治療藥物監(jiān)測(cè)與精準(zhǔn)用藥

商洛市中心醫(yī)院藥學(xué)部治療藥物監(jiān)測(cè)與精準(zhǔn)用藥目錄DIRECTORY臨床應(yīng)用分析精準(zhǔn)用藥概述治療藥物監(jiān)測(cè)藥物基因檢測(cè)0102040301精準(zhǔn)用藥概述藥物不良反應(yīng)

每年220萬(wàn)患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)每年需花費(fèi)1770億美元藥物撤離市場(chǎng)的最主要原因之一導(dǎo)致5%住院率每年70萬(wàn)傷殘或死亡排在1998年以來(lái)美國(guó)住院病人死因的第六位59%藥物不良反應(yīng)由藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致死亡原因死亡人數(shù)心臟病652,091惡性腫瘤559,312心腦血管疾病143,579下呼吸道疾病130,933意外事故117,809藥物不良反應(yīng)106,000NationalVitalStatisticsReports,Vol.56,No.10,March7,2008,2001UnitedStatesData治療藥物有效率精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展歷程1953年2011年2015年19831984年1999年2015年2015年美國(guó)的沃森和英國(guó)的克里克兩位生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。人類基因組計(jì)劃的智庫(kù)發(fā)表了《測(cè)定和繪制人類基因組圖》的報(bào)告，計(jì)劃進(jìn)入真正的實(shí)施階段。美國(guó)基因組學(xué)與生物醫(yī)學(xué)界的智庫(kù)發(fā)表了“邁向精準(zhǔn)醫(yī)療：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系”報(bào)告。3月：我國(guó)科技部召開(kāi)國(guó)家首次精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家會(huì)議，計(jì)劃啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。同時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)療擬被列入為“十三五。健康保障發(fā)展問(wèn)題研究的重大專項(xiàng)之一。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和能源部（DOE）分別組織了相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)家進(jìn)行啟動(dòng)大規(guī)模測(cè)序計(jì)劃可能性的研討，這就是人類基因組計(jì)劃的醞?階段。中國(guó)科學(xué)家參加了人類基因組計(jì)劃，并承擔(dān)了1%的任務(wù)。1月：美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中提出開(kāi)展“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，讓之一名詞進(jìn)入了公眾視野。4月：中國(guó)首屆精準(zhǔn)醫(yī)療論壇在清華大學(xué)舉辦。1987年精準(zhǔn)醫(yī)療與傳統(tǒng)醫(yī)療醫(yī)療技術(shù)發(fā)展宗旨：客觀、準(zhǔn)確、完整、可預(yù)防性、少侵入性定性大眾事后急診一次性傳統(tǒng)醫(yī)療定量個(gè)體事前預(yù)防連續(xù)性精準(zhǔn)醫(yī)療個(gè)體化治療目標(biāo)：量身制定符合個(gè)體的安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案千人一藥，千人一量“因人而異”、“量體裁衣”精準(zhǔn)醫(yī)療（治療）精準(zhǔn)診斷學(xué)（診斷）精準(zhǔn)藥學(xué)（藥物）個(gè)體化治療（個(gè)體化精準(zhǔn)治療）機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的差異受多種因素影響個(gè)體化精準(zhǔn)用藥臨床應(yīng)用治療藥物檢測(cè)（therapeuticdrugmonitoring，TDM）:根據(jù)藥物或代謝物濃度并結(jié)合藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論制定最佳給藥方案。藥物基因組學(xué)檢測(cè)（pharmacogenomics）：大量研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素是造成藥物反應(yīng)個(gè)體差異的主要原因。