縮合第二部分-alfa-氨烷基化

1、4.1 -羥烷基、氨烷基化反應(yīng) -羥烷基化反應(yīng) -氨烷基化反應(yīng)-羥烷基化 總結(jié) 一般醛酮的Aldol縮合-羥基酮或醛或, -不飽和醛酮或, -不飽和醇或, -不飽和酸 Claisen-Schimidt反應(yīng)芳丙醛酮 安息香縮合 -羥酮 Reformasky反應(yīng) ,-不飽和羧酸酯 Grignard反應(yīng)（醛酮與格氏試劑） 伯仲叔醇-羥基酮或醛,-不飽和酮或醛Aldol縮合一般反應(yīng)式需要特別指出要的是需要特別指出要的是 如何理解如何理解 “ -羥烷基化羥烷基化”RCH2CR2ORRH2CCOHCRHCROOH or HH2ORRH2CCCRCRO -氨烷基化反應(yīng) Mannich 反應(yīng) （見） Pict

2、et-Spengler反應(yīng)（見） Strecker反應(yīng)（見）Mannich 反應(yīng) 定義(見） 反應(yīng)機(jī)理 ：酸催化或堿催化 (見） 影響因素 反應(yīng)應(yīng)用 （見）Mannich 反應(yīng)的定義 定義：具有活潑氫的化合物與甲醛（或其它醛）、胺進(jìn)行縮合，生成氨甲基衍生物的反應(yīng)稱為Mannich反應(yīng)，也稱-氨烷基化反應(yīng)。能夠發(fā)生Mannich反應(yīng)的活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環(huán)化合物等，所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，其反應(yīng)產(chǎn)物常稱 Mannich堿或 Mannich鹽。RCH2CR1O+HCHO+ R2NH R2NCH2CHRCR1O 注:1)炔氫是活潑的；酚和某些雜環(huán)的芳環(huán)是活潑

3、的，氫原子可被取代Mannich堿Mannich 反應(yīng)機(jī)理酸催化HCHO+ R2NHHCHOHNR2HHCHNR2OHCRCH2OHCRR2NCH2CH2-HOCRR2NCH2CH2- H2O實(shí)質(zhì)：烯醇負(fù)碳對(duì)亞胺正離子向的親核進(jìn)攻-+Mannich 反應(yīng)機(jī)理堿催化HCHO+ R2NHHCHOHNR2CH2CROOCRR2NCH2CH2+ OH實(shí)質(zhì)：烯醇負(fù)碳向帶部分正電荷的碳正離子的親核進(jìn)攻堿催化的體現(xiàn)Mannich 反應(yīng)的影響因素 反應(yīng)底物量的影響 pH的影響Mannich 反應(yīng)的影響因素之一反應(yīng)底物的影響CCH3OR3+ 3HCHO + NH3N(CH2CH2CR)3OOCCH3R+ 3HC

4、HO +3NH3R COC(CH2NH2)3活性氫化合物與甲醛過(guò)量，則氨或伯胺上所有氫均參與縮合。甲醛與氨或胺過(guò)量，則活性氫均參與縮合，得多氨甲基化產(chǎn)物。Mannich 反應(yīng)的影響因素之一pH的影響CCH3OCH3+ (CH2O)n +(C2H5)NH HClHCl /CH3OHCCH2CH2N(C2H5)2HClOCH3(66%75%)酸催化：有利于形成亞胺正離子加入少量濃鹽酸催化鹽酸鹽帶入的鹽酸也可以催化倘若活性氫化合物酸性足夠強(qiáng)，反應(yīng)中不需要另外加入質(zhì)子催化。Mannich 反應(yīng)的影響因素之一pH的影響OOKKHCH3NCH3CH2IOCH2NCH3CH3(88%)堿催化:碳負(fù)離子與亞銨

5、離子反應(yīng) 鑒于Mannich反應(yīng)的實(shí)質(zhì)，直接制備出亞甲銨正離子（二甲胺與甲醛縮合時(shí)加HI得到）參與反應(yīng)，如P142Mannich 反應(yīng)的應(yīng)用 在帶有活性氫的C原子引入一個(gè)氨烷基 合成的Mannich堿作為中間體使用（見）Mannich 反應(yīng)的應(yīng)用在活潑氫的C原子引入氨烷基例1和2C2H5OOCCHNHCHOCOOC2H51)HCHO/2) HHNNCH2CHCOOHNH2 2HCl(18)(84%)72NCH2(CH2)2CH3HCHO/HN(CH3)2 HClNCH2(CH2)2CH3N(CH3)2(CH3)2N73(84%)這個(gè)反應(yīng)怎么解釋？吡咯環(huán)的吡咯環(huán)的位被亞甲胺正離子親電進(jìn)攻位被亞甲

