肝性腦病發(fā)生機(jī)制及診治進(jìn)展

1、關(guān)鍵詞肝性腦??；肝性昏迷；肝硬化晚近有學(xué)者（1999schiff）將肝性腦病分為a、b、c3型：a型稱為與急性肝衰竭相關(guān)的肝性腦?。╝lfa-he）,用來(lái)代替暴發(fā)性肝衰竭（fhf）,且可以避免與慢性肝病基礎(chǔ)上的急性肝性腦病相混淆。b型是存在明顯門(mén)體分流但無(wú)內(nèi)在肝病的腦病，很少見(jiàn)，需肝活檢才可確診。c型包括了大多數(shù)的肝性腦病，是在肝硬化或慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的，通常也有明顯的門(mén)體側(cè)支循環(huán)，沿用的“門(mén)體分流性腦病（porto-systemicencephalopathy,pse）”基本都是此型。1 肝性腦病的發(fā)生機(jī)制肝性腦病的發(fā)病是在多種因素的影響下發(fā)生的，其機(jī)制比較復(fù)雜，因病因不同而其發(fā)病機(jī)制也各

2、不相同。目前多認(rèn)為是毒物積聚和機(jī)體代謝嚴(yán)重紊亂協(xié)同作用所致。產(chǎn)生肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)一般認(rèn)為是肝細(xì)胞功能衰竭與門(mén)腔靜脈之間有自然形成或手術(shù)造成的側(cè)支分流。主要來(lái)自腸道的許多可影響神經(jīng)活性的毒性產(chǎn)物，未被肝臟解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)，透過(guò)通透性改變了血-腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。肝性腦病時(shí)體內(nèi)代謝紊亂是多方面的，腦病的發(fā)生可能是多種因素作用的結(jié)果，但含氮物質(zhì)包括蛋白質(zhì)、氨基酸、氨、硫醇的代謝障礙和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的積累可能引起主要作用。糖和水、電解質(zhì)代謝紊亂以及缺氧可干擾大腦的能量代謝而加重腦病。脂肪代謝異常，特別是短鏈脂肪酸的增多也起主要作用，此外，慢性肝病患者大腦有害物質(zhì)的耐受性

3、降低也是重要因素。有關(guān)肝性腦病發(fā)病機(jī)制有許多假說(shuō)，其中以氨中毒理論的研究最多，現(xiàn)歸納如下。1.1 氨中毒血氨主要來(lái)自腸道、腎臟和骨骼肌生成的氨，胃腸道是氨進(jìn)入身體的主要通道。氨代謝紊亂引起的氨中毒是肝性腦病，特別是門(mén)體分流性腦病的重要發(fā)病機(jī)制，與氨中毒有關(guān)的腦病又稱為氮性腦?。╪itrogeousencephalopathy）。在嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)，由于氨的來(lái)源、生成和吸收增加，而清除減少，導(dǎo)致血氨增高，影響腦的能量代謝，神經(jīng)細(xì)胞膜及遞質(zhì)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。1.1.1 肝性腦病時(shí)血氨增高的原因血氨增高主要是由于生成過(guò)多和（或）代謝清除過(guò)少。血氨生成過(guò)多可以是外源性的，也可以是內(nèi)源性的。消化

4、道出血后，停留在腸道的血液分解為氨，并非來(lái)自體外，應(yīng)屬于內(nèi)源性，但產(chǎn)氨過(guò)程和攝入含氮物質(zhì)相似。在肝功能衰竭時(shí)，由于胃腸蠕動(dòng)和分泌減少，消化吸收功能下降，腸內(nèi)菌群紊亂，其所分泌的與氨基酸代謝有關(guān)的酶和尿素酶增加，影響尿素腸肝循環(huán)，使外源性產(chǎn)氨增多。體內(nèi)蛋白質(zhì)分解占優(yōu)勢(shì)，使內(nèi)源性產(chǎn)氨增多。內(nèi)源性產(chǎn)生過(guò)多的氨，由于肝臟實(shí)質(zhì)的嚴(yán)重?fù)p害不能充分通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成尿素來(lái)清除。另外，門(mén)體分流存在時(shí)，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，亦可使血氨增多。1.1.2氨中毒的誘發(fā)因素（1）上消化道出血：100ml血液含蛋白質(zhì)1520mg，胃腸道積血是血氨升高的重要因素。失血性低血容量導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使彌散至腸