作用、作用機(jī)理藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄藥物機(jī)體個(gè)體化精準(zhǔn)藥物治療：依據(jù)藥物在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)狀態(tài)，制訂適合個(gè)體的給藥方案，并根據(jù)患者的生理狀態(tài)、合并用藥等因素的動(dòng)態(tài)變化適時(shí)監(jiān)測(cè)調(diào)整，這樣的藥物治療方式稱為個(gè)體化藥物治療。個(gè)體化精準(zhǔn)用藥臨床應(yīng)用的意義三甲評(píng)審相關(guān)要求縮短平均住院日降低醫(yī)療事故發(fā)生率提高醫(yī)院收入為臨床用藥提供更精確的指導(dǎo)（精準(zhǔn)劑量,減少不良反應(yīng)，藥物相互作用等）12345醫(yī)院相關(guān)規(guī)定1.2011年《衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)二、三級(jí)綜合醫(yī)院藥學(xué)部門(mén)基本標(biāo)準(zhǔn)的通知》:二、三級(jí)綜合醫(yī)院藥劑科應(yīng)當(dāng)至少配備血藥濃度監(jiān)測(cè)設(shè)備。2.《三級(jí)綜合醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)》中提出:醫(yī)療機(jī)構(gòu)能進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)及基因檢測(cè)。3.《三級(jí)綜合醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)能力指南》(2016版):指出藥學(xué)部門(mén)服務(wù)能力:”合理用藥檢測(cè)與抗菌藥物監(jiān)測(cè)”，“能夠提供個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)與指導(dǎo)”,推薦進(jìn)行治療藥物濃度測(cè)定。4.《臨床藥學(xué)科國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中指出:藥學(xué)部具備TDM檢測(cè)儀器可評(píng)10分;藥學(xué)部獨(dú)立完成血藥濃度監(jiān)測(cè)品種≥5種，得4分;月均完成人次≥300例,得4分。02治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)：是一門(mén)研究個(gè)體化藥物治療機(jī)制、技術(shù)、方法和臨床標(biāo)準(zhǔn)，并將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床治療以達(dá)到最大化合理用藥的藥學(xué)臨床學(xué)科。通過(guò)測(cè)定患者體內(nèi)的藥物暴露、藥理標(biāo)志物或藥效指標(biāo)；利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準(zhǔn)，制訂適合患者的個(gè)體化給藥方案；其核心是個(gè)體化藥物治療。藥物效應(yīng)的監(jiān)測(cè)-藥物療效判斷的直接指標(biāo)藥物濃度的監(jiān)測(cè)-藥物療效判斷的間接指標(biāo)TDM標(biāo)本：血藥、唾液、體液、靶組織、游離藥物濃度TDM理論基礎(chǔ)BrodieMJ,FeelyJ.Practicalclinicalpharmacology.Therapeuticdrugmonitoringandclinicaltrials.BrMedJ.1988,296(6629):1110-4作用強(qiáng)度與血藥濃度的關(guān)系比與劑量之間的關(guān)系密切得多，藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。受體部位藥物濃度血漿藥物濃度平行關(guān)系TDM理論基礎(chǔ)口服給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線藥物只有在一定的濃度范圍內(nèi)安全起效！不同種屬的動(dòng)物在相同的血藥濃度時(shí)可產(chǎn)生極為相似的藥理作用有些藥物雖然有效劑量種屬差異很大，但有效血藥濃度非常相近。例如：保泰松抗炎作用的劑量在兔子和人相差幾十倍，但其有效血藥濃度都在10-20μg/mL之間。血藥濃度與藥效（PD）和不良反應(yīng)（ADR）的關(guān)系氨茶堿個(gè)體差異影響血藥濃度與藥理效應(yīng)的因素劑量血藥濃度藥理效應(yīng)（1）個(gè)體間的差異（2）藥物制劑的差異（生物利用度、劑型）及給藥途徑（3）疾病狀況（4）合并用藥（藥物相互作用）（5）病人的依從性（1）個(gè)體內(nèi)的差異（2）疾病狀況（3）合并用藥（藥物相互作用）TDM的必要性及其重要臨床意義1.提高藥物療效：可使小兒癲癇完全控制率由經(jīng)驗(yàn)療法的39.2%，提高至78.9%。2.降低藥物ADR：能使地高辛中毒率由經(jīng)驗(yàn)療法的44%下降至5%以下。3.指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施：“量體裁衣、有的放矢”。