帕金森病治療指南參考模板

1、2011帕金森病治療指南 帕金森病( Parkinson disease, PD ) , 又名震顫麻痹(paralysis agitans) ,是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著人口的老齡化,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),給家庭和社會(huì)都造成了負(fù)面影響。從1817年P(guān)arkinson首次描述PD至今,對(duì)PD的認(rèn)識(shí)已將近190年。最近的30余年,尤其是近10 多年,無論是對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),還是對(duì)治療手段的探索,都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。而目前國(guó)內(nèi)對(duì)PD的治療存在眾多的不規(guī)范,有必要制定一個(gè)符合我國(guó)實(shí)際的科學(xué)的治療指南。白求恩國(guó)際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張筍治療原則一、綜合治療PD的治療應(yīng)采取綜合治療,包括藥物

2、治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等,其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應(yīng)用的治療手段,無論藥物或手術(shù),只能改善癥狀,不能阻止病情的發(fā)展,更無法治愈。因此,治療不能僅顧及眼前,而不考慮將來。二、用藥原則應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”、“細(xì)水長(zhǎng)流、不求全效”的用藥原則;用藥劑量應(yīng)以“最小劑量達(dá)到滿意效果”;治療既應(yīng)遵循一般原則,又應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn),不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點(diǎn),而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀,并盡可能延長(zhǎng)癥狀控制的年限,同時(shí)盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。藥物治療一、保護(hù)性治療保護(hù)性治療的目的是延緩疾病的發(fā)展,改善患者

3、的癥狀。原則上, PD一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療。目前臨床上作為保護(hù)性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑司來吉蘭。曾報(bào)道司來吉蘭+維生素E(即DATATOP)治療可延緩疾病發(fā)展(約9個(gè)月) ,可推遲左旋多巴使用的時(shí)間,但事實(shí)上司來吉蘭是否具有神經(jīng)保護(hù)作用仍然懸而未決。最近的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示多巴胺受體(DR)激動(dòng)劑(詳見后述)和輔酶Q10也可能有神經(jīng)保護(hù)作用。輔酶Q10 1200 mg/d有明確的延緩疾病運(yùn)動(dòng)功能惡化的作用。二、癥狀性治療(一) 早期PD治療1. 何時(shí)開始用藥疾病早期若病情未對(duì)患者造成心理或生理影響,應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持工作,參與社會(huì)活動(dòng)和醫(yī)學(xué)體療?？蛇m當(dāng)暫緩用藥

4、。若疾病影響患者的日常生活和工作能力,則應(yīng)開始癥狀性治療。2. 首選藥物原則(圖1)(1)老年前期(65歲)患者,且不伴認(rèn)知障礙,可有如下選擇: DR激動(dòng)劑; 司來吉蘭,或加用維生素E; 復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑; 金剛烷胺和(或)抗膽堿能藥:震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳時(shí),選用抗膽堿能藥; 復(fù)方左旋多巴:一般在、方案治療效果不佳時(shí)可加用。但在某些患者,如果出現(xiàn)認(rèn)知功能減退,或因特殊工作之需,需要顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀,復(fù)方左旋多巴也可作為首選。(2)老年(65歲)患者,或伴認(rèn)知障礙:首選復(fù)方左旋多巴,必要時(shí)可加用DR激動(dòng)劑、MAO2B抑制劑或COMT抑制劑。尤其老年

5、男性患者盡可能不用苯海索,除非是有嚴(yán)重震顫并明顯影響日常生活能力的患者。3. 治療藥物(1)抗膽堿能藥:主要藥物有苯海索(安坦) ,用法12 mg, 3次/d。此外有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿、環(huán)戊丙醇和安克痙。主要適用于有震顫的患者,而對(duì)無震顫的患者一般不用,尤其老年患者慎用,閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。(2)金剛烷胺:用法50100 mg,每日總劑量不要超過200 mg , 23次/d,末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用,對(duì)伴異動(dòng)癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用。(3)復(fù)方左旋多巴(芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴):

6、初始用量62.5125 mg, 23次/d,根據(jù)病情而漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止,餐前1h或餐后1.5h服藥?；顒?dòng)性消化道潰瘍者慎用,閉角型青光眼、精神病患者禁用。(4)DR 激動(dòng)劑: 目前大多推崇DR 激動(dòng)劑為首選藥物,尤其對(duì)于早期的年輕患者。因?yàn)檫@類長(zhǎng)半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激,從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始,漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。不良反應(yīng)與復(fù)方左旋多巴相似,不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低,而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。目前國(guó)內(nèi)有: 溴隱亭(bromocrip tine) :初始劑量0.625

