免疫學(xué)固有免疫

1、第十一講第十一講 固有免疫固有免疫（innate immunityinnate immunity）獲得性免疫獲得性免疫(Acquired Immunity)適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫(Adaptive Immunity)特異性免疫特異性免疫(Specific Immunity)固有免疫固有免疫(Innate Immunity)先天免疫先天免疫(Native Immunity)非特異性免疫非特異性免疫(Nonspecific Immunity)種系發(fā)育，進(jìn)化形成種系發(fā)育，進(jìn)化形成 生來具備，應(yīng)答迅速生來具備，應(yīng)答迅速 非特異性抗感染免疫非特異性抗感染免疫 也參與特異性免疫也參與特異性免疫固有免疫又稱天

2、然免疫或非特異性免疫固有免疫的特點(diǎn)：其結(jié)構(gòu)由遺傳決定，個(gè)體出生時(shí)即具備；作用范圍廣，并非針對特定抗原，屬非特異性免疫；無免疫記憶性。固有免疫的生物學(xué)意義：構(gòu)成機(jī)體抵御病原微生物感染的第一道防線，并參與特異性免疫應(yīng)答的啟動、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。屏障屏障結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)細(xì)胞細(xì)胞分子分子種間屏障種間屏障皮膚黏膜屏障皮膚黏膜屏障內(nèi)部屏障內(nèi)部屏障物理、化學(xué)、微生物物理、化學(xué)、微生物吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)、NK、T、NKT、B1細(xì)胞細(xì)胞補(bǔ)體補(bǔ)體細(xì)胞因子細(xì)胞因子防御素防御素溶菌酶溶菌酶CRP等等（一）屏障結(jié)構(gòu).種間屏障：種屬免疫，由遺傳決定的某些種屬對特定感染因子的抵抗性。 表

3、達(dá)相應(yīng)受體而被感染 突破種屬屏障導(dǎo)致不同種屬發(fā)病.皮膚黏膜屏障：（）物理阻擋作用：上皮細(xì)胞，腸蠕動，上皮纖毛擺動，液體沖洗等（）殺菌和抑菌物質(zhì)：汗液里的不飽和脂肪酸，胃酸等 （3）正常菌群的拮抗作用屏障結(jié)構(gòu)及其保護(hù)機(jī)制屏障結(jié)構(gòu)屏障結(jié)構(gòu)皮膚皮膚消化道消化道肺肺眼眼/鼻鼻物理屏障物理屏障上皮細(xì)胞緊密連接上皮細(xì)胞緊密連接縱向的氣體或液體流動縱向的氣體或液體流動黏膜纖毛運(yùn)黏膜纖毛運(yùn)動動淚水淚水/鼻纖鼻纖毛毛化學(xué)屏障化學(xué)屏障脂肪酸脂肪酸低低pH淚水中的酶淚水中的酶（溶菌酶）（溶菌酶）酶酶(胃蛋白胃蛋白酶酶)抗菌肽抗菌肽生物屏障生物屏障正常菌群正常菌群屏障結(jié)構(gòu)及其保護(hù)機(jī)制屏障結(jié)構(gòu)及其保護(hù)機(jī)制 .內(nèi)部屏障（

4、）血腦屏障：軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞所形成的膠質(zhì)膜共同組成。結(jié)構(gòu)致密（）血胎屏障：母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成，阻止母體內(nèi)病原微生物進(jìn)入胎兒。（）血胸腺屏障：連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮，上皮網(wǎng)狀細(xì)胞及內(nèi)皮外完整基膜，血管周圍和巨噬細(xì)胞等組成。限制大分子抗原物質(zhì)進(jìn)入胸腺實(shí)質(zhì)。（二）固有免疫的效應(yīng)分子.補(bǔ)體.溶菌酶.細(xì)胞因子.抗菌肽：防御素（defensin）.其他效應(yīng)分子：，等可溶性天然免疫分子 天然免疫分子 識 別 對 象 效 應(yīng) 溶菌酶細(xì)菌胞壁的糖肽 消化細(xì)菌胞壁 甘露糖結(jié)合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活補(bǔ)體 C反應(yīng)蛋