4.幫助尋找藥物無(wú)療效的原因：如特殊人群要考慮到獨(dú)特的病理、生理特點(diǎn)。5.揭示藥物相互作用及其機(jī)制：如苯巴比妥、卡馬西平、利福平等藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可使合用藥物血藥濃度降低。6.檢驗(yàn)患者服藥的依從性：有調(diào)查顯示，臨床上不遵醫(yī)囑用藥比例可高達(dá)33%，通過(guò)TDM可使患者服藥依從性增加80%以上。7.鑒定假冒偽劣藥品：可以準(zhǔn)確的鑒定所用藥物的種類、成分和數(shù)量。有學(xué)者證實(shí)，癲癇患者服用的某些“純中藥”內(nèi)含有1-5種抗癲西藥，而且有些已超過(guò)中毒濃度。哪些藥物需要實(shí)施TDM？治療血藥濃度范圍狹窄的藥物：強(qiáng)心苷類、鋰鹽藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異較大的藥物：普萘洛爾（20倍）、FK506、普魯卡因胺（快慢乙?；┧幬锏闹卸痉磻?yīng)與自身疾病狀態(tài)難以區(qū)別的藥物：FK506、地高辛具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物：苯妥英鈉、茶堿等肝腎功能不全的患者使用主要經(jīng)肝臟代謝消除（利多卡因、茶堿等）或腎排泄（氨基糖苷類）的藥物時(shí)合并用藥或其他原因影響療效時(shí)常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)長(zhǎng)期用藥的患者依從性差177家中國(guó)醫(yī)院TDM工作開(kāi)展（2018年數(shù)據(jù)）調(diào)研了11類藥物，共計(jì)監(jiān)測(cè)例數(shù)921,259例次開(kāi)展監(jiān)測(cè)的藥物：84種藥物+2類（氨基酸、維生素）李沭,張倩,張爽,陳文倩,張相林.2018年中國(guó)醫(yī)院治療藥物監(jiān)測(cè)開(kāi)展?fàn)顩r調(diào)查[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2019,24:2087-2092.無(wú)需進(jìn)行TDM的藥物及局限性藥物本身具有快速而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)抗高血壓藥——血壓值利尿藥——體重降血糖藥——血糖抗凝血藥——凝血酶原時(shí)間毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物無(wú)需進(jìn)行TDM的藥物?指導(dǎo)用藥治療的滯后性?藥物濃度與藥效必須密切相關(guān)?目前僅8%藥物需進(jìn)行TDM?有些藥物的TDM治療窗不明確?TDM缺乏更好的分析方法TDM的局限性常見(jiàn)分析方法特性比較治療藥物監(jiān)測(cè)流程臨床檢驗(yàn)申請(qǐng)取樣藥物濃度測(cè)定數(shù)據(jù)分析TDM結(jié)果解讀樣本類型取樣量取樣時(shí)機(jī)樣本前處理臨床應(yīng)用可提供的檢測(cè)清單免疫抑制劑治療性藥物濫用藥物環(huán)孢素丙戊酸、左乙拉西坦、奧卡西平酒精他克莫司苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平美沙酮霉酚酸地高辛、甲氨蝶呤雷帕霉素茶堿、萬(wàn)古霉素、伏立康唑TDM采血時(shí)間采血時(shí)間應(yīng)正確的選擇，否則難以解釋和分析結(jié)果!對(duì)血藥濃度的常規(guī)監(jiān)測(cè)應(yīng)在給藥后經(jīng)5個(gè)t1/2，藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后進(jìn)行取血：穩(wěn)態(tài)谷濃度（Css,min）：在下一劑量給藥前30min采血；穩(wěn)態(tài)峰濃度(Css,max)：在ivgtt給藥后15-30min；im給藥后1h；PO給藥后1h(個(gè)別吸收慢的2h)取血；如果懷疑出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)，則在穩(wěn)態(tài)峰濃度(Css,max)采血；若懷疑藥物治療失敗，其原因可能是劑量偏低，藥物的生物利用度低，或病人的清除率較高時(shí)，穩(wěn)態(tài)谷濃度（Css,min）采血；半衰期長(zhǎng)的藥物或緩釋制劑在到達(dá)Css后，任何時(shí)間測(cè)定，但最好測(cè)定服藥前的空腹血藥濃度。改變給藥方案后應(yīng)重新等到Css時(shí)采血；對(duì)毒性藥物的中毒搶救，可在任意時(shí)間采血進(jìn)行監(jiān)測(cè)。個(gè)體化給藥方案流程《萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)》指南意見(jiàn)《萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)》中國(guó)藥理學(xué)會(huì)指南（2015年）推薦意見(jiàn)

