腎上腺皮質(zhì)激素及性激素實(shí)用教案

1、概述(i sh) 由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌產(chǎn)生的高效化學(xué)信息傳遞物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳送到機(jī)體的各部位，對(duì)所由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌產(chǎn)生的高效化學(xué)信息傳遞物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳送到機(jī)體的各部位，對(duì)所作用作用(zuyng)(zuyng)的靶細(xì)胞的靶細(xì)胞(target cell)(target cell)的生理活動(dòng)起著興奮性或抑制性作用的生理活動(dòng)起著興奮性或抑制性作用(zuyng)(zuyng)。第1頁(yè)/共82頁(yè)第一頁(yè)，共82頁(yè)。 有的比較分散，如消化道粘膜散在的內(nèi)分泌細(xì)胞；下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分有的比較分散，如消化道粘膜散在的內(nèi)分泌細(xì)胞；下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；腎臟的內(nèi)分泌細(xì)胞泌細(xì)胞；腎臟的內(nèi)分泌

2、細(xì)胞. .有的集中，形成腺體：如垂體、甲狀腺、有的集中，形成腺體：如垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺 內(nèi)分泌腺：無(wú)導(dǎo)管內(nèi)分泌腺：無(wú)導(dǎo)管(dogun)(dogun)，活性化學(xué)物質(zhì)直接分泌進(jìn)入血管，循，活性化學(xué)物質(zhì)直接分泌進(jìn)入血管，循環(huán)至全身發(fā)揮調(diào)節(jié)作用環(huán)至全身發(fā)揮調(diào)節(jié)作用第2頁(yè)/共82頁(yè)第二頁(yè)，共82頁(yè)。內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素(j s)(j s)的作用的作用 1.1.調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與水鹽代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與水鹽代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。 2.2.調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂與分化，確保正常的發(fā)育、成熟、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂與分化，確保正常的發(fā)育、成熟、生長(zhǎng) 、衰

3、老過(guò)程、衰老過(guò)程(guchng)(guchng)。 3.3.影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及活動(dòng)，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及活動(dòng)，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。第3頁(yè)/共82頁(yè)第三頁(yè)，共82頁(yè)。 4.4.促進(jìn)生殖器官的發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)受精、著床促進(jìn)生殖器官的發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)受精、著床(zhe chun(zhe chun) )、妊娠以及泌乳等生殖過(guò)程。、妊娠以及泌乳等生殖過(guò)程。 5.5.與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合使機(jī)體更好地適應(yīng)環(huán)境變化。與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合使機(jī)體更好地適應(yīng)環(huán)境變化。 激素藥物用于因內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病激素藥物用于因內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病, ,如胰島素、如胰島素、 性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等性激素

4、、腎上腺皮質(zhì)激素等第4頁(yè)/共82頁(yè)第四頁(yè)，共82頁(yè)。14.1 甾體化學(xué)（Steroid ）第5頁(yè)/共82頁(yè)第五頁(yè)，共82頁(yè)。14.1.1 甾體的結(jié)構(gòu)甾體的結(jié)構(gòu)(jigu)和立體化學(xué)和立體化學(xué)123456789101911121314151617182021ABCD第6頁(yè)/共82頁(yè)第六頁(yè)，共82頁(yè)。14.1.1甾類的立體化學(xué)(l t hu xu) 甾類的化學(xué)結(jié)構(gòu)均具有由A、B、C、D四個(gè)環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲母核。A、B、C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)戊烷。通常在A/B環(huán)稠合處（C-10）及C/D環(huán)稠合處(C-13)各有一個(gè)(y )角甲基，角甲基通常用實(shí)線表示。多數(shù)甾類在D環(huán)17位有側(cè)

5、鏈。 123456789101911121314151617182021ABCD第7頁(yè)/共82頁(yè)第七頁(yè)，共82頁(yè)。 實(shí)際上主要實(shí)際上主要(zhyo)(zhyo)有有A/BA/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H5-H的取向。的取向。甾類化合物由此分為甾類化合物由此分為5-5-系和系和5-5-系兩大類。天然甾類激素均屬系兩大類。天然甾類激素均屬5-5-系，四個(gè)環(huán)之系，四個(gè)環(huán)之間均為反式稠合。間均為反式稠合。H HH HH HR RH HH HH HH HR RH H反反- -反反- -反反- -反反- -反反順順- -反反- -反反- -反反- -反反