5、白（CRP） 細(xì)菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯膽堿 激活補(bǔ)體 補(bǔ)體與細(xì)胞及微生物表 殺傷靶細(xì)胞；面的糖及蛋白質(zhì)共 趨化炎癥細(xì)胞價(jià)結(jié)合 LPS結(jié)合蛋白（LBP）LPS 促進(jìn)LPS與CD14結(jié)合 可溶性CD14 LPS 促進(jìn)宿主細(xì)胞與LPS的結(jié)合1.補(bǔ)體：抗體產(chǎn)生前后，經(jīng)過不同途徑被活化，溶菌，抗感染?；钚云伟l(fā)揮效應(yīng)。介導(dǎo)超敏反應(yīng)和自身免疫病的發(fā)生2.溶菌酶：吞噬細(xì)胞分泌，水解G+菌胞壁的肽聚糖，使細(xì)菌溶解，可激活補(bǔ)體促進(jìn)吞噬。3.細(xì)胞因子：由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的小分子由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細(xì)胞因子受體，發(fā)揮一系蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細(xì)胞因子受體，發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。機(jī)體受微生物感

6、染后，激活列生物學(xué)效應(yīng)。機(jī)體受微生物感染后，激活的細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，發(fā)揮非特異性的細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，發(fā)揮非特異性效應(yīng)。效應(yīng)。 4.抗菌肽：具有廣譜殺菌作用具有廣譜殺菌作用,大多數(shù)對大多數(shù)對G+菌菌有較強(qiáng)的殺滅作用有較強(qiáng)的殺滅作用,有些則對有些則對G-菌和菌和G+菌均菌均起作用。對某些真菌、原生動物起作用。對某些真菌、原生動物,尤其對耐藥尤其對耐藥性細(xì)菌有殺滅作用性細(xì)菌有殺滅作用,并能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)并能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞胞,抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。防御素 一組耐受蛋白酶的多肽，一組耐受蛋白酶的多肽， 對細(xì)菌、真菌、對細(xì)菌、真菌、有包膜的病毒有直接殺傷活性

7、有包膜的病毒有直接殺傷活性5.C-反應(yīng)蛋白：CRP由五個(gè)相似的亞單位組成，結(jié)合某些細(xì)菌的磷酸膽堿部分以及真菌細(xì)胞壁的LPS，哺乳動物細(xì)胞膜脂質(zhì)層的磷酸膽堿不能結(jié)合CRP。CRP與細(xì)菌結(jié)合，不但能調(diào)理細(xì)菌被吞噬，還能通過結(jié)合C1q活化補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)。（三）固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞.吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，對入侵的微生物產(chǎn)生快速應(yīng)答吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞 phagocytes單核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)）單核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)） 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞Mononuclear phagocyte system neutrophils 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 monocyte macrophage 小膠質(zhì)細(xì)

8、胞、庫普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞壽命長，達(dá)數(shù)月體大多形性胞漿富含溶酶體MHC-I/II和多種黏附分子多種受體中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞壽命短體小圓形量大更新迅速胞質(zhì)富含嗜天青顆粒和中性顆粒MHC-I和黏附分子受體吞噬細(xì)胞的吞噬細(xì)胞的分子識別 吞噬細(xì)胞表面受體 識別分子 甘露糖、巖藻糖、磷脂受體相應(yīng)的糖類和磷脂 CR3、CR4 、CD14 LPS C3bR C3b包裹的抗原 FcR IgG特異性結(jié)合的抗原 Toll樣受體 PAMP 清道夫受體吞噬細(xì)胞的生物學(xué)功能吞噬細(xì)胞的生物學(xué)功能殺菌溶菌殺菌溶菌 氧依賴、氧非依賴分泌因子分泌因子 細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)抗原提呈抗原

9、提呈 內(nèi)源性、外源性 抗腫瘤抗腫瘤直接接觸膜融合細(xì)胞毒物質(zhì) 蛋白水解酶、溶細(xì)胞素、 TNF-腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的ADCC 吞噬細(xì)胞分泌因子吞噬細(xì)胞分泌因子 適量、大量釋放適量、大量釋放細(xì)胞因子：細(xì)胞因子：TNF- 、IL-1、 IL-6、 IL-8、 IL-12、MCP-1炎性介質(zhì)：前列腺素炎性介質(zhì)：前列腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、過氧化物、磷脂酶、過氧化物 局部炎癥反應(yīng)（局部炎癥反應(yīng)（TNF- 、IL-1、 LTB4） 發(fā)熱和急性期反應(yīng)（發(fā)熱和急性期反應(yīng)（CRP、MBL） 免疫調(diào)節(jié)（免疫調(diào)節(jié)（IL-1、IL-6、IL-12）外周血、脾胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜天青顆粒無需預(yù)先作用，直接殺靶細(xì)胞表面