推薦強(qiáng)度

證據(jù)質(zhì)量1.合用腎損害藥物的患者、ICU患者、肥胖患者、燒傷患者及腎功能不全的患者推薦進(jìn)行萬(wàn)古霉素TDM。

1C2.建議老年患者及合并肝疾病的患者進(jìn)行萬(wàn)古霉素TDM。

2C3.推薦監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度以提高療效和降低腎毒性。

1C4.對(duì)于一般成人患者，推薦萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷濃度維持在10～15mg/L

。

1C5.對(duì)于嚴(yán)重MＲSA感染的成人患者，建議萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷濃度維持在10～20mg/L

。

2C6.對(duì)于腎功能正常的患者，建議第3天(首次給藥48h后)開(kāi)始監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度。

2D7.對(duì)于腎功能不全的患者，推薦首次給藥72h后開(kāi)始監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度。

1B8.建議基于群體藥代動(dòng)力學(xué)方法個(gè)體化計(jì)算和調(diào)整萬(wàn)古霉素給藥劑量。

2D9.對(duì)于嚴(yán)重

MRSA感染的成人患者，建議給予首劑負(fù)荷劑量。2DICU:重癥監(jiān)護(hù)病房;MRSA耐甲氧西林金黃色葡萄球菌萬(wàn)古霉素TDM監(jiān)測(cè)時(shí)間：谷濃度：第4劑給藥前30min;峰濃度：靜脈滴注結(jié)束后0.5～1h；首次監(jiān)測(cè)時(shí)間為開(kāi)始用藥2-3天后。

少于4次給藥：監(jiān)測(cè)1次。3-5天給藥：穩(wěn)態(tài)后監(jiān)測(cè)1次，依據(jù)臨床需求增加監(jiān)測(cè)。

較低目標(biāo)濃度時(shí)（＜15μg/ml）：第4次給藥之前監(jiān)測(cè)1次，不建議頻繁監(jiān)測(cè)谷濃度。較高目標(biāo)濃度時(shí)（15-20μg/ml）：對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者每周監(jiān)測(cè)1次；對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者則每日1次。監(jiān)測(cè)頻率采血方式：

?推薦EDTA抗凝管，靜脈血2-3mL有效濃度范圍：

?一般成人患者：10-15μg/mL

?重癥患者：10-20μg/mL監(jiān)測(cè)必要性：

?能明顯降低患者萬(wàn)古霉素治療天數(shù)；?降低總劑量，降低住院費(fèi)用；

?降低腎損傷發(fā)生率；

?并可延緩萬(wàn)古霉素耐藥性。丙戊酸鈉TDM一般測(cè)定谷濃度，必要時(shí)可同時(shí)測(cè)定谷濃度和峰濃度。監(jiān)測(cè)時(shí)間：下一次給藥前30min

監(jiān)測(cè)頻率：?首次監(jiān)測(cè)時(shí)間為開(kāi)始服藥48小時(shí)后。?初始用藥每周1-2次；?穩(wěn)態(tài)期每季度復(fù)查2次；?出現(xiàn)中毒，懷疑無(wú)效等情況隨時(shí)檢測(cè)。?在劑量調(diào)整時(shí)或用藥方案改變、聯(lián)用其他藥物時(shí)、不良反應(yīng)時(shí)、懷疑療效、患者依從性差等情況下均需進(jìn)行監(jiān)測(cè)。采血方式：

?推薦EDTA抗凝管，靜脈血2-3mL有效濃度范圍：50-100μg/mL監(jiān)測(cè)必要性：?丙戊酸的療效、毒性反應(yīng)與血藥濃度有較強(qiáng)的相關(guān)性，但在不同的個(gè)體中濃度存在明顯差異，需依據(jù)個(gè)體濃度個(gè)體化給藥；?對(duì)難以控制的患者需要聯(lián)合用藥時(shí)，濃度監(jiān)測(cè)有助于判斷療效及藥物相關(guān)作用等；?在判斷病人依從性時(shí)濃度監(jiān)測(cè)也起到良好作用。03基因檢測(cè)藥物基因組學(xué)相同病癥相同治療藥物相同劑量毒副反應(yīng)治療作用不起藥效常見(jiàn)臨床藥物治療有效率哮喘、糖尿病、抑郁癥等~60%丙肝、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎<50%抗腫瘤藥物<24%藥物治療的個(gè)體差異現(xiàn)象無(wú)法用傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)解釋藥物基因組學(xué)藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制藥物基因檢測(cè)

藥物基因組學(xué)（pharmacogcnomics）：是從基因水平研究基因序列多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性的作用關(guān)系，研究遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)的影響，確定藥物的靶點(diǎn)，從表型到基因型的藥物反應(yīng)個(gè)體多樣性的一門(mén)學(xué)科。研究DNA如何影響藥物反應(yīng)藥物基因檢測(cè)：通常針對(duì)于藥物代能力和不良反應(yīng)的相關(guān)性已知的基因展開(kāi)?；驒z測(cè)技術(shù)：原位雜交技術(shù)、連鎖分析技術(shù)、基因芯片技術(shù)、熒光PCR技術(shù)、DNA測(cè)序技術(shù)。人體中藥物反應(yīng)過(guò)程單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型藥物相關(guān)基因研究相同的劑量，不同的血漿濃度哪些人群需要基因檢測(cè)？03