6、 5 系 5 系第8頁(yè)/共82頁(yè)第八頁(yè)，共82頁(yè)。雌甾烷類（18C原子）孕甾烷類（21C原子）雄甾烷類（19C原子）14.1.1甾體的分類(fn li)和命名14.1.2.1 分類(fn li)第9頁(yè)/共82頁(yè)第九頁(yè)，共82頁(yè)。甾體藥物甾體藥物(yow)的分類的分類雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素孕激素孕激素性激素OHO睪丸酮OHHO雌二醇OCOCH3黃體酮按作用(zuyng)分類第10頁(yè)/共82頁(yè)第十頁(yè)，共82頁(yè)。鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素OHOCHOCOCH2OH醛固酮COCH2OHHOOOH氫化可的松第11頁(yè)/共82頁(yè)第十一頁(yè)，共82頁(yè)。雄雄激激素素：3 3- -酮酮4 4- -

7、 ，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一個(gè)個(gè)角角甲甲基基，C C1 17 7 O OH H雌雌激激素素：A A環(huán)環(huán)芳芳香香化化， C C3 3C C1 17 7 O OH H孕孕激激素素：3 3- -酮酮4 4- - ，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一個(gè)個(gè)角角甲甲基基，C C1 17 7甲甲基基酮酮C C1 17 7羥羥基基糖糖皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素：3 3- -酮酮4 4- -，C C1 17 7 乙乙醇醇酮酮，C C1 11 1上上有有氧氧原原子子，C C1 17 7羥羥基基酚酚羥羥基基，C C1 10 0無(wú)無(wú)角角甲甲基基，C C1 13 3有有一一個(gè)個(gè)角角甲甲基

8、基，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一個(gè)個(gè)角角甲甲基基，第12頁(yè)/共82頁(yè)第十二頁(yè)，共82頁(yè)。14.1.2.1 命名(mng mng) 甾類命名甾類命名(mng mng)(mng mng)時(shí)規(guī)定了幾個(gè)最基本的碳環(huán)母體烴的名稱，例如：時(shí)規(guī)定了幾個(gè)最基本的碳環(huán)母體烴的名稱，例如：5-5-雄甾烷（雄甾烷（19C19C原子），原子），5-5-雌甾烷（雌甾烷（18C18C原子），原子），5-5-孕甾烷（孕甾烷（21C21C原子）原子） ，命，命名名(mng mng)(mng mng)時(shí)，可看作相應(yīng)碳環(huán)母烴的衍生物來(lái)命名時(shí)，可看作相應(yīng)碳環(huán)母烴的衍生物來(lái)命名(mng mng)(mng mng

9、)。用。用烯表示部分未飽和甾類化合物烯表示部分未飽和甾類化合物取代基的構(gòu)型取代基的構(gòu)型- -位置位置(wi zhi)-(wi zhi)-名稱名稱- -母核母核- -官能官能團(tuán)團(tuán)第13頁(yè)/共82頁(yè)第十三頁(yè)，共82頁(yè)。17-17-羥基羥基(qingj)-(qingj)-雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮OHO睪丸酮命名命名(mng mng)舉例舉例第14頁(yè)/共82頁(yè)第十四頁(yè)，共82頁(yè)。OCOCH3黃體酮 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮第15頁(yè)/共82頁(yè)第十五頁(yè)，共82頁(yè)。OHHO雌二醇雌甾雌甾-1-1，3 3，5 5（1010）- -三烯三烯-3-3，1717 - -二醇二

10、醇第16頁(yè)/共82頁(yè)第十六頁(yè)，共82頁(yè)。17-17-羥基羥基(qingj)-6-(qingj)-6-甲基甲基孕甾孕甾-4-4，6-6-二烯二烯-3-3，20-20-二酮醋二酮醋酸酯酸酯 O OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O O醋酸醋酸(c sun)甲地孕酮甲地孕酮第17頁(yè)/共82頁(yè)第十七頁(yè)，共82頁(yè)。OCOCH2CH2C6H5O19-19-去甲基去甲基-17-17-羥基羥基(qingj)(qingj)雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮苯酮苯丙酸酯丙酸酯 苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍第18頁(yè)/共82頁(yè)第十八頁(yè)，共82頁(yè)。甾類藥物(yow)的合成 甾類藥物的獲得：甾類藥物的

