ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)

1、大連醫(yī)科大學附屬二院 ACEI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展ACEI的作用機制ACEI的藥理效應及其重要循證ACEI最早發(fā)現(xiàn)于美洲洞蛇的毒液，經提取獲得的九肽替普羅肽20世紀70 年代末第1個ACEI-卡托普利問世90年代，ACEI成為新一代降壓藥在臨床廣泛應用，一方面擴張血管，降低血壓;另一方面，有許多獨特和廣泛的藥理作用，對心、腦、腎等靶器官有保護作用。新世紀以來，不斷有臨床研究證實ACEI不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心病患者的預后，擁有獨立于降壓作用之外的心臟保護作用吳素芳等. 血管緊張素轉換酶抑制劑的應用與評價.中國醫(yī)刊,2007,42(1):65HNOOH1. AIRE Study In

2、vestigators, Lancet 342, 821-828. 2. The New England journal of medicine 332, 80-85. 3. Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25):1670-6. 4. Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70. 5. Lancet 1997; 349: 149397. 6. N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376. 7. J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 15;35(4):

3、881-8. 8. Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21. 9. Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25. 10. Borghi C et al. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7. 11. Liang Y et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009 Jul;37(7):580-4. 12. Bmj 340, c1197N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376.55歲，

4、已確診冠狀動脈疾病、卒中、外周動脈疾病、或糖尿病合并至少一個其他心血管風險因素(高血壓、高血脂、吸煙史、或微量白蛋白尿)入選時的基線血壓值為13920/7911mmHg排除：心力衰竭或EF值低于40%的LV功能不全者未控制的高血壓腎功能明顯受損者正在服用ACEI或維生素E的患者研究開始四周內發(fā)生心梗或卒中N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376.RR: 0.78P0.001RR: 0.74P0.001RR: 0.80P 0.001RR: 0.68P 0.001RR: 1.03P=0.74RR: 0.84P=0.005主要終點發(fā)生率ACEI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展ACEI的

5、作用機制ACEI的藥理效應及其重要循證血管緊張素 IIAng. II血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素 IAng. I 腎素血管緊張素轉化酶(ACE)453453個氨基酸個氨基酸無活性的無活性的1010肽肽活性的活性的8 8肽肽血壓上升醛固酮分泌血管收縮血管緊張素 IIAng. II（天（天-精精-纈纈-酪酪-異異-組組-脯脯-苯）苯） 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 多肽多肽 緩激肽降解間接引起血壓上升血管擴張緩激肽血管緊張素轉化酶(ACE)緩激肽降解間接引起血壓上升血管擴張緩激肽血管緊張素轉化酶(ACE)血壓上升醛固酮分泌血管收縮血管緊

6、張素 IIAng. II緩激肽降解間接引起血壓上升血管擴張緩激肽血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素 IAng. I 腎素血管緊張素轉化酶(ACE)ACEI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展ACEI的作用機制ACEI的藥理效應及其重要循證降壓作用抑制心室重構改善冠脈供血、減輕缺血再灌注損傷抗動脈粥樣硬化蘇云明等.血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用的研究進展,中國藥師,2005,8(11):950-952.ACEI主要的藥理作用是抑制ACE活性，減少血管緊張素的生成，導致血管舒張、血容量減少、血壓下降。ACEI還有抑制緩激肽進一步降解的作用，緩激肽通過刺激一氧化氮和前列腺素，加強舒血管效應，引起血壓進

7、一步下降。Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70.研究目的：了解雷米普利治療高血壓的安全性和有效性研究對象&方法：11,100名輕中度原發(fā)性高血壓患者，年齡18-75歲（平均55.7歲），隨訪8周。(P0.0001)雷米普利（2.5-10mg/d）86.0% （95%CI：85.1%-86.8%）70.4%（95% CI：68.4-72.5%）65.0%70.0%75.0%80.0%85.0%90.0%95.0%SBP和DBP均增高組單純性收縮壓升高組8周治療后的達標率蘇云明等.血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用的研究進展,中國藥師,2005,8(11):

8、950-952.ACEI通過抑制腎素、Ang活性，擴張血管，降低室壁張力，改善室壁膨脹度及血流動力學，減輕重構過程中的心肌肥厚。同時逆轉心肌膠原重構，防止左心室肥厚并改善舒張功能。注：LVDd: 左室舒張末期內徑，IVST: 室間隔厚度，PWT: 左室后壁厚度段玉柱.高血壓雜志,2001,9(4):312-313.LVDd(mm)IVST(mm) PWT(mm)LVMI(g/m2)治療前48.24.012.82.511.71.6136.426.3治療后46.93.310.72.010.41.4118.820.5P0.050.010.010.01研究方法：共納入2606名AMI后合并左心室收縮功

