蛋白突變的機制，已能使G-菌（如綠膿桿菌）對碳青霉烯類抗生素產(chǎn)生耐藥。 在不久的將來，在不久的將來，質(zhì)粒介導質(zhì)粒介導的的Bush I 型型 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶將比將比ESBLS在臨床上產(chǎn)生更嚴重的后果。在臨床上產(chǎn)生更嚴重的后果。（二）細菌耐藥性的生物化學機制（二）細菌耐藥性的生物化學機制1、產(chǎn)生滅活酶和鈍化酶：（1） 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 （2）鈍化酶）鈍化酶2、抗菌藥物滲透障礙：（1）細菌外膜蛋白的缺失）細菌外膜蛋白的缺失 （2）細菌外膜上的特殊藥物泵出糸統(tǒng)）細菌外膜上的特殊藥物泵出糸統(tǒng) （3）外膜屏障）外膜屏障 （4）細菌生物被膜的形成）細菌生物被膜的形成3、藥物作用靶位改變：（：

23、（1）核糖體靶位酶親和力的改變）核糖體靶位酶親和力的改變 （2）核糖體位點的改變）核糖體位點的改變 （3）DNA螺旋酶的改變螺旋酶的改變 （4）核酸合成途徑中序列靶位酶的改變）核酸合成途徑中序列靶位酶的改變 （5）青霉素結(jié)合蛋白（）青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生改變）發(fā)生改變4、代謝途徑改變抗菌藥物滲透障礙抗菌藥物滲透障礙（1）G-細菌外膜蛋白的缺失細菌外膜蛋白的缺失：可導致細菌耐藥性發(fā)生 銅綠假單胞菌失去特異性外膜蛋白特異性外膜蛋白D2D2后對亞胺培南發(fā)生耐藥。 綠膿桿菌的外膜有微孔蛋白孔道，僅允許分子量小350400u的糖類擴散，所以外膜通透性較低。微孔蛋白有OprCOprC, ,OprD2

24、OprD2和和OprEOprE等。等。 但是其中OprD2OprD2蛋白蛋白具有調(diào)控通道功能，將含有編碼OprD2的基因質(zhì)粒轉(zhuǎn)入耐藥的細菌中，可以恢復細菌對藥物亞胺培南的敏感性。編碼OprD2的基因缺失造成了細菌外膜對藥物的低通透性，因而引起細菌對抗生素的耐藥。 雖然編碼OprD2的基因已被克隆，但此基因表達的調(diào)控因子及造成此基因丟失或缺少的原因尚不清楚。 綠膿桿菌外膜脂多糖層與磷脂層之間，鮑林蛋白形成的孔道比一般革蘭陰性桿菌的孔道小，多種抗革蘭陰性桿菌抗生素難以通過，使綠膿桿菌具有對多種抗生素天然耐藥的特性。 細胞膜結(jié)構(gòu)示意圖細胞膜結(jié)構(gòu)示意圖亞胺培南亞胺培南微孔蛋白微孔蛋白OprD2蛋白蛋白

25、細菌外膜上特殊藥物泵出糸統(tǒng)細菌外膜上特殊藥物泵出糸統(tǒng)-1（2）細菌外膜上的特殊藥物泵出糸統(tǒng)：使菌體內(nèi)的藥物濃度不足以發(fā)揮抗菌作用而導致耐藥。這是需要能量的過程，能對多種抗生素發(fā)生作用，如對四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮類、氯霉素。 如：Hooper等已證實某些金黃色葡萄球菌有norA基因，可編碼含388個氨基酸的蛋白質(zhì)分子。這種蛋白質(zhì)分子具有依賴能量逆濃度梯度主動泵出喹諾酮類藥物的功能。其耐藥的機制是norA基因啟動區(qū)域發(fā)生單個核苷酸改變，在轉(zhuǎn)錄水平提高了norA mRNA的量，導致norA的過度表達所致。細菌外膜上特殊藥物泵出系統(tǒng)細菌外膜上特殊藥物泵出系統(tǒng)-2MRSA外膜蛋白喹諾酮喹諾酮norA

26、mRNAnorA 基因基因啟動子改變啟動子改變喹諾酮喹諾酮編碼外膜屏障與外膜屏障與內(nèi)酰胺酶有明顯內(nèi)酰胺酶有明顯的協(xié)同作用的協(xié)同作用（3）外膜屏障： G細菌菌膜通透性變化較大，膜孔蛋白通道非常狹窄，能對大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。外膜屏障使細菌對藥物產(chǎn)生耐藥性，且大多數(shù)G細菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，內(nèi)酰胺酶，外膜屏障與內(nèi)酰胺酶有明顯的協(xié)同作用，即膜通透性降低的作用可使有效的酶滅活糸統(tǒng)加強。如綠膿桿菌的耐藥。藥物通透性改變可使細菌對氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、碳青霉烯類抗生素敏感。（4）細菌生物被膜的形成）細菌生物被膜的形成1 細菌在不利于其生長的環(huán)境下，產(chǎn)生藻酸鹽多藻酸鹽多糖使細菌