11、獲得： 動(dòng)物臟器提取法動(dòng)物臟器提取法-已成為已成為(chngwi)(chngwi)歷史歷史 全合成法全合成法-僅限于個(gè)別化合物僅限于個(gè)別化合物 常用方法：常用方法： - -仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過(guò)仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過(guò)1717步反應(yīng)得到步反應(yīng)得到 - -以植物皂甙為原料的半合成法以植物皂甙為原料的半合成法 - -全合成法全合成法第19頁(yè)/共82頁(yè)第十九頁(yè)，共82頁(yè)。14.2腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌(fnm)(fnm)的促腎上的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素 到目前為止到目前為止, ,共分

12、離到共分離到4747種甾類物質(zhì)種甾類物質(zhì), ,其中其中7 7種種化合物生物活性最強(qiáng)化合物生物活性最強(qiáng), ,例如可的松例如可的松(Cortisone)(Cortisone)、氫化可的松、氫化可的松(Hydrocortisone)(Hydrocortisone)、醛固酮醛固酮(Aldosterone)(Aldosterone)等。等。14.2.1 發(fā)現(xiàn)(fxin)與發(fā)展第20頁(yè)/共82頁(yè)第二十頁(yè)，共82頁(yè)。主要主要(zhyo)天然腎上腺皮質(zhì)激素天然腎上腺皮質(zhì)激素及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)OOOOHOH 可的松CortisoneOHOOOHOH氫化可的松 CortisolOHOOOH 皮質(zhì)酮Cortico

13、steroneOOOOHOOOHOHOOOHOHOHO 11-脫氫皮質(zhì)酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy-11-脫氧皮質(zhì)酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldosterone第21頁(yè)/共82頁(yè)第二十一頁(yè)，共82頁(yè)。可的松、氫化可的松主要調(diào)節(jié)糖、脂可的松、氫化可的松主要調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，稱為抗炎皮質(zhì)激抗炎、抗風(fēng)濕作用，稱為抗炎皮質(zhì)激素，由于主要影響糖代謝，對(duì)水鹽代素，由于主要影響糖代謝，對(duì)水鹽代謝影響小，也稱糖皮質(zhì)激素。謝影響小，也稱糖皮質(zhì)激

14、素。醛固酮主要調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝，維持醛固酮主要調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝，維持(wich)(wich)電解質(zhì)平衡，留鈉排鉀作電解質(zhì)平衡，留鈉排鉀作用，影響體內(nèi)鹽水用，影響體內(nèi)鹽水 平衡，稱為鹽皮平衡，稱為鹽皮質(zhì)激素。質(zhì)激素。 第22頁(yè)/共82頁(yè)第二十二頁(yè)，共82頁(yè)。治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病、變態(tài)反治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病。應(yīng)性疾病。 皮質(zhì)激素的副作用，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素的副作用，長(zhǎng)期使用(shyng)(shyng)皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。第23頁(yè)/共82頁(yè)第二十三頁(yè)，共82頁(yè)。醋

15、酸(c sun)氫化可的松(Hydrocortisone Acetate) 化學(xué)名：化學(xué)名：11,17,21-11,17,21-三羥基三羥基- -孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,20-3,20-二酮二酮-21-21-醋酸醋酸(c sun)(c sun)酯酯 用途：臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，嚴(yán)重感染并發(fā)的毒血癥，自身免疫性疾病，用途：臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，嚴(yán)重感染并發(fā)的毒血癥，自身免疫性疾病，過(guò)敏性疾病等。也有一定的鹽皮質(zhì)激素活性，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴留、水腫等多種過(guò)敏性疾病等。也有一定的鹽皮質(zhì)激素活性，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴留、水腫等多種副作用。副作用。 第24頁(yè)/共82頁(yè)第二十四頁(yè)，共

16、82頁(yè)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)改造(gizo) 提高藥物的選擇性，加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用，減少和消除鹽皮質(zhì)激素作用副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫，引起一些子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫，引起一些(yxi)并發(fā)癥，產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥等。并發(fā)癥，產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥等。糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)(jigu)改造 第25頁(yè)/共82頁(yè)第二十五頁(yè)，共82頁(yè)。酯化：前藥酯化：前藥H HO OO OCOCH2OAcO OH H氫化可的松醋酸氫化可的松醋酸(c sun)酯酯第26頁(yè)/共82頁(yè)第二十六頁(yè)，共82頁(yè)。氫化可的松琥珀氫化可的松琥珀酸鈉酸鈉地塞米松地塞米松(d si

