基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺

1、基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺的代謝環(huán)磷酰胺的代謝第1頁(yè)/共31頁(yè)CTX不飽和丙烯醛誘導(dǎo)心肌損傷GSTP（-）心臟上蛋白丙烯醛加合物累積第2頁(yè)/共31頁(yè)環(huán)磷酰胺的心臟毒性環(huán)磷酰胺的心臟毒性毒性：嚴(yán)重的心肌心包炎心臟填塞心律失常心力衰竭機(jī)制：直接損傷內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷線(xiàn)粒體缺乏GSTP心型脂肪酸結(jié)合蛋白和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的減少第3頁(yè)/共31頁(yè) CTX 的治療窗較窄，不良反應(yīng)包括心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等, 且其療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異大。 藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展提示, 與CTX體內(nèi)過(guò)程有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因多態(tài)性, 可能與CTX療效及不良反應(yīng)的個(gè)體差異密切相關(guān)。

2、 相關(guān)基因：CYP2B6、CYP2C19ABCB1、CBR1GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4第4頁(yè)/共31頁(yè)B-cell NHLCYP2B6CYP2C19為證實(shí)Yule et al. CTX及其代謝產(chǎn)物的清除下降可導(dǎo)致兒童B-cell NHL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高第5頁(yè)/共31頁(yè)METHODS方案：COPADM具體：環(huán)磷酰胺 250mg/m2 bid，d2,3,4長(zhǎng)春新堿 2.0mg/m2，d1 氫化潑尼松 60mg/m2/day，d1-7 多柔比星 60mg/m2，d2 甲氨蝶呤 3g/m2，d1 亞葉酸 15mg/m2，po q6h 鞘內(nèi)甲氨蝶呤/氫化可的松8-15mg，d2,6樣

3、本收集：樣本收集：B-cell NHL患者49例收集血漿樣本644個(gè)環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：250mg/m2 bid，d2,3,4 共共6個(gè)個(gè)doseDose 1：d2 使用環(huán)磷酰胺前，后使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose 5：d4 使用環(huán)磷酰胺前，后使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12h第6頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS1. Dose 5 vs dose 1 CP CL (3.681.43 vs 1.831.07 L/h/m2）2. Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.71.7 vs 10.35.3 mg/ml.min）3. Dose 1 Cmax

4、9.8-114.6ug/ml（15-120min）4. Dose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min）第7頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS1. Dose 5 vs Dose 1 所有代謝產(chǎn)物的AUC0-6h顯著增加2. Dose 1 DCCP AUC0-6h對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期具有負(fù)相關(guān)影響3. （再度惡化患者vs無(wú)病生存患者） Doses 1 and 5 DCCP AUC0-6h 分別高74% and 38% 第8頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS1. 與CYP2B6純合子野生型相比dose 1 (1.540.11 vs 2.200.31 L/h/m2)dose 5 (3.120.17

5、 vs 4.350.37 L/h/m2)2. CYP2B6*6對(duì)CTX CL有顯著影響，至少1個(gè)變異的等位基因與CL下降有關(guān)第9頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS1. CYP2C19*17對(duì)CTX CL無(wú)顯著影響，略有下降趨勢(shì)1. 與CYP2C19野生型純合子相比dose 1 (1.490.19 L/h/m2 vs 1.940.19 L/h/m2)dose 5 (3.120.36 L/h/m2 vs 3.860.25 L/h/m2)第10頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS(A) Dose 1 環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系(B) Dose 5 環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系環(huán)磷酰胺的清除與無(wú)病生存率無(wú)明顯相關(guān)性第11

6、頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS(C) Dose 1 DCCP AUC0-6h 與生存率的關(guān)系(D) Dose 5 DCCP AUC0-6h 與生存率的關(guān)系相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)CP代謝產(chǎn)物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未發(fā)現(xiàn)有影響第12頁(yè)/共31頁(yè)結(jié)論1. 本研究結(jié)果不支持CXT代謝與兒童B-cell NHL復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。2. 證實(shí)了CYP2B6基因型對(duì)CTX藥代動(dòng)力學(xué)有影響。3. CTX的藥理學(xué)變化對(duì)臨床結(jié)果沒(méi)有明確的影響。第13頁(yè)/共31頁(yè)病種：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（760例）方案：R-CHOP or R-ACVBP相關(guān)基因：ABCB1（編碼ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白） CBR1（編碼羰基還原酶

7、）第14頁(yè)/共31頁(yè)R-CHOP vs (R)-ACVBP毒性比較毒性比較第15頁(yè)/共31頁(yè)分別研究R-ACVBP、R-CHOP與SNP的相關(guān)性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE減少性發(fā)熱嘔吐腹瀉嘔吐黏膜炎CBR1rs20572NE減少性發(fā)熱治療延期rs9024NE減少性發(fā)熱GSTP1rs1695NE減少性發(fā)熱SLC22A16rs714368治療延期第16頁(yè)/共31頁(yè)第17頁(yè)/共31頁(yè)結(jié)論1. Yao et al. 的研究未發(fā)現(xiàn)ABCB1 SNP與3血液毒性和胃腸毒性的關(guān)系（CTX和多柔比星治療的乳腺癌患者），可能由于未覆蓋本文研究的rs2229109，因此rs2