27、相互粘連形成菌膜糖使細菌相互粘連形成菌膜，從而構(gòu)成一種附著于病灶表面或?qū)Ч軆?nèi)的膜狀物，其對人體的致病性表現(xiàn)為：第一，菌膜釋放浮游菌造成慢性感染急性發(fā)作，如慢性支氣管炎急性發(fā)作；第二，藻酸鹽會導致變態(tài)免疫疾病，如彌溫性泛細支氣管炎。菌膜內(nèi)的細菌被藻酸鹽形成的膜包著，其毒力下降，多數(shù)抗生素很難穿透藻酸鹽膜，膜內(nèi)細菌仍然生長，且與巨噬細胞無法相互作用，一旦菌膜脫落，裸菌脫出就會形成致病原。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗藻酸鹽作用，可在菌膜 上形成孔穴，進入菌膜內(nèi)層。同時可聯(lián)合使用有效藥物通過孔穴穿透菌膜，達到殺滅菌膜內(nèi)部細菌的作用。碳青霉烯類抗生素對綠膿桿菌的膜通透性最強，但用10MIC藥物作用于形成菌膜

28、的綠膿桿菌，細菌存活率仍有70%，若將小劑量克拉霉素（對綠膿桿菌無活性）與此藥物聯(lián)合，則對膜形成菌的作用效果與裸菌完全相同。 慢性難治性肺部感染與氣道內(nèi)細菌生物被膜(biofilm)的形成有關(guān)，一些綠膿桿菌的生物被膜主要由糖醛酸和碳水化合物所組成，形成所謂胞外粘液多糖(MEP)，MEP是綠膿桿菌的重要致病因子，它在細菌表面形成的物理性屏障，減低了抗生素的滲透性。（4）細菌生物被膜的形成）細菌生物被膜的形成2常見分離菌株的耐藥機制常見分離菌株的耐藥機制-1菌種菌種抗生素抗生素主要機制主要機制 其他機制其他機制葡萄球菌葡萄球菌 青霉素青霉素產(chǎn)生產(chǎn)生內(nèi)內(nèi)酰胺酶酰胺酶青霉素結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白改變蛋白改

29、變耐耐內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶青霉素青霉素青霉素結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白改變蛋白改變喹諾酮類抗生素喹諾酮類抗生素藥物泵出、藥物泵出、DNA螺旋酶螺旋酶改變改變細胞壁障礙細胞壁障礙紅霉素紅霉素核蛋白體靶核蛋白體靶位改變位改變藥物泵出藥物泵出常見分離菌株的耐藥機制常見分離菌株的耐藥機制-2肺炎鏈肺炎鏈球菌球菌內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素抗生素青霉素結(jié)合蛋青霉素結(jié)合蛋白改變白改變紅霉素紅霉素核蛋白體靶位核蛋白體靶位改變改變腸球菌腸球菌 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素抗生素低親和力青霉低親和力青霉素結(jié)合蛋白素結(jié)合蛋白內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶酶氨基糖苷類抗氨基糖苷類抗生素生素氨基糖苷類鈍氨基糖苷類鈍化酶化酶核蛋白體位核蛋白體位點改變點改變糖

30、肽類抗生素糖肽類抗生素結(jié)合蛋白改變結(jié)合蛋白改變常見分離菌株的耐藥機制常見分離菌株的耐藥機制-3流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌青霉素青霉素內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶氯霉素氯霉素氯霉素乙酰氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶基轉(zhuǎn)移酶淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌青霉素青霉素內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 青霉素結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白改變蛋白改變腦膜炎奈瑟菌腦膜炎奈瑟菌青霉素青霉素內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶常見分離菌株的耐藥機制常見分離菌株的耐藥機制-4腸桿腸桿菌科菌科內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類抗生素類抗生素內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白改變產(chǎn)蛋白改變產(chǎn)生生ESBLs氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素抗生素氨基糖苷類鈍氨基糖苷類鈍化酶化酶喹諾酮類抗喹諾酮類抗生素生素DNA螺旋酶螺