17、 m sn)磷酸鈉磷酸鈉H HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C CO OO ON Na aH HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CO OC CH H2 2O OP PO ON Na aO ON Na aO OC-21C-21位的修飾位的修飾(xish)(xish)不改變糖皮質(zhì)激不改變糖皮質(zhì)激素活性。素活性。第27頁(yè)/共82頁(yè)第二十七頁(yè)，共82頁(yè)。氫化潑尼松氫化潑尼松潑尼松潑尼松A 環(huán)（環(huán)（1位雙鍵位雙鍵(shun jin)引入）引入）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO

18、OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H抗類風(fēng)濕和抗變態(tài)抗類風(fēng)濕和抗變態(tài)(binti)(binti)活性強(qiáng)于母活性強(qiáng)于母體體, ,而副作用較低。而副作用較低。第28頁(yè)/共82頁(yè)第二十八頁(yè)，共82頁(yè)。6 -甲基氫甲基氫化潑尼松化潑尼松6 氟氫化氟氫化潑尼松潑尼松B 環(huán)（環(huán)（6位位取代有效取代有效(yuxio)，增強(qiáng)抗炎，增強(qiáng)抗炎活性）活性）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OC CH H3 3O OH HC CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH H第29頁(yè)/共82頁(yè)第二十九頁(yè)，共82頁(yè)。9 -氟氫化可的松

19、氟氫化可的松B B 環(huán)（環(huán)（9 9位位F F代）抗炎作用增強(qiáng)約十倍，代）抗炎作用增強(qiáng)約十倍，但是鈉潴留作用增強(qiáng)約但是鈉潴留作用增強(qiáng)約125125倍，多以軟倍，多以軟膏供外用，治療皮脂膏供外用，治療皮脂(p zh)(p zh)溢性溢性皮疹等。皮疹等。 C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OFO OH H9第30頁(yè)/共82頁(yè)第三十頁(yè)，共82頁(yè)。C環(huán)環(huán)C11-OH是必須是必須(bx)的，的，C11也可以是羰基也可以是羰基C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H第31頁(yè)/共82頁(yè)第三

20、十一頁(yè)，共82頁(yè)。醋酸醋酸(c sun)曲曲安奈德安奈德醋酸醋酸(c sun)膚輕松膚輕松C CH H3 3C CH H3 3O OH HO OO OF FO OF FC CO OC CH H2 2O OA Ac cD環(huán)環(huán)O OC CH H3 3C CH H3 3H HO OO OCF FO OOCH2OAc1、C16 羥基羥基(qingj)化化引入引入9-F9-F的同時(shí)引入的同時(shí)引入16-OH16-OH可減低鈉潴留作用，可減低鈉潴留作用，16-OH16-OH及及17-OH17-OH與丙酮縮和生成縮與丙酮縮和生成縮酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增強(qiáng)約酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈

21、德抗炎作用增強(qiáng)約5 5倍，幾無(wú)鈉潴留作用。倍，幾無(wú)鈉潴留作用。引入引入 ，6-F 6-F ，9-F9-F，16-OH,16-OH,并將并將16-OH16-OH及及17-OH17-OH與丙酮縮和生成縮酮與丙酮縮和生成縮酮 例如醋酸氟輕松抗炎作用比氫化可的松約強(qiáng)例如醋酸氟輕松抗炎作用比氫化可的松約強(qiáng)100100倍，制成軟膏外用，用于各種皮炎、皮膚倍，制成軟膏外用，用于各種皮炎、皮膚病。病。第32頁(yè)/共82頁(yè)第三十二頁(yè)，共82頁(yè)。地塞米松地塞米松(d si m sn) 倍他米松倍他米松C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CH H3 3C

22、 CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HD環(huán)環(huán)2、C16 甲基的引入甲基的引入為了為了(wi le)穩(wěn)定穩(wěn)定17-酮醇側(cè)鏈酮醇側(cè)鏈引入引入9-F9-F的同時(shí)引入的同時(shí)引入16-CH316-CH3可減低鈉潴留可減低鈉潴留作用，地塞米松作用，地塞米松(d si m (d si m snsn)(Dexamethasone) )(Dexamethasone) 抗炎作用增強(qiáng)抗炎作用增強(qiáng), ,鈉潴鈉潴留作用輕微，為臨床上常用的抗炎皮質(zhì)激素留作用輕微，為臨床上常用的抗炎皮質(zhì)激素. .第33頁(yè)/共82頁(yè)第三十三頁(yè)，共82頁(yè)。14.3 雄性激素和同化(tnghu)激素 內(nèi)源性