有過(guò)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)史或家族成員中有過(guò)藥物不良反應(yīng)的人；01

通常需要長(zhǎng)期甚至終身接受某種藥物治療的患者（如心血管藥物、精神病藥物、消化道藥物、抗病毒藥物）；04

使用某種藥物效果一直不理想，病情控制不穩(wěn)定的患者；05

經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)的患者；06某些特殊人群：07

兒童和老年人等適合作藥物相關(guān)基因檢測(cè)。02

同時(shí)接受多種藥物治療的患者;藥物基因檢測(cè)流程原理：基于特殊連接酶和熒光捕獲探針的測(cè)序技術(shù)原理，應(yīng)用天隆特有的測(cè)序反應(yīng)試劑及Fascan熒光定量分析儀，可快速獲取個(gè)體化用藥相關(guān)基因信息。取樣（全血）臨床申請(qǐng)檢驗(yàn)項(xiàng)目樣本處理藥物基因檢測(cè)結(jié)果解釋標(biāo)本來(lái)源

標(biāo)本種類:2-3ml靜脈全血（不需空腹）

采集方式：一次性真空抽血管（EDTA抗凝紫帽管）

保存條件：新鮮抗凝血樣于4℃低溫保存?；驒z測(cè)的藥物編號(hào)藥物基因檢測(cè)意義適用人群1葉酸MTHFR、MTRR調(diào)整劑量，出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)提示，心腦血管疾病預(yù)警備孕、孕期或有不良孕產(chǎn)史的婦女；心腦血管疾病患者、服用蝶呤及嘧啶類等藥物的患者2華法林CYP2C9、CYP4F2、VKORC1調(diào)整劑量，減少出血或心梗風(fēng)險(xiǎn)房顫、血栓病患者；瓣膜置換術(shù)后預(yù)防血栓形成3氯吡格雷

CYP2C19指導(dǎo)服用氯吡格雷、奧美拉唑、氟西汀及苯巴比妥等藥物患者合理用藥，預(yù)防血栓或出血，減少毒副作用冠心病、血栓病患者；預(yù)防支架及導(dǎo)管術(shù)后循環(huán)障礙患者4硝酸甘油ALDH2調(diào)整劑量，避免急救無(wú)效；指導(dǎo)合理飲酒，降低對(duì)身體的傷害心絞痛患者、冠心病患者、飲酒人群5阿司匹林IGTB3、PTGS1、GP1BA、GSTP1、PEAR1和LTC4S調(diào)整劑量，預(yù)測(cè)療效及不良反應(yīng)，并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者提前干預(yù)，以降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后抗栓及心腦血管疾病的患者6他汀類ApoE、SLCO1B1預(yù)測(cè)冠心病、老年癡呆及視網(wǎng)膜色素變性等疾病風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)合理膳食高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病患者7抗高血壓類CYP2D6和ADRB1（β-受體阻滯劑）、CYP2C9和AGTR1（ARB）、ACE（ACEI）、NPPA（CCB、利尿劑）、CYP3A5（CCB）調(diào)整劑量，有效控制血壓，降低心腦血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)、繼發(fā)性高血壓患者ALDH2基因與硝酸甘油和酒精代謝全球約5.4億人體內(nèi)攜帶ALDH2基因突變，其中亞洲人占大多數(shù)乙醛被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)列為I類致癌物質(zhì)ALDH2基因突變使酒精代謝受阻，造成中間產(chǎn)物乙醛積累基因型酶活性酒精代謝能力健康人群發(fā)生比例ALDH2*1/*1100%正常61.1%ALDH2*1/*213-14%偏弱33.3%ALDH2*2/*22%極弱5.6%CYP2C19基因型與氯吡格雷治療2013CPIC指南：CYP2C19基因型與氯吡格雷治療根據(jù)CYP2D6基因型選擇劑量傳統(tǒng)用藥個(gè)體化用藥100mg500mg100mg10mg超強(qiáng)代謝者強(qiáng)代謝者中等代謝者弱代謝者功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無(wú)功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*504臨床應(yīng)用案例案例：器官移植個(gè)體化用藥排斥反應(yīng)發(fā)生的程度與頻率決定被移植器官的質(zhì)量與壽命器官移植患者個(gè)體化用藥的重要性和必要性案例：器官移植個(gè)體化用藥案例：器官移植個(gè)體化用藥患者入院檢查患者入院診斷案例：器官移植個(gè)體化用藥術(shù)后6天出現(xiàn)急排，ATG沖擊，50mg,1/日尿量：450ml/10hB超：移植腎大小正常，腎動(dòng)脈血流速度降低，阻力指數(shù)正常第11天FK506為9.55ng/ml，于術(shù)后第13天出院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（腎功能）案例：器官移植個(gè)體化用藥根據(jù)他克莫司血藥濃度調(diào)整藥物劑量術(shù)后第5天腹瀉，F(xiàn)K506劑量減量，第6天急排案例1患者信息：女