8、229109被認(rèn)為是特異的多態(tài)性。2. CBR1的變異型可預(yù)測(cè)相關(guān)化療毒性. CBR1的兩個(gè)SNP位于21號(hào)染色體，位置靠近，處于高鎖鏈狀態(tài)，可能是兩個(gè)變異型產(chǎn)生相同的結(jié)果的原因。3. ABCB1 and CBR1 多態(tài)性與CHOP相關(guān)方案產(chǎn)生的骨髓及消化道毒性相關(guān)。第18頁(yè)/共31頁(yè)106例新診斷DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15個(gè)基因 19個(gè)多態(tài)型平均劑量：R-CHOP21利妥昔單抗 121.1 mg/m2環(huán)磷酰胺 232.0 mg/m2阿霉素 15.0 mg/m2長(zhǎng)春新堿 0.42 mg/m2強(qiáng)的松 161.0 mg/m2第19頁(yè)/共31頁(yè)基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure

9、 1aGSTA1 rs3957357 CT/TT (3-year EFS: 69.4%）GSTA1 rs3957357 CC (3-year EFS: 40.9%)Figure 1bCYBA rs4673 TT (3-year EFS:42.9%）CYBA rs4673 CT/CC (3-year EFS: 62.9%)第20頁(yè)/共31頁(yè)基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure 1cABCC2 rs17222723 AT/AA(3-year EFS: 37.5%)ABCC2 rs17222723 TT(3-year EFS: 65.3%)第21頁(yè)/共31頁(yè)相關(guān)基因多態(tài)性與2-4度心臟毒性的關(guān)系12

10、3/658(18.6%)NCF4 rs1883112 AG/ GG基因型（P =0.023）為2-4級(jí)心臟毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子第22頁(yè)/共31頁(yè)結(jié)論1. 許多基因多態(tài)性影響烷化劑的解毒（GSTA1 rs3957357）和阿霉素藥效學(xué)（CYBA rs4673），可預(yù)測(cè)接受R-CHOP21治療的DLBCL患者的EFS2. NCF4 rs1883112(NADPH氧化酶和調(diào)節(jié)ROS產(chǎn)生相關(guān))，可作為R-CHOP21毒性的潛在保護(hù)基因第23頁(yè)/共31頁(yè)參考文獻(xiàn)1.D Rossi, S Rasi, S Franceschetti,et al.Analysis of the host pharmacogen

11、etic background for prediction of outcome and toxicity in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP21. Leukemia (2009) 23, 11181126.2.Clelia Madeddua, Martino Deiddab, Alessandra Pirasb,et al.Pathophysiology of cardiotoxicity induced by nonanthracycline chemotherapy. Italian Federation of Ca

12、rdiology, 2016, Vol 17 (suppl 1).3.Lars P. Jordheim, Vincent Ribrag, Herv Ghesquieres et al.Single nucleotide polymorphisms in ABCB1 and CBR1 can predict toxicity to R-CHOP type regimens in patients with diffuse non-Hodgkin lymphoma. haematologica 2015; 100:e205.4.Gareth J. Veal,Michael Cole,Girish

13、Chinnaswamy,et al.Cyclophosphamide pharmacokinetics and pharmacogenetics in children with B-cell non-Hodgkins lymphoma. European Journal of Cancer 55 (2016) 56-64.第24頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS1. Dose 5 vs dose 1 CP CL (3.681.43 vs 1.831.07 L/h/m2）2. Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.71.7 vs 10.35.3 mg/ml.min）3. Dose 1

14、Cmax 9.8-114.6ug/ml（15-120min）4. Dose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min）第25頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS1. Dose 5 vs dose 1 CP CL (3.681.43 vs 1.831.07 L/h/m2）2. Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.71.7 vs 10.35.3 mg/ml.min）3. Dose 1 Cmax 9.8-114.6ug/ml（15-120min）4. Dose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min）第26頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS1. Dose 5

15、 vs dose 1 CP CL (3.681.43 vs 1.831.07 L/h/m2）2. Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.71.7 vs 10.35.3 mg/ml.min）3. Dose 1 Cmax 9.8-114.6ug/ml（15-120min）4. Dose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min）第27頁(yè)/共31頁(yè)RESULTS1. Dose 5 vs dose 1 CP CL (3.681.43 vs 1.831.07 L/h/m2）2. Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.71.7 vs 10.35.3 mg/ml.min）3. Dose 1 Cmax 9.8-114.6ug/ml（15-120min）4. Dose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min）第28頁(yè)/共31頁(yè)分別研究R-ACVBP、R-CHOP與SNP的相關(guān)性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE減少性發(fā)熱