5、道的尿素增多，進(jìn)而引起血氨增高。大出血時(shí)肝臟缺血，肝功能進(jìn)一步下降，使尿素合成能力減弱，如果輸入大量含氨的庫(kù)存血，則更能增加血氨的來(lái)源。（2）低鉀性堿中毒：使用排鉀利尿劑、放腹水、嘔吐、腹瀉或進(jìn)食過(guò)少等均可導(dǎo)致低鉀血癥。鉀從細(xì)胞外液丟失，即可被細(xì)胞內(nèi)鉀移出而補(bǔ)充。移出的鉀由細(xì)胞外液鈉和氫與之交換，故使細(xì)胞外液h+減少，有利于nh3通過(guò)血-腦屏障。（3）低血容量與缺氧：除上消化道出血外，大量放腹水、利尿也可由于低血容量而導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨升高。低血容量時(shí)腦細(xì)胞缺氧，將氨合成谷氨酸和谷氨酰胺的能力下降，而且對(duì)氨毒性作用的耐受性也下降。（4）高蛋白飲食：使腸內(nèi)產(chǎn)氨增多，而肝功能衰竭時(shí)將氨合成

6、尿素的能力減退，如存在門(mén)體靜脈分流，腸道來(lái)源氨不經(jīng)肝臟解毒直接進(jìn)入體循環(huán)使血氨增高。（5）便秘：使含氨和其他有毒衍生物的腸內(nèi)容物與結(jié)腸黏膜接觸時(shí)間延長(zhǎng)，有利于毒物吸收。（6）感染：感染促進(jìn)組織分解代謝，增加血氨的生成，此外，還可由于高熱、脫水、休克等造成腎前性氮質(zhì)血癥及缺氧。（7）其他：使用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜等類(lèi)藥物均可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。低血糖時(shí)，使大腦能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致腦內(nèi)去氨活動(dòng)停滯，氨的毒性增加。1.1.3 氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用腦細(xì)胞對(duì)氨極其敏感。正常的骨骼肌、肝和腦組織能攝取血中過(guò)多的氨（分別占50、24和7.5%），肝硬化時(shí)常因肌肉消耗而攝氨減少。由于門(mén)腔分

7、流又使肝攝氨減少，故大腦承受較大的氨負(fù)荷。一般認(rèn)為氨對(duì)大腦的毒性作用為干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過(guò)高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶a的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面，氨在大腦的去毒作用中，氨與a-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸與氨結(jié)合成谷氨酰胺，這些反應(yīng)需消耗大量的輔酶、三磷腺苷、a-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。a-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少則大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足，致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，缺少則大腦抑制增加。lovie等發(fā)現(xiàn)死于肝性腦病的肝硬化病人尸體解剖腦組織中谷氨酰胺水平增加25倍。csf中谷

8、氨酰胺的濃度比其他指標(biāo)更好地反應(yīng)pse病人神經(jīng)功能失常的嚴(yán)重度。另外，谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，其增加導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹。如果細(xì)胞腫脹，腦水腫未被控制，顱內(nèi)高壓即發(fā)生。新近研究認(rèn)為氨的毒性還體現(xiàn)在它直接作用于神經(jīng)膜，可引起突觸后抑制。另外，通過(guò)發(fā)射x線斷層照相術(shù)（pet）研究發(fā)現(xiàn)pse患者腦氨代謝率升高，氨從血中極易轉(zhuǎn)移到腦中，因此即使血氨正常也會(huì)發(fā)生腦功能障礙。腦氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，見(jiàn)圖1。圖1腦氨的去除與谷氨酰胺的關(guān)系（略）1.2 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過(guò)遞質(zhì)來(lái)完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類(lèi)，正常時(shí)兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上

9、腺素、乙酰膽堿、谷氨酸和門(mén)冬氨酸等，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦中形成。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野?。若肝臟對(duì)酪胺和苯乙胺的清除發(fā)生障礙，此兩種胺可進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)B羥化酶的作用分別形成B羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，出現(xiàn)意識(shí)障礙與昏迷。1.3 gaba/bz受體丫-氨基丁酸（Y-aminobutyricacid，gaba）是哺乳動(dòng)物大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，在門(mén)體分流和