31、旋酶改變改變常見分離菌株的耐藥機制常見分離菌株的耐藥機制-5銅銅綠綠假假單單胞胞菌菌內(nèi)酰胺類抗內(nèi)酰胺類抗生素生素內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白改變蛋白改變氨基糖苷類抗生氨基糖苷類抗生素素氨基糖苷類鈍氨基糖苷類鈍化酶化酶核蛋白體位核蛋白體位點改變點改變喹諾酮類抗生素喹諾酮類抗生素 DNA螺旋酶改螺旋酶改變變?nèi)?、抗菌藥物三、抗菌藥物?nèi)酰胺類抗生素：內(nèi)酰胺類抗生素： 頭孢菌素：第四代的頭孢吡肟頭孢菌素：第四代的頭孢吡肟 碳青霉烯類：亞胺培南（碳青霉烯類：亞胺培南（impenem) 頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑 單環(huán)單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素：氨曲南（內(nèi)酰胺類抗生素：氨曲

32、南（aztreonam菌克單菌克單) 內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦 內(nèi)酰胺類增強劑：內(nèi)酰胺類增強劑： 氨基糖苷類：阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、氨基糖苷類：阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、 大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素、克拉霉素、米歐卡霉素大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素、克拉霉素、米歐卡霉素 林可酰胺類：克林霉素林可酰胺類：克林霉素 四環(huán)素類：米諾環(huán)素、多西環(huán)素、美他環(huán)素四環(huán)素類：米諾環(huán)素、多西環(huán)素、美他環(huán)素 安莎類安莎類 糖肽類：萬古霉素、替卡拉寧（壁霉素）糖肽類：萬古霉素、替卡拉寧（壁霉素） 鏈陽霉素類：鏈陽霉素類： 合成藥物：喹諾酮類：環(huán)丙沙星、司帕沙

33、星、妥舒沙星、合成藥物：喹諾酮類：環(huán)丙沙星、司帕沙星、妥舒沙星、 二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑頭孢地嗪（Cefodizime)兼有生物反應調(diào)節(jié)作用的抗生素 注射用的第三代頭孢菌素，其體內(nèi)抗菌作用明顯強于體外抗菌效果，所以它是首次應用于臨床的兼有調(diào)節(jié)生物反應的抗生素。療效明顯優(yōu)于頭孢三嗪。 頭孢地嗪除了有廣譜的抗菌效果，還能增強中性粒細胞、巨噬細胞及淋巴細胞的活性，增強中性粒細胞、巨噬細胞及淋巴細胞的活性，增強其吞噬功能，刺激淋巴細胞增殖分化，提高CD4細胞數(shù)，使CD4/CD8比例恢復正常，刺激細胞因子分泌增多，使免疫糸統(tǒng)各個成分作用相互協(xié)同加強，這樣就能較充分地調(diào)動人體的抗感染免疫

34、，所以頭孢地嗪在嚴重感染特別是有免疫缺陷患者發(fā)生感染時，最為適宜。第四代頭孢菌素類第四代頭孢菌素類1、其化學結(jié)構(gòu)特點是在頭孢烯環(huán)的C3引入季胺基，具有良好的親水性，藥物易透過細菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。2、該類頭孢菌素對TEM、OXA與SHA-A酶有極強的抑制作用，對產(chǎn)染色體內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬與綠膿桿菌的假單胞菌屬變異株抗菌活性明顯增強。3、由于它與染色體介導的內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶親和力低，所以它也不易被酶水解。頭孢吡肟（頭孢吡肟（cefepime) 對金葡菌及產(chǎn)I型內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)氣桿菌及陰溝桿菌作用增強，它主作用于PBPIa、Ib及PBP2。 靜注后血清半衰期約2小時，蛋白結(jié)

35、合小于5%，組織分布廣，且可維持有效濃度達812小時。Modai報道該品可以很好的通過血腦屏障，能殺滅腦脊液中肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌、嗜血流感桿菌及綠膿桿菌，認為它在治療細菌性腦膜炎時與頭孢氨噻肟（Cefotaoime)一樣安全。與之適應癥相似的同類藥品有頭孢匹羅（Cefpirome)。Cefoselis(FK-037)是更新的是更新的第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素 該藥抗菌譜更廣，對陰性菌作用強于頭孢匹羅，如對產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌屬不動桿菌抗菌效果更好，對金黃色葡萄球菌、MRSCN及MRSA、鏈球菌、肺炎球菌抗菌活性增強，對綠膿桿菌及其他假單胞菌屬感染治療均有良好效果。