7、mg,每日1次,每隔5天增加0.625 mg,有效劑量2.515 mg/d,分23 次口服; 培高利特(pergolide): 初始劑量0.025 mg,每日1次,每隔5天增加0.025 mg,逐漸增量,有效劑量0.3751.5 mg/d,分3次口服;吡貝地爾緩釋片( piribedil SR) : 初始劑量50mg,每日1次,必要時(shí)每周增加50mg,有效劑量50250 mg,需用大劑量治療時(shí)可分3次口服; -二氫麥角隱亭: 2.5mg,每日2次,每隔5天增加2.5mg,有效劑量3050 mg/d, 分3次口服。上述4種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為(=10110060),可作參考。國(guó)內(nèi)尚未上市的藥物有

8、卡麥角林( cabergoline)、羅匹尼羅(rop inirole)、普拉克索(pramipexole)、羅替戈汀(rotigotine)、麥角乙脲(lisuride)和阿樸嗎啡(apomorphine)。(5)MAO-B抑制劑:目前國(guó)內(nèi)有司來吉蘭,用法為2.55 mg,每日2次,應(yīng)早、中午服用,勿在傍晚應(yīng)用,以免引起失眠。胃潰瘍者慎用,禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。國(guó)內(nèi)尚未上市的藥物有拉扎貝胺(lazabemide)和雷沙吉蘭(rasagiline) 。(6) COMT抑制劑: 恩托卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)。前者每次100200 mg,隨左

9、旋多巴制劑同時(shí)服用,每日最多1600 mg;后者每次100200 mg,每日3次口服,須與復(fù)方左旋多巴合用,單用無效。不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害,故須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。若從治療之初就合用復(fù)方左旋多巴和COMT抑制劑,有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生,目前這一觀點(diǎn)正在臨床驗(yàn)證之中。(二)中期PD治療若在早期階段首選DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者,發(fā)展至中期階段時(shí),則癥狀改善往往已不明顯,此時(shí)應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療;若在早期階段選低劑量復(fù)方左旋多巴治療的患者,癥狀改善往往也不顯著了,此時(shí)應(yīng)適當(dāng)加大劑量或添

10、加DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺,或COMT抑制劑。(三)晚期PD治療晚期PD的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜,其中有藥物的不良反應(yīng),也有疾病本身進(jìn)展因素參與。在此不得不重申的是,由于對(duì)晚期PD治療應(yīng)對(duì)乏術(shù),早期治療對(duì)策尤顯重要,臨床醫(yī)師應(yīng)該在治療初期即考慮長(zhǎng)遠(yuǎn)效果,以免“亡羊補(bǔ)牢”。晚期PD患者的治療,一方面繼續(xù)力求改善運(yùn)動(dòng)癥狀,另一方面處理一些可能產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。1.運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療:運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥)是晚期患者在治療中最棘手的不良反應(yīng),治療包括藥物劑量、用法等治療方案調(diào)整和手術(shù)治療(主要是腦深部電刺激術(shù))。(1)癥狀波動(dòng)的治療: 癥狀波動(dòng)包括劑末現(xiàn)象、延遲“開”或無“開”反應(yīng)

11、、不可預(yù)測(cè)的“關(guān)期”發(fā)作。其處理原則為: 在復(fù)方左旋多巴應(yīng)用的同時(shí),首選增加半衰期長(zhǎng)的DR激動(dòng)劑,或增加對(duì)紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激(CDS)的COMT抑制劑,或增加MAO-B抑制劑;也可以維持總劑量不變,增加左旋多巴的次數(shù),減少每次服藥劑量;也可改用控釋片或緩釋劑以延長(zhǎng)左旋多巴的作用時(shí)間,但劑量要增加20%30%。避免飲食(含蛋白質(zhì))對(duì)左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響,餐前1h或餐后1.5 h服用,減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食可能有效。嚴(yán)重“關(guān)期”患者可采用皮下注射阿樸嗎啡(apomorphine)。持續(xù)性DA能刺激即微泵持續(xù)給予左旋多巴或DR激動(dòng)劑(lisuride) ,不僅能減少

12、“關(guān)期”,而且不會(huì)惡化異動(dòng)癥,甚至還能減少其發(fā)生,但由于實(shí)施有困難,目前主要用于研究。無計(jì)可施時(shí)再考慮手術(shù)治療。(2)異動(dòng)癥的治療: 異動(dòng)癥包括劑峰異動(dòng)癥、雙向異動(dòng)癥和肌張力障礙。其治療首先考慮減少左旋多巴的用量。如果患者是左旋多巴單藥治療,那么先考慮合用DR激動(dòng)劑,并逐漸減少左旋多巴劑量;也可加用COMT抑制劑,但要注意加藥后的頭一兩天異動(dòng)癥會(huì)加重,這時(shí)需要減少左旋多巴的用量。如果患者對(duì)左旋多巴的劑量很敏感,可以考慮應(yīng)用水溶性制劑。最好停用控釋片,避免累積效應(yīng)。已有研究顯示持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或左旋多巴可以同時(shí)改善異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng),現(xiàn)正在試驗(yàn)口服制劑是否能達(dá)到同樣效果。其他抗異動(dòng)癥的藥物也在研