10、肝衰竭時(shí)，可繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)。近年來(lái)，在暴發(fā)性肝功能衰竭和肝性腦病的動(dòng)物模型以及部分腦病患者中發(fā)現(xiàn)gaba血濃度增高，內(nèi)源性苯二氮卓艸類(lèi)也在血中和腦脊液中被發(fā)現(xiàn)。此外，血-腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元膜面的gaba受體顯著增多。這種受體不僅能與gaba結(jié)合，在受體表面的不同部位也能與巴比妥類(lèi)和苯二氮卓艸類(lèi)物質(zhì)結(jié)合，故稱為gaba/bz復(fù)合受體或超級(jí)受體復(fù)合物。在肝功能?chē)?yán)重受損時(shí)，這一復(fù)合體與其三種配位體的結(jié)合位點(diǎn)的親和性亦增高。無(wú)論gaba、barb或bz中的任何一種與復(fù)合受體結(jié)合后，都能促進(jìn)氯離子由神經(jīng)元胞膜的離子通道進(jìn)入突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)，并引起神經(jīng)傳導(dǎo)抑制，此時(shí)用儀器記錄的

11、視覺(jué)誘發(fā)電位（vep）與半乳糖胺造成的腦病動(dòng)物模型的vep相同。肝性腦病患者的血漿gaba濃度與腦病程度平行。少數(shù)患者經(jīng)gaba受體拮抗劑或苯二氮卓卄類(lèi)受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕，vep恢復(fù)正常，更證明肝性腦病是由于抑制性遞質(zhì)gaba增多所致。也有學(xué)者提出gaba/bz與氨協(xié)同引起肝性腦病。氨假說(shuō)與gaba能神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)之間的關(guān)系，見(jiàn)圖2。1.4氨基酸代謝不平衡血漿氨基酸測(cè)定發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償患者血漿芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支鏈氨基酸（如亮氨酸、異亮氨酸）減少，兩組氨基酸代謝呈不平衡現(xiàn)象。正常人的芳香族氨基酸在肝臟中代謝分解，肝功能衰竭時(shí)分解減少，故血濃度增高。正常時(shí)

12、支鏈氨基酸主要在骨骼肌而不在肝臟代謝分解，但胰島素有促使這類(lèi)氨基酸進(jìn)入肌肉的作用。肝功能衰竭時(shí)由于胰島素在肝內(nèi)的滅活作用降低，血濃度升高，因而促使支鏈氨基酸大量進(jìn)入肌肉組織，故血濃度降低。最后使支鏈氨基酸與芳香族的氨基酸的摩爾比值由正常的（33.5）:1降至1：11或更低。上述兩種氨基酸是在相互競(jìng)爭(zhēng)和排斥中通過(guò)血-腦屏障進(jìn)入腦中的芳香族氨基酸增多，后者進(jìn)一步形成假性神經(jīng)遞質(zhì)。肝硬化患者由于肝代謝障礙和血漿白蛋白含量降低，致血清游離色氨酸增多，腦中增多的色氨酸可衍生5-羥色胺，后者是中樞神經(jīng)某些神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)，有拮抗去甲腎上腺的作用，故也可能與昏迷有關(guān)。精氨酸、谷氨酸與門(mén)冬氨酸本身或其衍生物

13、對(duì)氨中毒所致的實(shí)驗(yàn)性肝性腦病有逆轉(zhuǎn)作用，對(duì)肝硬化昏迷患者有催醒作用。1.5 星形細(xì)胞功能異常學(xué)說(shuō)正常情況下突觸前神經(jīng)末梢釋放的谷氨酸迅速被周?chē)男切渭?xì)胞攝取并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，谷氨酰胺再循環(huán)至神經(jīng)元內(nèi)釋放具有活性的谷氨酸，此謂腦中的谷氨酰胺循環(huán)。谷氨酸是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，儲(chǔ)存于突觸小泡內(nèi)，一旦釋放即呈現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)的活性，能于其受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)活性。肝功能失代償期患者星形細(xì)胞肥大、功能受損，星形細(xì)胞內(nèi)的標(biāo)志酶谷氨酰胺合成酶活性下降，使腦內(nèi)清除氨能力下降，也使神經(jīng)元內(nèi)具有活性的谷氨酸形成減少，導(dǎo)致谷氨酸能突觸異常，而出現(xiàn)肝性腦病的表現(xiàn)。1.6 其他1.6.1 錳離子肝

14、臟是錳排泄的重要器官，當(dāng)其功能受到影響或存在門(mén)體分流時(shí)均可使血錳濃度升高，并在蒼白球。錳沉積除直接對(duì)腦組織造成損傷外，還影響5-羥色胺、去甲腎上腺素和Y-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的功能。此外，錳還影響多巴胺與多巴胺受體結(jié)合，導(dǎo)致多巴胺氧化使多巴胺減少，造成震顫、僵硬等錐體外系癥狀。1.6.25-羥色胺肝性腦病患者腦內(nèi)5-羥色胺降解增加，代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚醋酸增加，但5-hiaa不具有維持睡眠或蘇醒周期的功能，故使患者的睡眠節(jié)奏紊亂。1.6.3內(nèi)源性阿片系統(tǒng)肝性腦病時(shí)患者血漿中B-內(nèi)啡肽濃度增高，影響病人的意識(shí)狀態(tài)。2 病理急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無(wú)明顯的解剖異常，但38%50%有腦