36、此藥靜滴后血濃度高，T1/2為2.3小時,現(xiàn)在還未發(fā)現(xiàn)有嚴重的副作用出現(xiàn).碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素 它具有廣譜、高效、對腎肽酶穩(wěn)定等特點。它對多重耐藥或產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶的細菌均有良好作用。 亞胺培南（Imipenem)抗菌譜極廣：（1）對G和G+菌、需氧菌和厭氧菌均有良好抗菌活性。（2）在8mg/L的濃度抑制臨床98%以上的主要致病菌，僅屎腸球菌高度耐藥。（3）本品對多種內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對某些內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶也是有效的抑制劑。（4）該品常與西司他丁等量伍用，西司他丁以增加血藥峰濃度與藥時曲線下面積（AUC）5%36%碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素亞胺培南亞胺培南 對敗血癥、

37、尿路感染和婦產(chǎn)科感染的臨床療效在95%以上。 治療重癥肺部感染中，細菌清除率達85.7% 在它與阿米卡星（Amikacin,丁胺卡那霉素）聯(lián)合應用時PAE呈半相加作用。 但與其他內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類藥物合用則呈拮抗作用。美羅培南（美羅培南（Meropenem) 它對高度穩(wěn)定，對人腎去氫肽酶-1也穩(wěn)定，因此可以單用。 對G腸道病原體菌，包括耐藥菌比亞胺配能強4-16倍，對耐亞胺配能耐藥的綠膿桿菌也有效。 開發(fā)中的L-627、BO-2727、L-691257等作用比上述兩種還要強。細菌原核細胞蛋白質(zhì)的合成細菌原核細胞蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)合成肽鏈延長DNA螺旋酶與螺旋酶與DNA聚合酶聚合酶第四代喹諾酮類藥

38、第四代喹諾酮類藥DU-6859a、ABT719 前幾代藥物主要作用于細菌DNA螺旋酶A亞單位。當細菌螺旋A亞單位變異為G1與G2后，細菌就發(fā)生了耐藥。 第四代喹諾酮類藥物，對第四代喹諾酮類藥物，對DNA螺旋酶螺旋酶A亞單位亞單位，B亞單亞單位位及蛋白質(zhì)合成均有抑制。及蛋白質(zhì)合成均有抑制。不僅能作用于拓撲異構(gòu)酶III，而且對拓撲異構(gòu)酶IV也有抑制作用。許多喹諾酮類藥物對G-菌的作用前者是其作用靶位，后者是次要靶位。與此相反，對許多G+菌拓撲異構(gòu)酶IV則是主要作用靶位。新一代的DU-6859a、ABT719對G+菌、G-菌、厭氧菌、支原本、衣原體都有高度抗菌活性。DU-6859a對耐喹諾酮類的綠膿

39、桿菌與MRSA的活性比環(huán)丙沙星強430倍。鏈陽菌素（鏈陽菌素（Streptogramin)-1 是一種新的抗生素，其中RP59500由A、B兩部分組成（quinuristin/dalfopristin),分別作用于不同部位，抑制蛋白質(zhì)合成。 A組份組份使P位的肽?；D(zhuǎn)移酶滅活，B組份組份使A位的氨基酰 tRNA 與P位的肽酰tRNA錯位，從而使肽鏈形成抑制并使不完全的肽鏈釋放。兩組份聯(lián)合的協(xié)同抗菌作用比單用強10倍。 大部分G+菌對該藥高度敏感（MIC 1mg/L);如MRSA、MSSA、MRSE、MSSE，溶血性葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌（含環(huán)丙沙星和紅霉素耐藥株）、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球

40、菌（含青霉素和紅霉素耐藥株）、單核李斯特菌、肺炎支原體、嗜血軍團菌、產(chǎn)氣莢膜菌。鏈陽菌素（鏈陽菌素（Streptogramin)-2 在法國已開始用quinuristin/dalfopristin治療屎腸球菌中多重耐藥株感染。 兩種成份能同時被細菌所產(chǎn)生的酶修飾的概率，比單一成份被修飾的概率小幾千倍，甚至更少。這種雙靶位抗生素將是新藥創(chuàng)造成的方向之一?？垢腥舅幬镌隗w內(nèi)的作用過程抗感染藥物在體內(nèi)的作用過程用藥劑量吸收分布轉(zhuǎn)化排泄疾病基礎游離抗菌藥物有效濃度 與強度抗生素的滲透結(jié)合位點親和力耐藥形式宿主免疫力抗生素后效應抗菌活性臨床有效率藥動學（PK）藥效學（PD）抗生素藥效學評效指標抗生素藥效學