45歲主訴：頭痛、惡心、嘔吐6天，表情淡漠伴乏力5h。診斷：重癥肺炎，尿路感染；重型剝脫性皮炎，自身免疫性腦炎，癲癇持續(xù)狀態(tài)，肝功能不全，應(yīng)激性潰瘍。入院：

2018050621:45急診入成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科。轉(zhuǎn)科：5月7日：因腦炎轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科治療，入科后完善相關(guān)檢查，考慮為自身免疫性腦炎，給予靜脈滴注人免疫球蛋白和激素沖擊治療。查體情況:神志清楚，判斷力、記憶力下降,理解力尚可，全身可見(jiàn)散在或密集分布大小不一的紅斑，上半身及面部水皰融合成片，水皰較前增多,表皮剝脫，皮疹向下發(fā)展，波及雙側(cè)大腿前部，雙足底可見(jiàn)紅色皮疹，左側(cè)較多，剝脫約占全身面積的60%;左面部三叉神經(jīng)分布區(qū)域皮膚呈藍(lán)褐色斑狀損害，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0mm,對(duì)光反射靈敏，四肢肌力、肌張力正常，頸軟，雙側(cè)病理征(-)，克氏征(-);體溫37.9℃-40.1℃，持續(xù)心電監(jiān)測(cè)示心率每分鐘122-140次,收縮壓142-187mmHg，舒張壓86-125mmHg;自身免疫性抗體均陰性。用藥情況控制癲癇發(fā)作患者下頜、前胸、后背出現(xiàn)紅色皮疹。停用苯巴比妥，繼續(xù)口服丙戊酸鈉緩釋片0.4g，每日3次。并給于口服丙戊酸鈉緩釋片0.4g，每日2次，抗癲癇治療效果不佳，后換做靜脈泵入丙戊酸鈉0.8g，每日2次，癲癇控制效果仍不理想。加用苯巴比妥100mg，每日3次。①給予口服醋酸潑尼松60mg，每日1次，葡萄糖酸鈣注射液1.0g，每日1次，抗過(guò)敏治療后皮疹仍進(jìn)行性加重，且出現(xiàn)部分皮膚損傷融合；②后加用口服鹽酸西替利嗪滴劑1mL,，每日1次，軀干局部外用爐甘石洗劑及鹵米松乳膏，面部用3%硼酸液濕敷；③經(jīng)皮膚科會(huì)診后確認(rèn)為剝脫性皮炎，經(jīng)靜脈滴注人免疫球蛋白20g，每日1次，沖擊治療5d后，患者皮膚剝脫面積仍增大，且病情仍進(jìn)行性加重?？刂瓢d癇發(fā)作患者因抽搐發(fā)作頻繁、高熱、心率加快。給予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣治療。5月13日5月21日5月29日6月5日心率突然驟降至每分鐘41次，呈逸搏心律，大動(dòng)脈搏動(dòng)消失，雙瞳散大，光反射消失，搶救無(wú)效后死亡。6月20日說(shuō)明：該患者在使用丙戊酸鈉控制癲癇效果不佳時(shí)，加用了苯巴比妥，經(jīng)檢測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度低于有效血藥濃度下限值，苯巴比妥血藥濃度超過(guò)有效血藥濃度范圍，出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因可能與患者的肝功能異常，聯(lián)合用丙戊酸鈉有關(guān)。檢測(cè)結(jié)果5月28日：采用FLC全自動(dòng)二維液相色譜法測(cè)得丙戊酸鈉血藥濃度為44.70μg/mL（血藥濃度有效范圍為50-100μg/mL），苯巴比妥鈉血藥濃度為54.88μg/mL。（血藥濃度有效范圍為10-40μg/mL）6月5日：測(cè)得丙戊酸鈉血藥濃度為77.4μg/mL，苯巴比妥血藥濃度10.71μg/mL。本研究對(duì)CYP2C19進(jìn)行了基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果為*1/*2為中等代謝型，該類型酶的活性較CYP2C19*2型稍高，但較野生型活性降低，因此不能排除該患者SJS可能與CYP2C19基因突變有關(guān)。基因檢測(cè)結(jié)果血藥濃度檢測(cè)結(jié)果引起剝脫性皮炎原因分析由于患者用丙戊酸鈉的療程較長(zhǎng)，且平時(shí)規(guī)律口服丙戊酸鈉并未出現(xiàn)過(guò)皮疹，因此單由丙戊酸鈉引起SJS的可能性較小。研究顯示丙戊酸鈉可抑制苯巴比妥的代謝，正常受試者聯(lián)合丙戊酸鈉和苯巴比妥后，苯巴比妥的半衰期增加了50%。苯巴比妥單藥引起SJS的報(bào)道較多，有報(bào)道認(rèn)為丙戊酸鈉與苯巴比妥合用后其抑制苯巴比妥代謝，增加體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，誘發(fā)SJS。因此該患者由苯巴比妥引發(fā)的SJS可能性較大，而丙戊酸鈉可能起到了促進(jìn)作用。該患者于2018年6月5日出現(xiàn)皮疹，在此之前使用的藥物有丙戊酸鈉、苯巴比妥、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷。經(jīng)查閱相關(guān)資料，該患者的SJS嚴(yán)重不良反應(yīng)由頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷引起的可能性基本可以排除。文獻(xiàn)報(bào)道較多的，引起SJS可能性較大的藥物為丙戊酸鈉和苯巴比妥。用藥情況分析結(jié)果案例2患者信息：女性患兒，胎齡40+1周，體重3.9kg臨床診斷：新生兒肺炎、新生兒缺氧缺血性腦病，化膿性腦膜炎待排、代謝性酸中毒用藥情況：①6月13日：入院后予青霉素39萬(wàn)+美羅培南0.156gQ12h抗感染；②6月24日：改用萬(wàn)古霉素0.039g+美羅培南0.078gQ8h加強(qiáng)抗感染。（患兒病情反復(fù)，考慮無(wú)乳鏈球菌耐藥可能性大）入院檢查結(jié)果：6月16日血培養(yǎng)示無(wú)乳鏈球菌，6月24日患兒復(fù)查血常規(guī)WBC20.63×109/L，NEU15.9×109/L，超敏CRP105mg/L。案例2-原因分析血藥濃度檢測(cè)：6月26日：患兒萬(wàn)古霉素血藥濃度:谷濃度4μg/mL、峰濃16μg/mL，結(jié)果均偏低。分析原因：萬(wàn)古霉素是一種時(shí)間依賴的親水性抗生素，該患兒感染嚴(yán)重，全身炎癥反應(yīng)綜合征、代謝性酸中毒導(dǎo)致的炎癥、應(yīng)激、毛細(xì)管血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性增加，并大量補(bǔ)液、糾酸等因素可能間接降低了萬(wàn)古霉素的血藥濃度。調(diào)整給藥方案：萬(wàn)古霉素0.058g+美羅培南0.078gQ8h血藥濃度復(fù)查：48h后復(fù)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度