6、胺正離子親電進(jìn)攻合成的Mannich堿作為中間體使用 Mannich堿受熱不穩(wěn)定，通過(guò)消除和加成/氫解等反應(yīng)制備一般難易合成的產(chǎn)物；如 Mannich堿被強(qiáng)親核試劑如CN-置換，再經(jīng)水解，得到相應(yīng)的取代乙酸。如 Mannich堿，氫解達(dá)到延長(zhǎng)一個(gè)碳原子的目的。如 通過(guò)Mannich堿氫解在芳環(huán)上引入一個(gè)甲基，為什么呢。如合成的Mannich堿作為中間體使用之一NHCH2N(CH3)2NaOH/Tol ,-(CH3)2NHNCH2CH3CONHC(COOEt)2NHCH2C(COOC2H5)2NHCOCH3水解脫羧NHCH2CHCOOHNH2(20) (90% ,吲哚計(jì)) Mannich 堿不穩(wěn)

7、定，加熱后易消除脫去一個(gè)胺分子而形成烯鍵，利用這類烯與活性亞甲基化合物進(jìn)行加成得有價(jià)值得產(chǎn)物。合成的Mannich堿作為中間體使用之二NHCH2N(CH3)2NaCN/H2O/EtOHNHCH2CNHCl/H2ONHCH2COOH(21)(70%)-吲哚乙酸 Mannich堿可被強(qiáng)親核試劑置換，如將吲哚的Mannich堿用氰化鈉處理，再經(jīng)水解而得到植物生物素-吲哚乙酸。合成的Mannich堿作為中間體使用之三H3COCOCH3HCHO/(CH3)2NH HClH3COCOCH2CH2N(CH3)2 HClH2/NiH3COCOCH2CH3(73%)(22)Mannich堿或其鹽酸鹽在Raney

8、Ni的催化下可進(jìn)行氫解，可很方便地引入一個(gè)甲基，得到比原有反應(yīng)物多一個(gè)碳原子的同系物。合成的Mannich堿作為中間體使用之四OH+HCHO + (CH3)2NHOHCH2N(CH3)2OHCH3H2/Ni, EtOH(42%)OHCH3CrO3/HOAc(75%)O(23)2-甲基萘醌 在芳環(huán)上引入甲基用一般方法比較困難，如采用Mannich堿氫解，可很方便地引入一個(gè)甲基。例如維生素K的中間體2甲基萘醌的制備。Pictet-Spengler反應(yīng) 定義 反應(yīng)機(jī)理 影響因素 應(yīng)用喹啉和異喹啉NNNHNH喹啉異喹啉1,2,3,4-四氫異喹啉1,2,3,4-四氫喹啉Pictet-Spengler反應(yīng)

9、定義 -芳乙胺與羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱為Pictet-Spengler反應(yīng)。最常用的羰基化合物為甲醛或甲醛縮二甲醇。NH2RORORCHOHNHROROHRPd/CNROROR無(wú)H2時(shí)，脫氫catPictet-Spengler反應(yīng)機(jī)理NH2RORORCHONHROROHCROHNROROHCRHNHROROHCRNHROROHCRHNHROROHRPd/CNROROR- H2O 實(shí)質(zhì)：Mannich反應(yīng)特例，芳環(huán)取代了碳負(fù)離子，進(jìn)行芳環(huán)的C-烴化反應(yīng)。Pictet-Spengler反應(yīng)的影響因素 芳乙胺結(jié)構(gòu)的影響 反應(yīng)溫度的影響Pictet-Speng

10、ler反應(yīng)芳乙胺結(jié)構(gòu)的影響 從機(jī)理來(lái)看，顯然在芳環(huán)上有供電基團(tuán)（如烷氧基或羥基）有利，因?yàn)檫@實(shí)質(zhì)是烴化反應(yīng)OONH2OOCHO+aq. CH3CNpH6.2 ,23OONHOOOONHOO(64%)Pictet-Spengler反應(yīng)反應(yīng)溫度的影響NHNH2COOCH3CHONHNH(74%)COOCH3 順式:反式CH2Cl2,0: 82 : 18 PhH, reflux: 37 : 63 環(huán)狀化合物順?lè)串悩?gòu)Strecker反應(yīng) 定義 反應(yīng)機(jī)理 反應(yīng)特點(diǎn) 反應(yīng)應(yīng)用Strecker反應(yīng)定義 定義：脂肪族或芳香醛、酮類與氰化氫和過(guò)量氨（胺類）作用生成-氨基腈，再經(jīng)酸或堿水解得到（DL)- -氨基酸

11、類的反應(yīng)稱為Strecker反應(yīng)。RCR(H)O + HCN + NH3RCR(H)NH2CN2 H2O/HClRCR(H)NH2COOH+ NH4ClStrecker反應(yīng)機(jī)理RCR(H)ONH3RCR(H)OHNH2RCR(H)CNNH2RCR(H)COOHNH2HCNH2ORCR(H)OHCNNH3HCN-氨基醇-氨基腈-氨基酸不穩(wěn)定，失去一分子水得到亞胺，CN-對(duì)亞胺加成Strecker反應(yīng)特點(diǎn) 特點(diǎn)：氰化氫毒性大，用氰化鈉（鉀）與氯化銨代替。氰化鈉水解為HCN及NaOH,后者與NH4Cl反應(yīng)放出NH3.RCR(H)O+ NH4Cl KCN +RCR(H)NH2CN+ KCl + H2O