41、評效指標體外藥效學研究： 藥物與病原體之間的相互作用藥物的最小抑菌濃度（MIC）藥物的最小殺菌濃度（MBC） 體外抗生素敏感測定雖然能反映抗生素的抗菌活性，但其表明抗生素在某一點的活性，不能體現(xiàn)抗生素殺菌的動態(tài)過程及不同濃度抗生素的抗菌過程?？股厮幮W評效指標抗生素藥效學評效指標 體外藥效學研究： 殺菌曲線殺菌曲線 將受試菌與一定濃度的抗生素共同孵育，在不同時間點進行菌落計數(shù)，以時間為橫座標，細菌數(shù)的對數(shù)值為縱座標繪制的曲線，可用不同抗生素濃度繪制多條殺菌曲線，如以1/4；1/2；1；2；4倍MIC濃度繪圖。殺菌曲線的斜率反映出藥物對細菌的殺菌速度。妥布霉素的殺菌曲線妥布霉素的殺菌曲線 殺菌

42、曲線的斜率反映藥物對細菌的殺滅速度CMIC值時值時：殺菌曲線斜率為正值，隨濃度增加，斜率逐漸減少。C = MIC值時值時：殺菌曲線有兩種情況，當曲線斜率呈負值，具殺菌作用具殺菌作用。 當曲線呈近水平時，具抑菌作用。具抑菌作用。C4MIC值時：值時：增加其濃度又有兩種可能： 曲線斜率隨之負增加，殺菌活性與濃度密切相關(guān)，為濃度依賴性抗生素為濃度依賴性抗生素。 斜率不再增加，殺菌作用不完全依賴濃度，為非濃度依賴性抗生素。為非濃度依賴性抗生素。0 02 24 46 68 810100 02 24 46 6t tlog10CFU.ml-1log10CFU.ml-11/4MIC妥布霉素1/4MIC妥布霉素

43、1/2MIC妥布霉素1/2MIC妥布霉素1MIC妥布霉素1MIC妥布霉素2MIC妥布霉素2MIC妥布霉素4MIC妥布霉素4MIC妥布霉素5MIC妥布霉素5MIC妥布霉素抗生素藥效學評效指標抗生素藥效學評效指標 兩種抗生素聯(lián)合可以產(chǎn)生協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗作用兩種抗生素聯(lián)合可以產(chǎn)生協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗作用 抗生素聯(lián)合抗菌作用測定方法主要為棋盤法抗生素聯(lián)合抗菌作用測定方法主要為棋盤法 IC（聯(lián)合抗菌分數(shù)）（聯(lián)合抗菌分數(shù)）IC聯(lián)聯(lián)ICIC聯(lián)聯(lián)IC IC聯(lián)聯(lián)、IC聯(lián)聯(lián)分別為聯(lián)合用藥時藥與藥的MIC值 FIC數(shù)為 0.50.5、 0.5-10.5-1、1-21-2、 22時時，兩藥聯(lián)合的效果 分別為

44、協(xié)同協(xié)同 相加相加 無關(guān)無關(guān) 拮抗拮抗 典型的協(xié)同：兩性霉素典型的協(xié)同：兩性霉素B+氟胞嘧啶氟胞嘧啶 磺胺磺胺+甲氧芐胺嘧啶甲氧芐胺嘧啶抗生素藥效學評價指標抗生素藥效學評價指標 抗生素后效應抗生素后效應PAE（post antibiotic effect): 細菌與抗生素接觸一段時間，除去抗生素后，細菌恢復生長的延遲現(xiàn)象稱為抗生素后效應。* 一般抗生素對G+菌均有PAE* 對G菌有抑制細菌核酸或蛋白質(zhì)合成的抗生素具有PAE，喹諾酮類、氨基糖苷類具有PAE* 二性霉素B、氟胞嘧啶對真菌也具有PAE* 內(nèi)酰胺類抗生素缺乏對G G 菌PAE，但碳青霉烯類有1-2小時PAE。機體對藥物的藥代動力學方面

45、的指標機體對藥物的藥代動力學方面的指標 TMIC模式圖模式圖 TMIC：藥物濃度大于：藥物濃度大于MIC的持續(xù)時間的持續(xù)時間時間依賴型抗生素：時間依賴型抗生素： TMIC大于給藥間隔的大于給藥間隔的40% 則可達到大于則可達到大于85%的臨床療效的臨床療效 TMIC (h) 給藥間隔給藥間隔100%=？藥物濃度-時間曲線藥物濃度-時間曲線0 02 24 46 68 81010121214140.50.51.51.52.52.53.53.54.54.55.55.56.56.58.58.59.59.510.510.5時間(h)時間(h)血藥濃度(mg/L)血藥濃度(mg/L)Cmax/MICAUC