15、水腫，可能是本病的繼發(fā)性改變。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞大和增多，病程較長(zhǎng)者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。圖2氨假說(shuō)與gaba能神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)之間的關(guān)系（略）3 臨床表現(xiàn)肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損害的輕重緩急性及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見(jiàn)于急性重癥肝炎，有大量肝細(xì)胞壞死和急性肝功能衰竭，可有誘因，患者在起病數(shù)日內(nèi)即進(jìn)入昏迷直至死亡，昏迷前可無(wú)前驅(qū)癥狀。慢性肝性腦病多是門(mén)體分流性腦病，由于大量門(mén)體側(cè)支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見(jiàn)于肝硬化患者和（或）門(mén)腔分流手術(shù)后，以慢

16、性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有進(jìn)大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見(jiàn)的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐漸加深，最后死亡。肝性腦病時(shí)，除了患者有性格、行為改變外，還常有肝功能?chē)?yán)重受損的表現(xiàn)，如明顯黃疸、出血傾向、肝臭和撲翼樣震顫等，隨著疾病的進(jìn)展，有些患者可并發(fā)各種感染、肝腎綜合征、腦水腫和心、腎、肺等主要臟器損害，導(dǎo)致低血壓、少尿、呼吸衰竭、dic、昏迷等相應(yīng)的復(fù)雜臨床表現(xiàn)。為了觀察腦病的動(dòng)態(tài)變化，有利于早期診斷和處理及分析療效，一般根據(jù)意識(shí)障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期：一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行

17、為失常如欣快、激動(dòng)或抑郁寡言，衣冠不整或隨地便溺。應(yīng)答尚準(zhǔn)確，但吐詞不清且較緩慢?？沙霈F(xiàn)撲翼樣震顫，腦電圖輕度變化或正常。二期（昏迷前期）嗜睡、晝睡夜醒，定向力喪失，理解力、計(jì)算力下降。行為失常，可有幻覺(jué)、恐懼、狂躁。存在撲翼樣震顫，有明顯神經(jīng)系統(tǒng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣攣、babinski征陽(yáng)性等，并可出現(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)失調(diào)。腦電圖有特征異常。三期（昏睡期）昏睡但能喚醒，常有意識(shí)不清及幻覺(jué)，理解力及計(jì)算力喪失。撲翼樣震顫仍可引出，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，可引出踝陣攣及babinski征，腦電圖異常。四期（昏迷期）神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時(shí)，對(duì)痛刺激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反

18、射和肌張力仍亢進(jìn)。由于患者不能合作，常無(wú)法引出撲翼樣震顫。深昏迷時(shí)各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大?？沙霈F(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過(guò)度。腦電圖明顯異常。4 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查4.1血氨正常人空腹靜脈血氨為4070pg/dl，動(dòng)脈血氨含量為靜脈血氨的0.52倍。一般認(rèn)為測(cè)定動(dòng)脈血氨比靜脈血氨更有意義。慢性肝性腦病尤其是門(mén)體分流性腦病患者多有血氨增高。急性肝性腦病血氨多正常。對(duì)于血氨測(cè)定的診斷價(jià)值目前仍有爭(zhēng)議，但多認(rèn)為動(dòng)態(tài)觀察血氨，對(duì)診斷應(yīng)具有價(jià)值，有學(xué)者報(bào)道血氨不高的患者，多有紅細(xì)胞內(nèi)氨的增加。4.2 血清氨基酸測(cè)定支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）濃度降低，色氨酸尤其是游離色氨酸濃度增高有助于肝性腦病的診斷。4.3 腦脊液檢查壓力一般正常，蛋白可能性增高，細(xì)胞數(shù)正常。谷氨酰胺和精氨酸增多，兩者與昏迷程度密切相關(guān)。嚴(yán)重肝病時(shí)腰穿有一定危險(xiǎn)，應(yīng)慎重。4.4 腦電圖檢查腦電圖的演變與肝性腦病的嚴(yán)重程度一致。利用腦電圖，可以早期發(fā)現(xiàn)肝性腦病，以便及時(shí)