12、Strecker反應(yīng)實(shí)例 應(yīng)用舉例合成位被取代的-氨基酸或者合成N-單取代或N，N-二取代的-氨基酸（當(dāng)以伯胺或仲胺代替氨時(shí)）Strecker反應(yīng)實(shí)例合成-氨基酸C2H5CC2H5OC2H5CC2H5NH2NaCN/NH4Cl/H2OCNC2H5CC2H5NH2COOHH2O(43%)CHO + HCNCHCNOHNH3CHCNNH2H2O(H )CHCOOHNH2(37%)81-氨基苯乙酸-氨基二乙基乙酸Strecker反應(yīng)實(shí)例合成N-取代的-氨基酸OPivOCH2OPivPivOOPivNH2OPivOCH2OPivPivOOPivN+ RCHOHRNaCN/ i-PrOH/AcOHOPi

13、vOCH2OPivPivOOPivHNCNOPivOCH2OPivPivOOPivHNCNRHHRRS+( R：S =11：1) 利用不對(duì)稱Strecker反應(yīng)合成具有光學(xué)活性的-氨基酸。手性源可來(lái)自于胺、醛（酮）。最常用的是采用手性胺。4.2 -羰烷基化反應(yīng) Michael反應(yīng)Michael反應(yīng) 定義 反應(yīng)機(jī)理 影響因素 反應(yīng)的應(yīng)用Michael反應(yīng) 定義：活性亞甲基化合物和,-不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生加成縮合，生成-羰烷基化類化合物，此類反應(yīng)稱為Michael反應(yīng)。 活性亞甲基化合物供電體 ,-不飽和羰基化合物受電體Michael反應(yīng)機(jī)理CCH2ROR+BCORCHR+ BH

14、CORCHR+CCHXR CCHCCHORXR CCHCCHORX+ BHR CCHCCH2ORX,-不飽和羰基化合物活性亞甲基化合物引入-羰烷基 R為另一吸電子基Michael反應(yīng)機(jī)理 活性亞甲基化合物（Michael供電體）：丙二酸酯類、氰乙酸酯類、-酮酯類、乙酰丙酮類、硝基烷類、砜類； ,-不飽和羰基化合物（Michael受電體） ：,-烯醛類、 ,-烯酮類、 ,-炔酮類、 ,-烯腈類、 ,-烯酯類、 ,-烯酰胺類、 ,-不飽和硝基化合物以及對(duì)醌類，這些均含有親電的共軛體系。Michael反應(yīng)的影響因素 供電體酸性的影響：供電體的酸度愈大，愈容易形成碳負(fù)離子，其活性愈大；（見） 受電體的

15、影響：,-不飽和羰基化合物中X的吸電子性愈強(qiáng)， -碳上電子云密度降低愈多，其活性愈大； 催化劑的影響;Michael反應(yīng)產(chǎn)物的拆分 Michael反應(yīng)產(chǎn)物的拆分有兩種方法 拆分原則：原料易得，反應(yīng)容易進(jìn)行，環(huán)保RCCHCCH2ORXRCCHCCH2ORX看一例子Michael反應(yīng)產(chǎn)物的拆分實(shí)例C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5Michael反應(yīng)產(chǎn)物的拆分實(shí)例C6H5CHCHCOC6H5+ CH2(COOC2H5)2NH/EtOH(26)C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H588(98%)(28)C6H5C

16、HC(COOC2H5)2+ C6H5COCH3NH /EtOH較困難(27)(28)苯亞甲基丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯（Pka=13）、苯乙酮Pka=19、 哌啶Pka=11苯乙酮苯亞甲基乙酰苯催化劑的影響 堿催化:：常用堿作為催化劑，如醇鈉或鉀、氫氧化鈉或鉀、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、派啶、吡啶、三乙胺及季銨堿等。依據(jù)活性亞甲基化合物的活性而選擇催化劑。供電體酸性大，可選弱堿催化。 酸催化：質(zhì)子酸和Lewis酸，因?yàn)轸驶坏姆磻?yīng)可以用酸催化。酸催化的例子多取代位置為活性亞基甲基為活性亞基甲基OCOOC2H5O/ TfOH(0.3equiv.)OCOOC2H5COCH3(95%)COOC2H5+CCH3CHCOK2CO3/CCH3OH3C20oC ,40hOCOOC2H5CCH3O(79%)O堿催化的例子多取代位置為活性亞基甲基為活性亞基甲基Michael反應(yīng)的應(yīng)用之一CHCNC2H5+CH2CHCNKOH /MeOH9095CCNCH2CH2CNC2H595（100%）(格魯米特的中間體)1.在活性