7μg/mL

、峰濃度

26μg/mL，在有效范圍內(nèi)?；純航?jīng)萬(wàn)古霉素調(diào)整劑量治療后血象及炎癥指標(biāo)逐漸下降至正常范圍，于11天后出院。案例3患者信息：男，24歲臨床診斷：癥狀性癲癇、左側(cè)大腦發(fā)育不全、輕度腦積水入院信息：于2月前無(wú)明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)人事不省、四肢抽搐，伴牙關(guān)緊閉、雙眼上吊、口吐泡沫4次，持續(xù)1-20min不等，間隔時(shí)間不等，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“癥狀性癲癇、腦積水”，5h前癥狀再發(fā)，遂轉(zhuǎn)診于我院進(jìn)行治療。用藥史：曾給予丙戊酸鈉0.5gqdpo，卡馬西平0.2gqdpo。分析：因患者入院前長(zhǎng)期使用丙戊酸鈉及卡馬西平，臨床藥師建議先監(jiān)測(cè)兩藥的血藥濃度，再根據(jù)結(jié)果調(diào)整抗癲癇的給藥方案。因丙戊酸鈉為肝酶抑制劑，與其他抗癲癇藥物合用時(shí)可增加合用藥物的血藥濃度，而卡馬西平是肝酶誘導(dǎo)劑，同時(shí)有自身誘導(dǎo)作用，長(zhǎng)期使用不僅會(huì)影響與其合用的藥物，也可使本身的血藥濃度和半衰期降低。原因分析血藥濃度監(jiān)測(cè)：丙戊酸鈉血藥濃度為32μg/mL