23、雄激素是由膽固醇作起始物在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成。內(nèi)源性雄激素是由膽固醇作起始物在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成。 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 - -雄性副性征。雄性副性征。 - -促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。 雄性激素促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對(duì)抗雌激素抑制雄性激素促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對(duì)抗雌激素抑制, ,抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)(shngzhng)(shngzhng)及及卵巢卵巢, ,垂體功能。臨床上用于內(nèi)源性激素分泌不足的補(bǔ)充治療；垂體功能。臨床上用于內(nèi)源性激素分泌不足的補(bǔ)充治療；第34頁(yè)/共82頁(yè)第三十四頁(yè)，共8

24、2頁(yè)。 具有蛋白同化作用。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成具有蛋白同化作用。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成, ,刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能, ,以及蛋白以及蛋白質(zhì)代謝質(zhì)代謝, ,從而使肌肉增長(zhǎng)從而使肌肉增長(zhǎng), ,體重增加。體重增加。 對(duì)雄性激素的結(jié)構(gòu)對(duì)雄性激素的結(jié)構(gòu)(jigu)(jigu)改造發(fā)展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用減改造發(fā)展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用減小。臨床上用于治療病后虛弱；營(yíng)養(yǎng)不良；消耗性疾病等小。臨床上用于治療病后虛弱；營(yíng)養(yǎng)不良；消耗性疾病等第35頁(yè)/共82頁(yè)第三十五頁(yè)，共82頁(yè)。1.雄性激素 睪酮睪酮(Testasterone)是睪丸是睪丸(o wn)分泌的激素，它在消化

25、道內(nèi)易被破壞，分泌的激素，它在消化道內(nèi)易被破壞，口服無(wú)效。注射劑為其油溶液，作用維持時(shí)間短。口服無(wú)效。注射劑為其油溶液，作用維持時(shí)間短。 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C10-含角甲基（含角甲基（C19-CH3）；）；4-烯烯-3-酮結(jié)構(gòu)；酮結(jié)構(gòu)；C17含含OH或或O OHO第36頁(yè)/共82頁(yè)第三十六頁(yè)，共82頁(yè)。睪酮口服易吸收睪酮口服易吸收(xshu)，但在肝臟迅，但在肝臟迅速被滅活，所以口服速被滅活，所以口服實(shí)際無(wú)效。實(shí)際無(wú)效。怎樣改進(jìn)？怎樣改進(jìn)？第37頁(yè)/共82頁(yè)第三十七頁(yè)，共82頁(yè)。睪酮的結(jié)構(gòu)睪酮的結(jié)構(gòu)(jigu)修飾修飾一、酯化 1、酯化后不易(b y)代謝，穩(wěn)定性 提高 2、酯化后脂溶性增加

26、，長(zhǎng)效第38頁(yè)/共82頁(yè)第三十八頁(yè)，共82頁(yè)。OORRCOC2H5COC6H13COC10H21COCH2C6H5SiMe3丙酸睪丸素（2-4天）庚酸睪丸素（4周）十一酸睪丸素（50天）苯乙酸睪丸素（2-4周）三甲基硅醚睪丸素第39頁(yè)/共82頁(yè)第三十九頁(yè)，共82頁(yè)。二、 17-烴基的引入O OO OH HC CH H3 3甲基睪丸素第40頁(yè)/共82頁(yè)第四十頁(yè)，共82頁(yè)。結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變(gibin)17 -羥基的性質(zhì) 仲醇 叔醇第41頁(yè)/共82頁(yè)第四十一頁(yè)，共82頁(yè)。甲睪酮(Methyltestosterone) 化學(xué)名：17-甲基-17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮 用途：甲

27、睪酮為雄性激素，可口服(kuf)。臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥，無(wú)睪癥和隱睪癥；婦科子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等。第42頁(yè)/共82頁(yè)第四十二頁(yè)，共82頁(yè)。蛋白同化(tnghu)激素 蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時(shí)促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。 睪酮曾作為(zuwi)同化激素用于臨床，但有很強(qiáng)的雄激素活性，不是理想的同化激素。 睪酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中去除19位甲基，同化作用增強(qiáng)，雄性激素活性降低。例如苯丙酸諾龍(Nandrolone Phenylpropionate)用于臨床 第43頁(yè)/共82頁(yè)第四十三頁(yè)，共82頁(yè)。1、2-取代(qdi