10、標(biāo)志 CD3-、CD56、CD162、NK細(xì)胞細(xì)胞分子識別分子識別: 殺傷細(xì)胞活化受體（殺傷細(xì)胞活化受體（killer activatory receptor) 殺傷細(xì)胞抑制受體（殺傷細(xì)胞抑制受體（killer inhibitory receptor)KAR殺傷細(xì)胞活化受體殺傷細(xì)胞活化受體 KAR識別細(xì)胞糖類配體識別細(xì)胞糖類配體胞內(nèi)段有胞內(nèi)段有ITAM（免疫受體酪氨（免疫受體酪氨酸活化基序）酸活化基序）基序基序轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號KIR殺傷細(xì)胞抑制性受體殺傷細(xì)胞抑制性受體 KIR的胞外區(qū)的胞外區(qū)識別自身細(xì)胞識別自身細(xì)胞MHC-IKIR有有ITIM （免（免疫受體酪氨酸抑制基序）疫受體酪氨酸

11、抑制基序）基序基序介導(dǎo)抑制信號介導(dǎo)抑制信號NK細(xì)胞生物學(xué)功能細(xì)胞生物學(xué)功能抗感染：抗感染：溶解、IFN-和TNF-抗腫瘤：抗腫瘤：直接接觸膜融合 腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的ADCC 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)NK細(xì)胞是機(jī)體早期抵抗病毒感染的成分 3、 T細(xì)胞細(xì)胞分布分布 上皮、粘膜上皮、粘膜表面標(biāo)志表面標(biāo)志 TCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1分子識別分子識別 抗原識別譜窄：抗原識別譜窄：HSP、CD1復(fù)合物、病毒蛋白復(fù)合物、病毒蛋白同一群體表達(dá)一種同一群體表達(dá)一種TCR:抗原識別特異性相同對共同抗抗原識別特異性相同對共同抗原應(yīng)答原應(yīng)答生物功能生物功能 皮膚黏膜抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)皮膚黏膜抗

12、感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)4、NKT細(xì)胞細(xì)胞分布分布 肝、骨髓、胸腺肝、骨髓、胸腺表面標(biāo)志表面標(biāo)志 NK1.1、TCR-CD3復(fù)合體的復(fù)合體的T細(xì)胞細(xì)胞分子識別分子識別 抗原識別譜窄：抗原識別譜窄：CD1復(fù)合物，不受復(fù)合物，不受MHC限制限制生物功能生物功能 抗感染、抗腫瘤、分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)抗感染、抗腫瘤、分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)5、B1 細(xì)胞細(xì)胞分布分布 腹、胸腔，腸壁固有層腹、胸腔，腸壁固有層特點(diǎn)特點(diǎn) 個(gè)體發(fā)育出現(xiàn)早，具自我更新能力個(gè)體發(fā)育出現(xiàn)早，具自我更新能力表面標(biāo)志表面標(biāo)志 CD5、CD11、mIgM，CD23分子識別分子識別 抗原識別譜窄：抗原識別譜窄： TI-2多糖抗原、多糖抗

13、原、TI-1多糖抗原（多糖抗原（LPS）、自身）、自身抗原抗原 .肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞分布分布：漿膜層或血管內(nèi)皮細(xì)胞之下：漿膜層或血管內(nèi)皮細(xì)胞之下功功能：吞噬作用較弱能：吞噬作用較弱活化后脫顆粒發(fā)揮趨化、激活補(bǔ)體和致炎效應(yīng)活化后脫顆粒發(fā)揮趨化、激活補(bǔ)體和致炎效應(yīng)第二節(jié)固有免疫的應(yīng)答機(jī)制與特點(diǎn)固有免疫與特異性免疫的應(yīng)答特點(diǎn)作用啟動時(shí)相：即刻至數(shù)小時(shí)/數(shù)日識別方式：模式識別/表位識別作用特點(diǎn)：非特異性/特異性作用持續(xù)時(shí)間：短/長兩類免疫的關(guān)系：啟動調(diào)節(jié)特異性免疫，參與特異性免疫的效應(yīng)階段（一）固有免疫的識別機(jī)制固有免疫與特異性免疫的識別特點(diǎn)識別對象的種類和分子結(jié)構(gòu)：PAMP識別的特異性：泛特異性/高度