9、能障礙的患者，在心梗后的第3至7天，1749名患者被隨機分組，分別接受群多普利（n=876）或安慰劑（n=873）治療，隨訪時間為24-50個月研究結果：群多普利組共發(fā)生304例患者（34.7%）死亡，安慰劑組369例（42.3%）（P=0.001），群多普利也降低了心血管死亡風險（P=0.001）、猝死風險（P=0.03）和進展到嚴重心衰的風險（P=0.003）Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25):1670-6.Livre M et al. Hypertension. 1995 Jan;25(1):92-7.左室后壁厚度左室質

10、量(g)研究方法：在接受呋塞米降壓治療4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者隨機分組，分別接受安慰劑（n=40），1.25 mg 雷米普利（n=38）和5 mg 雷米普利（n=37）治療6個月研究結果：與安慰劑組比較，其中雷米普利5mg劑量組左心室體積分數(shù)(LVMI) 明顯降低 (5 mg劑量組 P=0.008）；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)LVMI和左心室體積的降低與雷米普利治療相關雷米普利組發(fā)生LVH進展/持續(xù)的比例為8.1%，安慰劑組為9.8%；相反，雷米普利組發(fā)生LVH逆轉的比例為91.9%，安慰劑組為90.2% (P=0.007)。與發(fā)生LVH進展/持續(xù)的患者相比，發(fā)生LVH逆轉的

11、患者其主要終點事件（心血管死亡、心?；蜃渲校┑陌l(fā)生率較低 (15.8% vs 12.3% , P=0.006)。Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21.終點發(fā)生LVH逆轉的患者（n=7539),n(%)發(fā)生LVH進展/持續(xù)的患者（n=742),n(%)P值主要研究終點925(12.3)117(15.8)0.006心血管死亡253(3.4)42(5.7)0.001心肌梗死655(8.7)81(10.9)0.042卒中261(3.5)35(4.7)0.079主要/次要研究終點2449(32.5)449(39.5)0.0001所

12、有心衰697(9.3)114(15.4)0.0001血運重建1291(17.1)152(20.5)0.021主要/所有心衰/血運重建2206(29.3)274(36.9)0.0001總體死亡404(5.4)66(8.9)0.0001猝死/心臟停搏141(1.9)28(3.8)0.0005蘇云明等.血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用的研究進展,中國藥師,2005,8(11):950-952ACEI通過減少Ang II和內皮素（ET）生成，促進NO和前列腺素（PgI2）的分泌，同時清除氧自由基，而保護PgI2，發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷作用。ACEI可減輕心臟的前、后負荷，逆轉心肌肥厚，降低心肌耗氧，同

13、時亦降低心室壁壓力和冠狀動脈的阻力，增加冠脈血流量而改善冠狀動脈循環(huán)，使心臟得到充分的氧和其他營養(yǎng)物質，從而改善心肌缺血。一項隨機、雙盲、平行對照、期臨床試驗，覆蓋115家研究中心共1024例MI患者，年齡在18-75歲，在完成溶栓治療后的12h內隨機分組接受佐芬普利或賴諾普利研究，并持續(xù)治療42天。嚴重低血壓的發(fā)生率佐芬普利組藥物相關嚴重低血壓的發(fā)生率低于賴諾普利組（6.7 vs 9.8%, P=0.048），差異具有統(tǒng)計學意義。兩組的嚴重心血管并發(fā)癥、腎功能等有關安全性參數(shù)均無顯著性差異。Borghi C et al. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7.觀察

14、伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天開始接受長期雷米普利治療，是否能夠延長其生存期；所有患者隨訪至少6個月，平均15個月。多國家、多中心、RCT研究；病人來源于14個國家的144個中心。Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.事件發(fā)生百分比(%)隨訪所有參與AIRE研究的英國患者共603人平均隨訪時間59個月（最短隨訪時間42個月）Lancet 1997; 349: 149397.蘇云明等.血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用的研究進展,中國藥師,2005,8(11):950-952.ACEI也通過抑制血管緊張素-內皮素導致的血管收縮反應，減少血管痙攣，起到穩(wěn)定斑

15、塊的作用。ACEI抑制緩激肽降解，通過內皮細胞釋放NO和PgI2，有效發(fā)揮擴血管作用，同時NO有助于內皮細胞的完整性，抑制血小板的聚集和黏附及平滑肌細胞的有絲分裂，可抑制增殖性動脈粥樣硬化斑塊的形成。將70例經彩色多普勒超聲證實有頸動脈粥樣硬化的高血壓患者隨機均分為治療組和對照組治療組35例在對照組常規(guī)治療基礎上服用卡托普利12.5 mg tid治療6個月及12個月經彩色多普勒超聲測定頸動脈內膜中膜厚度 (IMT) 、斑塊病變類型、血管內徑及血流參數(shù)，并與治療前對比。治療組治療后IMT降低，血管內徑增加，且隨療程延長效果更明顯，而對照組卻無相應變化。卡托普利可減輕血管IMT，改善血管的順應性，降低血管阻力，改善頸動脈血流，隨著治療時間延長其效應更為顯著 董曉雁等. 臨床心血管兵雜志, 2006,22(5): 291-294.Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25.P=0.028主要終點指標：次要終點指標： 高血壓合并冠心