28、)甲基睪酮類OHOHCH3HOHOHCH3NNH 羥甲烯龍同化(tnghu)活性：3倍雄激素活性：1/2 司坦唑醇同化(tnghu)活性：30倍第44頁(yè)/共82頁(yè)第四十四頁(yè)，共82頁(yè)。2、19-去甲基睪丸素類苯丙酸諾龍肌注同化(tnghu)激素H HO OO OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C C6 6H H5 5第45頁(yè)/共82頁(yè)第四十五頁(yè)，共82頁(yè)。苯丙酸諾龍(Nandrolone Phenylpropionate) 化學(xué)名：17-羥基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去除甲基，同化作用增強(qiáng)，雄性激素活性降低( jingd)。臨床用于慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、手術(shù)前后

29、、骨折不易愈合等 .第46頁(yè)/共82頁(yè)第四十六頁(yè)，共82頁(yè)。 雄性激素的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 5-5-雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類骨架是必須的。雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類骨架是必須的。 17-17-羥基對(duì)雄性激素的活性是重要的。羥基對(duì)雄性激素的活性是重要的。1717- -烷基具有口服活性。烷基具有口服活性。 3-3-酮和酮和3 3-OH-OH的引入能增強(qiáng)雄激素活性。的引入能增強(qiáng)雄激素活性。 2 2位引入羥亞甲基，能增加同化位引入羥亞甲基，能增加同化(tnghu)(tnghu)活性，活性，19-19-去甲雄激素能增加同去甲雄激素能增加同化化(tnghu)(tnghu)活性與雄激素活性的比

30、值。活性與雄激素活性的比值。第47頁(yè)/共82頁(yè)第四十七頁(yè)，共82頁(yè)。14.4雌激素 由雌性動(dòng)物卵巢分泌由雌性動(dòng)物卵巢分泌, ,促進(jìn)雌性動(dòng)物等第二性征的發(fā)促進(jìn)雌性動(dòng)物等第二性征的發(fā) 育和性器官成熟，還與孕激育和性器官成熟，還與孕激素一起完成性周期、素一起完成性周期、 妊娠、哺乳等。臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期妊娠、哺乳等。臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥綜合癥、骨質(zhì)疏松癥 雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的。雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的。3030年代年代, ,從孕婦尿液中分離得到從孕婦尿液中分離得到(d do)(d do)雌雌二醇二醇/ /雌酚酮雌酚酮/ /雌三醇后知前兩

31、種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝產(chǎn)物。三雌三醇后知前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝產(chǎn)物。三者的活性為者的活性為100100：1010：3 3。第48頁(yè)/共82頁(yè)第四十八頁(yè)，共82頁(yè)。第49頁(yè)/共82頁(yè)第四十九頁(yè)，共82頁(yè)。雌二醇 雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇 結(jié)構(gòu)( jigu)特點(diǎn)： C19-去甲基； A環(huán)為芳香環(huán)；C3-OH； C17-OHHOCH3OHHH1351017第50頁(yè)/共82頁(yè)第五十頁(yè)，共82頁(yè)。 雌二醇口服無(wú)效。原因(yunyn)是部分被腸道的微生物降解，在腸道被迅速吸收一部分，但在肝臟很快被代謝。第51頁(yè)/共82頁(yè)第五十一頁(yè)，共82頁(yè)。結(jié)構(gòu)(ji

32、gu)改造目標(biāo) 雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10108 8101010mol/L10mol/L濃度下就有生理作用。濃度下就有生理作用。 化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時(shí)考慮的問題不是藥效化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時(shí)考慮的問題不是藥效(yo xio)(yo xio)，而是如何使用方便、，而是如何使用方便、副作用小。副作用小。第52頁(yè)/共82頁(yè)第五十二頁(yè)，共82頁(yè)。雌性激素的結(jié)構(gòu)雌性激素的結(jié)構(gòu)(jigu)改造改造1、酯化(成為(chngwi)前藥，長(zhǎng)效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯O OH HH HO OC6H5COOOCO(CH2)3CH3OCOC2H5C2H5COO第53頁(yè)/共82頁(yè)第五十三頁(yè)