13、究之中,文獻(xiàn)報(bào)道金剛烷胺有抗異動(dòng)癥的效果。非典型鎮(zhèn)靜藥和各種作用于基底節(jié)非DA能的藥物也正在研發(fā)之中。手術(shù)治療是最后的考慮。2. 非運(yùn)動(dòng)癥狀: PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括神經(jīng)精神障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、摔跤和睡眠障礙等。對(duì)它們的治療必須遵循一定的原則。(1)神經(jīng)精神障礙的治療: 出現(xiàn)精神癥狀時(shí),先停用最后應(yīng)用的藥物或首先考慮依次逐減或停用如下抗PD藥物,抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動(dòng)劑。若采取以上措施患者仍有癥狀,則將左旋多巴逐步減量。如果藥物調(diào)整效果不理想或必須以加重PD癥狀為代價(jià),就要考慮對(duì)癥下藥。對(duì)于認(rèn)知障礙和癡呆,可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑,如石杉?jí)A甲、多奈哌齊(donepezil)、利

14、伐斯明(rivastigmine)或加蘭他敏(galantamine)。對(duì)于幻覺和譫妄, 可選用氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)等,因可能有骨髓抑制作用,應(yīng)定時(shí)做血常規(guī)檢查。對(duì)于抑郁,可考慮選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。對(duì)于易激惹狀態(tài), 勞拉西泮(lorazepam)和地西泮(diazepam)比較有效。(2)自主神經(jīng)功能障礙的治療: 最常見的自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對(duì)于便秘,增加飲水量和高纖維含量的食物對(duì)大部分患者行之有效?？梢钥紤]停用抗膽堿能藥。乳果糖(lactulose)、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等治療有效。有泌尿障礙的患

15、者需減少晚餐后的攝水量, 也可試用奧昔布寧(oxybutynin) 、溴丙胺太林(propantheline)、托特羅定(tolterodine )和莨菪堿(hyoscyamine)等外周抗膽堿能藥。位置性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝入量;睡眠時(shí)抬高頭位,不要平躺;可穿彈力褲;不要快速地從臥位起來;2腎上腺素能激動(dòng)劑米多君(midodrine)治療有效。教育患者和家屬認(rèn)識(shí)到食物、高溫和用力會(huì)降低血壓也是項(xiàng)必需措施。(3)姿勢(shì)反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)的治療: 姿勢(shì)反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)是PD患者摔跤的最常見原因,目前缺乏有效的治療措施。姿勢(shì)反射障礙容易在變換體位,如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時(shí)發(fā)生,關(guān)鍵是

16、做好預(yù)防工作。對(duì)于凍結(jié)和慌張步態(tài),藥物治療通常無效,調(diào)整左旋多巴或DR激動(dòng)劑劑量偶爾會(huì)有效。主動(dòng)調(diào)整重心、搖擺身體走路、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走以及跨越物體(真實(shí)的或假想的)等可能有所幫助。必要時(shí)使用拐杖、三腳架甚至輪椅,做好防護(hù)。(4)睡眠障礙的治療: 睡眠障礙主要包括失眠、不寧腿綜合征(RLS)和周期性肢體運(yùn)動(dòng)病(PLMS)。失眠如果與夜間的PD癥狀相關(guān),加用左旋多巴控釋片、DR 激動(dòng)劑或COMT抑制劑會(huì)有效。但如果是異動(dòng)癥引起的,需將睡前服用的抗PD藥物減量。如果患者正在服用司來吉蘭或金剛烷胺,考慮減量或停用。特發(fā)性失眠患者可以選用短效的鎮(zhèn)靜安眠藥。多數(shù)患者DR激動(dòng)劑治

17、療RLS和PLMS有效,增加睡前左旋多巴控釋片的劑量也可奏效。其他治療包括服用小劑量氯硝西泮。手術(shù)治療早期藥物治療顯效,而長(zhǎng)期治療療效明顯減退,同時(shí)出現(xiàn)異動(dòng)癥者并藥物治療難以改善者可考慮手術(shù)治療。需強(qiáng)調(diào)的是手術(shù)僅是改善癥狀,而不能根治疾病,術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療,但可減少劑量。手術(shù)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征患者是手術(shù)的禁忌證。對(duì)處于早期PD、藥物治療顯效的患者,不宜手術(shù)治療。手術(shù)對(duì)肢體震顫和(或)肌強(qiáng)直有較好療效,但對(duì)軀體性中軸癥狀,如姿勢(shì)步態(tài)異常、平衡障礙無明顯療效。手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)(DBS) , DBS因其相對(duì)無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。手術(shù)靶點(diǎn)包括蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦腹中間核和丘腦底核,其中丘腦底核DBS對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和異動(dòng)癥的治療效果最為顯著。