14、特異性參與識別的受體基因：胚系編碼/基因重排識別受體的存在方式：非克隆化/克隆化.固有免疫的識別對象（pathogenassociatedmolecularpattern，病原相關(guān)分子模式）：病原微生物產(chǎn)生，病原微生物及其產(chǎn)物共有的保守結(jié)構(gòu)，如，某些病毒和真菌成分及細(xì)菌，雙鏈等固有免疫系統(tǒng)區(qū)別自我和非我的結(jié)構(gòu)標(biāo)志之一DAMP (damage associated molecular pattern,損傷相關(guān)的分子模式):凋亡,死亡,突變,受損傷及老化的細(xì)胞,以及受損細(xì)胞所釋放的某些胞內(nèi)組分(如熱休克蛋白等).2.固有免疫識別方式:模式識別模式識別受體(pattern recognition r

15、eceptor ,PRR) 固有免疫細(xì)胞上識別PAMP的受體統(tǒng)稱為PRR.PRR特征:由胚系基因編碼,多樣性有限;非克隆表達(dá);介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng).PRR兩型：膜型，可溶型（分泌型）幾類重要的PRR1.分泌型PRR:MBL：識別并結(jié)合甘露糖組分，激活補(bǔ)體介導(dǎo)條理作用：結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁磷酰膽堿.巨噬細(xì)胞內(nèi)吞型PRR:甘露糖受體：識別結(jié)合甘露糖，巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬作用清道夫受體：結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁某些組分，清除血循環(huán)中的細(xì)菌CD14：結(jié)合LPSv在果蠅早期胚胎發(fā)育過程中有一個(gè)基因dToll，其編碼的蛋白稱為Toll蛋白，參與果蠅胚胎細(xì)胞向背腹軸方向分化及果蠅抗菌肽表達(dá)的調(diào)控，是果蠅天然免疫的重要因子。v

16、哺乳動物體內(nèi)固有免疫細(xì)胞可表達(dá)其胞外段與oll同源的蛋白，稱oll樣受體TLRs 是跨膜蛋白v哺乳動物TLRs 與IL-1 受體在胞內(nèi)部分同源 ，稱為 Toll-IL1-R 或 TIR區(qū)域，胞外區(qū)域各不相同v至今已發(fā)現(xiàn)TLRs 1-11vTLRs的組織細(xì)胞分布十分廣泛,包括樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞等APC細(xì)胞,以及上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。每種細(xì)胞所表達(dá)TLRs的種類有所不同。. Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（肽聚糖、磷壁酸（G）細(xì)菌脂蛋白細(xì)菌脂蛋白LP

17、S（鉤端螺旋體）（鉤端螺旋體）分枝桿菌細(xì)胞壁分枝桿菌細(xì)胞壁酵母多糖酵母多糖LPS（G）磷壁酸（磷壁酸（G）RSV F蛋白蛋白dsDNA鞭毛蛋白鞭毛蛋白非甲基化非甲基化CpGDNA主要TLR成員及其識別的PAMPvTLRs 信號傳導(dǎo)通路包括種必需的接頭蛋白MyD88, TOLLIP & TRAF6, 及蛋白激酶 IRAK，激活胞內(nèi)NF-B信號途徑，誘導(dǎo)某些免疫分子表達(dá)介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)v信號活化可引起分泌下列物質(zhì)v促炎因子v趨化因子vMHC 及共刺激分子v抗菌肽等TLR 信號傳導(dǎo)通路 Involvement of TLR in Linking Innate Immunity to Adapt

18、ive Immunity PRR的生物學(xué)功能:介導(dǎo)吞噬和調(diào)理參與活化補(bǔ)體啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)細(xì)胞活化,誘生促炎細(xì)胞因子,表達(dá)相關(guān)膜分子參與抗感染參與超敏反應(yīng),自身免疫病及腫瘤發(fā)生等固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段04h4 96h96h以后以后屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子炎癥加強(qiáng)、急性期反應(yīng)炎癥加強(qiáng)、急性期反應(yīng)B1、 T、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞細(xì)胞、巨噬細(xì)胞M 、DC激活（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激激活（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官，分子）、遷入外周免疫器官，T、B應(yīng)答應(yīng)答(二)固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)1.快速反應(yīng):即刻至96h內(nèi)2.非特異性與泛特異性3.無細(xì)胞增殖,分化與克隆擴(kuò)增4.維持時(shí)間短且無免疫記憶第三節(jié) 固有免疫的生物學(xué)意義(一)固有免疫是機(jī)體抗感染的第一道防線固有免疫細(xì)胞分子在體內(nèi)分布廣泛且反應(yīng)迅速，抵御細(xì)菌、病毒及寄生蟲感染，在感染早期未形成特異性免疫的情況下尤為重要。也參與特異性應(yīng)答的效應(yīng)階段。(二)固有免疫對非感染性疾病的影響1.固有免疫與腫瘤:抗腫瘤效應(yīng)2.固有免疫與