33、，共82頁(yè)。2、炔化和醚化（可以(ky)口服）炔雌醇 炔雌醚長(zhǎng)效口服(kuf)雌激素CH HO OOHCHCHOHCO第54頁(yè)/共82頁(yè)第五十四頁(yè)，共82頁(yè)。己烯雌酚（反式）非甾雌激素：非甾雌激素：Schucler（1946年）提出年）提出(t ch)，分子中在一剛性甾體母核二端的富分子中在一剛性甾體母核二端的富電子基團(tuán)（電子基團(tuán)（-OH，2等）之間的距離應(yīng)在等）之間的距離應(yīng)在0.855nm，而，而分子寬度應(yīng)為分子寬度應(yīng)為0.388nm。0.388nm0.855nm0.855nm0.388nmOHH HO OOHH HO O第55頁(yè)/共82頁(yè)第五十五頁(yè)，共82頁(yè)。己烯雌酚(Diethylsti

34、lbestrol) 化學(xué)名：化學(xué)名：(E)-4,4-(1,2-(E)-4,4-(1,2-二乙基二乙基-1,2-1,2-亞乙烯基亞乙烯基) )雙苯酚雙苯酚 己烯雌酚結(jié)構(gòu)己烯雌酚結(jié)構(gòu)(jigu)(jigu)中有雙鍵，反式供藥。中有雙鍵，反式供藥。H3CCH3HOOH第56頁(yè)/共82頁(yè)第五十六頁(yè)，共82頁(yè)。用途(yngt) 為全合成的非甾雌激素，可口服為全合成的非甾雌激素，可口服 用途與雌二醇相同用途與雌二醇相同(xin(xin tn tn) )，也用于應(yīng)急避孕藥和前列腺癌。，也用于應(yīng)急避孕藥和前列腺癌。 其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚 第57頁(yè)/共82頁(yè)第五十七頁(yè)

35、，共82頁(yè)。雌激素拮抗劑（目的：糾正生育過(guò)程(guchng)和治療腫瘤等） 阻抗型雌激素：與靶組織的雌激素受體相互作用，如雌三醇，由于從受體解阻抗型雌激素：與靶組織的雌激素受體相互作用，如雌三醇，由于從受體解離太快，因而離太快，因而(yn r)不能產(chǎn)生強(qiáng)的雌激素作用。不能產(chǎn)生強(qiáng)的雌激素作用。 具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑第58頁(yè)/共82頁(yè)第五十八頁(yè)，共82頁(yè)。氯米芬氯米芬 ：治：治療療(zhlio)(zhlio)不孕癥不孕癥 他莫昔芬：他莫昔芬：治療治療(zhlio)(zhlio)乳腺癌乳腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬 三苯乙烯抗雌激素三苯乙烯抗雌激素與

36、雌激素受體呈現(xiàn)強(qiáng)且持久與雌激素受體呈現(xiàn)強(qiáng)且持久(chji)的結(jié)合，的結(jié)合，產(chǎn)生抗雌激素產(chǎn)生抗雌激素-受體復(fù)合物。受體復(fù)合物。SOOHOHONCH2CH2ONCH3CH3XCl= C2H5RXR=HXR=第59頁(yè)/共82頁(yè)第五十九頁(yè)，共82頁(yè)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑能在乳腺能在乳腺(rxin)或子宮阻或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，雌激素樣分子保持骨密度，降低循環(huán)中膽固醇水平。降低循環(huán)中膽固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺(rxin)雌激素的受體，激雌激素的受體，激動(dòng)骨雌激素受體，用于治療動(dòng)骨雌激素受體

37、，用于治療骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥。第60頁(yè)/共82頁(yè)第六十頁(yè)，共82頁(yè)。雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶芳香化酶芳香化酶抑制劑雌酮雌酮雌二醇雌二醇芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑H HO OO OO OH HH HO OO OO第61頁(yè)/共82頁(yè)第六十一頁(yè)，共82頁(yè)。雄烯二酮衍生物OOOOSNH2三唑衍生物NNCCNNNNNNNCCN來(lái)曲唑第62頁(yè)/共82頁(yè)第六十二頁(yè)，共82頁(yè)。雌性激素的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 雌甾母核，雌甾母核，A A環(huán)芳香化，環(huán)芳香化，3 3位羥基，位羥基， 17- 17-羥基是必須的，且保持一定距離羥基是必須的，且保持一定距離(jl)(jl) 甾類母核不是必須的甾類母核不是必須的第