46、/MICTMIC抗菌抗菌MIC評價指標的意義評價指標的意義時間依賴型抗生素時間依賴型抗生素 臨床療效的重要評價指標臨床療效的重要評價指標：T MIC大于給藥間隔的40%，則可達到大于85%的臨床療效 耐藥性方面的重要指標耐藥性方面的重要指標：AUC/MIC值越大越不容易出現(xiàn)耐藥濃度依賴型抗生素濃度依賴型抗生素 臨床療效的重要評價指標臨床療效的重要評價指標：AUC/MIC值越大，臨床療效越好 耐藥性方面重要指標耐藥性方面重要指標：Cmax/MIC值越大，越不容易出現(xiàn)耐藥。二代口服頭孢菌素常用劑量給藥后對二代口服頭孢菌素常用劑量給藥后對肺炎鏈球菌的肺炎鏈球菌的PK/PDPK/PD（藥動學（藥動學/

47、 /藥效學）藥效學）參數(shù)參數(shù)抗生素抗生素給藥給藥方案方案PSSPPISPPRSPMIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC頭孢丙烯頭孢丙烯500mgbid0.2582245826頭孢克洛頭孢克洛500mgbid1.0052160640頭孢呋辛酯頭孢呋辛酯500mgbid0.2564240824各種抗生素決定療效的參數(shù)各種抗生素決定療效的參數(shù)抗生素類別抗生素類別 PK/PD參數(shù)參數(shù)藥藥 物物時間依賴型（短PAE）TMIC青霉素、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑

48、、阿奇霉素濃度依賴型AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素濃度依賴型抗生素的給藥方案濃度依賴型抗生素的給藥方案 氨基糖苷類氨基糖苷類及及喹諾酮類喹諾酮類有有濃度依賴性殺菌作用濃度依賴性殺菌作用，大劑量可以提高效果，但也有一定毒性。氨基糖苷類抗生素，具有濃度依賴性殺菌作用并具有抗生素后效應，可將全可將全日量（丁胺卡那霉素日量（丁胺卡那霉素0.4-0.6克克)一次性給藥比分次給藥療一次性給藥比分次給藥療效好效好,耳毒性也低耳毒性也低,并可能減少細菌耐藥性并可能減少細菌耐藥性。 時間依賴型抗生素時間依賴型抗生素如-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素雖毒性低，但加大劑量

49、并不能提高其殺菌力，只可延長其維持最低抑菌濃度以上的時間。根據(jù)半衰期決定給藥次數(shù)。濃度依賴型抗菌藥物給藥方案濃度依賴型抗菌藥物給藥方案 0 4 8 12 16 20 24 時間 1.210.80.60.40.20雙倍劑量雙倍劑量bid單劑量單劑量Cmax/MICMIC濃度依賴型抗菌藥物給藥方案濃度依賴型抗菌藥物給藥方案（一）抗生素應用原則（一）抗生素應用原則應用抗生素的原則是：應用抗生素的原則是：（1）熟悉選用藥物的適應癥、抗菌活）熟悉選用藥物的適應癥、抗菌活性、藥動學和不良反應。性、藥動學和不良反應。（2）按照患者的生理、病理、免疫等）按照患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理選用，即所謂經(jīng)驗用藥

50、。狀態(tài)合理選用，即所謂經(jīng)驗用藥。（3）及早確立感染性疾病的病原診斷及早確立感染性疾病的病原診斷（確認經(jīng)驗用藥），分離和鑒定病原（確認經(jīng)驗用藥），分離和鑒定病原體后必須作細菌藥敏試驗，為選用窄體后必須作細菌藥敏試驗，為選用窄譜抗生素提供依據(jù)。譜抗生素提供依據(jù)。（4）在下列情況下，嚴加控制或盡量）在下列情況下，嚴加控制或盡量避免應用抗生素：避免應用抗生素：A、預防用藥、預防用藥B、皮膚和粘膜等局部用藥、皮膚和粘膜等局部用藥C、病毒性感染和發(fā)熱原因不明者、病毒性感染和發(fā)熱原因不明者D、聯(lián)合用藥必須有明確指征、聯(lián)合用藥必須有明確指征（一）應用抗生素的原應用抗生素的原則是什么？則是什么？（二）關(guān)于經(jīng)驗性

51、用藥（二）關(guān)于經(jīng)驗性用藥11、經(jīng)驗性用藥、經(jīng)驗性用藥：在抗感染治療中仍有一定地位。但是，所謂經(jīng)驗性用藥絕不是簡單盲目地采用廣譜抗生素，而必須建立在臨床醫(yī)生對特定區(qū)域特定人群致病的流行情況和耐藥情況充分了解的基礎上。當然，在治療過程中，仍必須及時根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結(jié)果對治療方案進行認證或修改。對免疫功能低下的病人，為了避免感染擴散，經(jīng)驗用藥顯得更為重要。2、對危重病人的用藥、對危重病人的用藥 一但診斷確立就開始應用廣譜抗生素，劑量要足，即所謂猛擊。過去在抗生素治療上曾有個誤區(qū)，即所謂階梯或升級治療。應該一步到位（當然不能越位，開始用藥不足（包括劑量、療程、藥物檔次）將給治療帶來難于彌補的