、卡馬西平血藥濃度為2.2μg/mL，均低于丙戊酸鈉（50-100μg/mL）、卡馬西平（4-10μg/mL）有效治療濃度范圍。調(diào)整劑量：建議醫(yī)生可將丙戊酸鈉調(diào)整為0.5ｇpoq12h，卡馬西平改為奧卡西平或左乙拉西坦，因這兩藥對(duì)藥物的相互作用弱。最后醫(yī)生從患者經(jīng)濟(jì)考慮，將卡馬西平改用奧卡西平0.15gpoq12h。血藥濃度復(fù)查：１個(gè)月后臨床藥師再次監(jiān)測(cè)患者丙戊酸鈉的血藥濃度為78μg/mL，期間無(wú)發(fā)作，建議待患者癥狀良好后，奧卡西平可逐漸減量使用，直至停用，轉(zhuǎn)為單藥治療，但必須定期進(jìn)行丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測(cè)。案例4血藥藥物監(jiān)測(cè)：患者測(cè)峰濃度為29.66μg/mL，測(cè)谷濃度為19.30μg/mL。（有效濃度范圍：5-20μg/mL）分析：查閱病歷，患者由于痛風(fēng)發(fā)作同時(shí)口服別嘌呤醇0.1g，tid。調(diào)整用藥方案：氨茶堿為50mg，q8h。血藥濃度監(jiān)測(cè)：三天后復(fù)查，峰值16.42μg/mL，谷值15.37μg/mL。癥狀控制良好，別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶的活性(氨茶堿等黃嘌呤類藥物體內(nèi)代謝的酶)，致使茶堿清除率降低，引起茶堿血濃度升高?；颊咝畔ⅲ?5歲，65kg，男。診斷：支氣管哮喘用藥信息：氨茶堿100mg,q8h病例信息：臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐氨茶堿中毒癥狀？核實(shí)信息：抽血時(shí)間、服藥方法、飲食習(xí)慣和胃腸道、合并用藥、檢驗(yàn)指標(biāo)案例5監(jiān)測(cè)血藥濃度：苯妥英鈉血藥濃度52.78μg/mL(有效濃度范圍10~20μg/mL)，停藥5天后再查血藥濃度降至39.08μg/mL，此時(shí)患者精神明顯較前好轉(zhuǎn),能對(duì)話。調(diào)整給藥方案：苯妥英鈉0.1gbid。1月后復(fù)診，患者精神良好，無(wú)發(fā)作，查血藥濃度為15.25μg/mL?；颊咝畔ⅲ?6歲40kg男，診斷：癲癇用藥情況：苯妥英鈉0.1g，Tid病例信息：4月前首次出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，近1周來(lái)患者表現(xiàn)精神不振，懶言少語(yǔ)，問(wèn)之不答，納差，頭暈等癥狀，入院治療苯妥英鈉血藥濃度情況？核實(shí)信息：抽血時(shí)間、服藥方法、飲食習(xí)慣和胃腸道、合并用藥、檢驗(yàn)指標(biāo)案例6監(jiān)測(cè)血藥濃度：血藥濃度結(jié)果顯示谷濃度3.3μg/mL(有效濃度范圍10-20μg/mL)，峰濃度15.3μg/mL(有效濃度范圍25-40μg/mL)。劑量調(diào)整：藥師根據(jù)血藥濃度結(jié)果建議加大用量，將用法改為0.5g,q6h,靜脈滴注60min。再次監(jiān)測(cè)血藥濃度，結(jié)果顯示谷濃度10.3μg/mL，峰濃度30.3μg/mL。4天后患者體溫恢復(fù)正常，感染得到控制。患者信息：45歲，60kg,男性。診斷：支氣管肺癌，原發(fā)性、中央型、左肺、低分化病例信息：已行3次化療，入院后患者持續(xù)高熱，體溫達(dá)39.2℃，血培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌用藥情況：給予萬(wàn)古霉素0.5g，q8h，靜脈滴注核實(shí)信息：抽血時(shí)間、服藥方法、飲食習(xí)慣和胃腸道、合并用藥、檢驗(yàn)指標(biāo)時(shí)間住院病