38、63頁(yè)/共82頁(yè)第六十三頁(yè)，共82頁(yè)。14.5孕激素 孕激素是卵泡排卵后形成孕激素是卵泡排卵后形成(xngchng)的黃體分泌的激的黃體分泌的激素，黃體酮（素，黃體酮（Progesterone）為天然的孕激素。）為天然的孕激素。 與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征，主要用與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保護(hù)妊娠，與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激于保護(hù)妊娠，與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激素替補(bǔ)治療中素替補(bǔ)治療中,起抵消副作用起抵消副作用 。OO第64頁(yè)/共82頁(yè)第六十四頁(yè)，共82頁(yè)。黃體酮 命名(mng mng)：孕甾-4-烯-3、20-二酮 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

39、C10含角甲基； 4-烯-3、20-二酮； C17-含2個(gè)C的衍生物 1.黃體酮及其衍生物第65頁(yè)/共82頁(yè)第六十五頁(yè)，共82頁(yè)。黃體酮口服從胃腸道吸收，黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射只能用油劑注射(zhsh)。如何解決？如何解決？OCOCH3黃體酮第66頁(yè)/共82頁(yè)第六十六頁(yè)，共82頁(yè)。OCOCH3黃體酮OCOHOCH3孕激素結(jié)構(gòu)孕激素結(jié)構(gòu)(jigu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系修飾以及構(gòu)效關(guān)系（一）黃體酮的衍生物（一）黃體酮的衍生物無(wú)孕激素活性第67頁(yè)/共82頁(yè)第六十七頁(yè)，共82頁(yè)。1 1、C17 -OHC17 -OH酯化（長(zhǎng)效）酯化（長(zhǎng)效）17-1

40、7-乙酰氧基黃體酮乙酰氧基黃體酮 己酸羥孕酮己酸羥孕酮 （有一定口服（有一定口服(kuf)(kuf)活性）（臨床用注射活性）（臨床用注射給藥，長(zhǎng)效）給藥，長(zhǎng)效）O OA Ac cC CO OC CH H3 3O OO OC CO OC CH H3 3O OC CO OC C5 5H H1 11 1第68頁(yè)/共82頁(yè)第六十八頁(yè)，共82頁(yè)。2、C 6 取代(qdi)（代謝障礙化，可以口服）醋酸(c sun)(c sun)甲地孕酮O OO OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O OO OA Ac cC Cl lC CO OC CH H3 3O OA Ac cC CH H3

41、3C CO OC CH H3 3O O醋酸(c sun)氯地孕酮醋酸甲羥孕酮第69頁(yè)/共82頁(yè)第六十九頁(yè)，共82頁(yè)。（二）（二）1717 - -孕甾化合物孕甾化合物COHCHO O炔孕酮(yn tn)妊娠素為了尋找口服雄激素，在睪酮的為了尋找口服雄激素，在睪酮的1717位引位引入乙炔基，得到具有入乙炔基，得到具有(jyu)(jyu)孕激素活孕激素活性的炔孕酮性的炔孕酮 (Ethisterone (Ethisterone，妊娠素，妊娠素),),所所得化合物呈現(xiàn)孕激素活性，是一個(gè)有效的得化合物呈現(xiàn)孕激素活性，是一個(gè)有效的口服孕激素?？诜屑に亍５?0頁(yè)/共82頁(yè)第七十頁(yè)，共82頁(yè)。1944年，發(fā)現(xiàn)

42、黃體酮失去C19甲基后，所得(su d)化合物的活性相當(dāng)或高于黃體酮。OOOO活性：8倍第71頁(yè)/共82頁(yè)第七十一頁(yè)，共82頁(yè)。O OH HOHC CC CH H在炔孕酮（妊娠在炔孕酮（妊娠(rnshn)(rnshn)素）結(jié)構(gòu)中去素）結(jié)構(gòu)中去除除19-19-甲基，口服孕激素活性較妊娠甲基，口服孕激素活性較妊娠(rnshn)(rnshn)素強(qiáng)素強(qiáng)5 5倍，稱為炔諾酮倍，稱為炔諾酮(Norethisterone)(Norethisterone)。炔諾酮的活性是黃體酮的炔諾酮的活性是黃體酮的7575倍，被用于治倍，被用于治療孕激素紊亂，與雌激素合用成為重要的療孕激素紊亂，與雌激素合用成為重要的口服避孕藥?？诜茉兴帯Ｈ仓Z酮第72頁(yè)/共82頁(yè)第七十二頁(yè)，共82頁(yè)。C CH HC COHO O炔諾孕酮(yn tn)將炔諾酮結(jié)構(gòu)中將