52、結(jié)果。3、降階梯治療、降階梯治療 即是抗感染的經(jīng)驗性治療方案，它具有兩個特點：一、開始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有的致病菌二、隨后根據(jù)微生物學檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對性。第22屆國際化療會議闡述了對ICU中院內(nèi)獲得性感染適當起始治療明確概念，對降階梯治療予以充分肯定。（三）關(guān)于預防用藥（三）關(guān)于預防用藥 研究表明，I 類手術(shù)感染率為2-5%，II 類為10%，III類為20%，IV為40%，不用比用的感染率高不用比用的感染率高10倍倍。 有人認為，清潔的非植入性外科或婦產(chǎn)科手術(shù)應盡量避免預防性應用抗生素。 需要使用者一般選擇第二代頭孢菌素一般選擇第二代頭孢菌素，用藥時間不宜過長，于

53、術(shù)前半小時（一般主張在麻醉誘導期）給一次劑量，術(shù)期超過4小時者可追加一個劑量。 對于大多數(shù)胸、腹、盆、腔等大型手術(shù)，除術(shù)前、術(shù)中用藥外，可連續(xù)用藥2-3天，但應注意不要把預防性應但應注意不要把預防性應用和治療應用抗生素混為一談。用和治療應用抗生素混為一談。 所謂術(shù)前三天、術(shù)后三天的用法是一個誤區(qū)。所謂術(shù)前三天、術(shù)后三天的用法是一個誤區(qū)。（四）關(guān)于局部用藥（四）關(guān)于局部用藥 有報告說，局部應用抗生素時，用藥區(qū)域藥物高峰濃度比靜脈用藥要高兩倍以上，可顯著提高切口各層組織及炎性滲液中抗生素的有效濃度殺滅存留于死腔、剖面、組織間隙的細菌，而劑量卻不到靜脈用藥的1/10。 每個病例僅選用一種全身用抗生素

54、，如慶大霉素、羧芐青霉素等，少數(shù)品種可聯(lián)用甲硝唑。有的只需用1-2次，最多也只需6-7次，無需長期使用。 應注意指征明確，如嚴重污染切口，已感染切口、需切除化膿病灶切口及膿腔沖洗等，不可多品種、大劑量、長時間使用，注意有無過敏、耐藥等不良反應。（五）關(guān)于二重感染（五）關(guān)于二重感染 長期應用廣譜抗生素后，敏感菌受到抑制，而未被抑制者則乘機大量繁殖，出現(xiàn)抗菌藥物應用過程的新感染，此外免疫功能低下的病人也易繼發(fā)感染，這些統(tǒng)稱為二重感染二重感染。 在廣譜抗生素中，泰能泰能（亞胺培南亞胺培南+西司他丁西司他丁鈉）鈉）99%經(jīng)腎排泄，極少排入膽和胃腸道，不不引起腸道菌群失調(diào)引起腸道菌群失調(diào)。因而不會導致腸

55、道二重感染。 要加強監(jiān)測，結(jié)合臨床情況并判斷是否用抗真菌藥，如病人是否有免疫功能下降，應用激素等。抗真菌最好應用二性霉素抗真菌最好應用二性霉素B，可從小劑量，可從小劑量開始開始。（六）關(guān)于聯(lián)合用藥（六）關(guān)于聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥應用的條件：（1）抗菌譜應盡量廣，聯(lián)合應用的兩種藥物，其抗菌譜相互補充抗菌譜相互補充。（2）聯(lián)合的兩者至少一種對病原菌具有高度的具有高度的抗菌活性抗菌活性，另一種也不宜為細菌對之呈高度耐藥者。（3）細菌對兩者無交叉耐藥性無交叉耐藥性，體外試驗呈現(xiàn)協(xié)同或相加作用。（4）兩者具有相似的藥物動力學特征相似的藥物動力學特征，即吸收、分布、代謝、排泄基本一致。2、聯(lián)合用藥的指征、聯(lián)合用

56、藥的指征（1）病因未明的嚴重感染（2）單一藥物不能控制的混合感染（3）較長期用藥細菌有產(chǎn)生耐藥性的可能者（4）聯(lián)合后使毒性較大的藥物劑量得以減少。3、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應-1 殺菌劑殺菌劑 + 殺菌劑殺菌劑 協(xié)同作用協(xié)同作用繁殖期殺菌劑 + 靜止期殺菌劑 協(xié)同作用繁殖期殺菌劑：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、 萬古霉素靜止期殺菌劑：喹諾酮類、氨基糖苷類、多粘菌素 抑菌劑抑菌劑 + 抑菌劑抑菌劑 累加效果或作用部位競爭拮抗累加效果或作用部位競爭拮抗快效抑菌劑：林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、四環(huán)素慢效抑菌劑：磺胺類 殺菌劑殺菌劑 + 抑菌劑抑菌劑 效果不定效果不定有可能出現(xiàn)

57、拮抗，除確有臨床效果，一般不宜聯(lián)用。 靜止期殺菌劑靜止期殺菌劑 + 快速抑菌劑快速抑菌劑 累加作用累加作用 慢效抑菌劑慢效抑菌劑3、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應-1.2 在某些特殊情況下需要殺菌藥與抑菌藥聯(lián)合應用時: 先用殺菌藥 + 后用抑菌藥 相加作用（足量足療程）3、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應-2.1(1)喹諾酮類藥物 + 萬古霉素 腎毒性(2)喹諾酮類藥物 + 氯霉素 抗菌作用 不良反應 (或紅霉素) 肝腎毒性 神經(jīng)系統(tǒng)(3)環(huán)丙沙+ 阿霉素 氧基毒性 (或呋喃西林) 且腎損害 因為環(huán)丙沙星可使氧基增加(4)氯霉素(或紅霉素) + 林可霉素 抗菌作用 因為前

58、兩者可在靶位上置換林可霉素類,或阻抑后者與細菌核糖體50S亞基的結(jié)合。3 3、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應-2.2-2.2 阿米卡星阿米卡星和和林可霉素林可霉素或或克林霉素克林霉素兩藥配伍使用或先后分開使用均可發(fā)生嚴重毒性作用。溫州地區(qū)1996年7 8月連續(xù)3例林可霉素聯(lián)用阿米卡星致死。阿米卡星和林可霉素混合液聯(lián)用組小鼠癥狀非常嚴重，注入藥物后迅速發(fā)生行動和呼吸困難，抽搐而死。 上述兩藥聯(lián)用的毒性似與兩藥的半衰期有關(guān)上述兩藥聯(lián)用的毒性似與兩藥的半衰期有關(guān)，與給藥間隔無明顯相關(guān)性，只要在體內(nèi)存在一定的藥物濃度范圍內(nèi)兩藥聯(lián)用均有一定危險性。呼吸衰竭是死亡原因。 氨基糖苷類抗生素和林可

59、霉素有共同副作用點氨基糖苷類抗生素和林可霉素有共同副作用點，即對神經(jīng)肌肉接頭的阻滯作用，目前林可霉素引起神經(jīng)肌肉麻痹的機理還不清楚，氨基糖苷類是競爭抑制鈣離子轉(zhuǎn)運，阿米卡星和林可霉素的增毒機理是否是兩藥阻滯作用疊加還是其它更重要因素引起增毒，氯化鈣的解毒作用是否只是拮抗阿米卡星的作用，還是同時拮抗林可霉素，有待深入研究?？肆置顾夭灰伺c紅霉素或氯霉素同用克林霉素不宜與紅霉素或氯霉素同用2-32-3克林霉素（抑菌劑）+紅、氯霉素（抑菌劑） 作用部位競爭性拮抗 氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品，或阻抑后者與細菌核糖體50S亞基的結(jié)合，體外試驗顯示本品與紅霉素具拮抗作用，故本品不宜與氯霉素或紅霉素合

60、用。 3、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應、兩種抗菌藥物聯(lián)用效應-3（4）環(huán)丙沙星 + 磺胺嘧啶 綠膿桿菌 金葡菌 磺胺嘧啶能改善細胞膜的通透性，增加細菌對環(huán)丙沙星的攝取，并減少了單用環(huán)丙沙星時產(chǎn)生的耐藥性。（5）環(huán)丙沙星 + 乙胺丁醇 非典型分支桿菌 單獨作用環(huán)丙沙星不能抑制禽分支桿菌，但與抗結(jié)核藥乙胺丁醇聯(lián)用，可使76%的分枝桿菌分離株敏感，28%有協(xié)同抑制作用。3、聯(lián)合用藥實例、聯(lián)合用藥實例-4 國內(nèi)外臨床資料表明，以下幾種是有效的聯(lián)合： 內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類+甲硝唑 萬古霉素+慶大霉素 喹諾酮類+頭孢菌素類 抗生素+抗霉菌藥3、聯(lián)合用藥實例、聯(lián)合用藥實例-5（1）碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素