基因檢測(cè)與華法林個(gè)體化給藥

1、會(huì)計(jì)學(xué)1基因檢測(cè)與華法林個(gè)體化給藥基因檢測(cè)與華法林個(gè)體化給藥第1頁(yè)/共49頁(yè)第2頁(yè)/共49頁(yè)第3頁(yè)/共49頁(yè)v 雙香豆素類抗凝藥；口服，長(zhǎng)期服用雙香豆素類抗凝藥；口服，長(zhǎng)期服用v 通過(guò)抑制通過(guò)抑制維生素維生素K依賴性凝血因子的合成起到抗凝作用依賴性凝血因子的合成起到抗凝作用第4頁(yè)/共49頁(yè)l 心房心房顫動(dòng)顫動(dòng)（心率紊（心率紊亂亂）l 中中風(fēng)風(fēng)l 心臟病發(fā)作心臟病發(fā)作l 深深靜脈靜脈血栓（血栓（DVTDVT）l 肺動(dòng)脈栓塞肺動(dòng)脈栓塞l 心心臟臟瓣膜疾病或更瓣膜疾病或更換換第5頁(yè)/共49頁(yè)治療效果治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)第6頁(yè)/共49頁(yè) 通常情況通常情況下，患者在治下，患者在治療過(guò)程中，只療過(guò)程中

2、，只有有33%-64%33%-64%的的時(shí)間達(dá)標(biāo)時(shí)間達(dá)標(biāo). . 與劑量直接與劑量直接相關(guān)的相關(guān)的ADRADR發(fā)發(fā)生率為生率為 6 6 39%39%第7頁(yè)/共49頁(yè) 運(yùn)用華法林抗凝治運(yùn)用華法林抗凝治療的同時(shí)，也成倍地增療的同時(shí)，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，服用數(shù)月內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，服用華法林的患者中，每年華法林的患者中，每年每每100100人人中，平均有中，平均有15.15.2 2人次人次發(fā)生出血副作用，發(fā)生出血副作用，其中其中致命性的大出血有致命性的大出血有3.53.5人次人次。

3、 使用華法林的另一使用華法林的另一個(gè)特點(diǎn)是其穩(wěn)定劑量在個(gè)特點(diǎn)是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個(gè)體間不同種族間及個(gè)體間存存在著在著較大差異較大差異。與歐洲。與歐洲人相比，中國(guó)人對(duì)華法人相比，中國(guó)人對(duì)華法林的抗凝作用更為敏感，林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要人要低低4040-50-50，而不而不同個(gè)體間穩(wěn)定劑量的差同個(gè)體間穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)異可達(dá)2020倍倍以上。以上。存在隱憂存在隱憂第8頁(yè)/共49頁(yè)確定華法林劑量需要數(shù)周時(shí)間，確定華法林劑量需要數(shù)周時(shí)間，而不良事件高發(fā)期在而不良事件高發(fā)期在30-6030-60天！天！第9頁(yè)/共49頁(yè)第10頁(yè)/共49頁(yè)1.Caldwel

4、l MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.2. DAndrea G , DAmbrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin J . Bl

5、ood , 2005 , 105:645-9.3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 J. Nature , 2004, 427(6974):537-41.第11頁(yè)/共49頁(yè)第12頁(yè)/共49頁(yè) 華法林藥物代謝動(dòng)力學(xué)華法林藥物代謝動(dòng)力學(xué)13第13頁(yè)/共49頁(yè)第14頁(yè)/共49頁(yè)第15頁(yè)/共49頁(yè) 攜帶攜帶CYP2C9CYP2C9突變型突變型的患者，出現(xiàn)的患

6、者，出現(xiàn)INRINR值過(guò)值過(guò)高和嚴(yán)重出血事件的風(fēng)高和嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于野生型患險(xiǎn)要顯著高于野生型患者，且達(dá)到穩(wěn)定劑量所者，且達(dá)到穩(wěn)定劑量所需時(shí)間更長(zhǎng)，劑量較野需時(shí)間更長(zhǎng)，劑量較野生型患者低。生型患者低。第16頁(yè)/共49頁(yè)第17頁(yè)/共49頁(yè)第18頁(yè)/共49頁(yè)第19頁(yè)/共49頁(yè)第20頁(yè)/共49頁(yè)CYP2C9 + VKORC1 CYP2C9 + VKORC1 如何調(diào)整劑量？如何調(diào)整劑量？第21頁(yè)/共49頁(yè)第22頁(yè)/共49頁(yè)第23頁(yè)/共49頁(yè)第24頁(yè)/共49頁(yè)Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 2

7、0-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if

8、 CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, other

9、wise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking ca

10、rbamazepine, phenytoin, rifampin, orrifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zero第25頁(yè)/共49頁(yè)The use of a pharmacogenetic algorithm for estimating the appropriate initial dose of warfarin produces recommendations that are significantly closer to the requi

11、red stable therapeutic dose than those derived from a clinical algorithm or a fixed-dose approach. The greatest benefits were observed in the 46.2% of the population that required 21 mg or less of warfarin per week or 49 mg or more per week for therapeutic anticoagulation.第26頁(yè)/共49頁(yè)INRINR最佳范圍最佳范圍INRI

12、NR 臨臨床事件床事件抗凝抗凝出血出血藥物藥物藥物藥物2.0 to 3.02.0 to 3.0治治療療窗窗第27頁(yè)/共49頁(yè)INR 5 9 20減量或減量或停用一次停用一次停用停用1-2次次 VK1 1-2.5mg #VK1 2-5mg停用停用VK1 3-5mg 嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血/嚴(yán)重過(guò)量嚴(yán)重過(guò)量 靜脈靜脈VK1（10mg）新鮮血漿或濃縮新鮮血漿或濃縮凝血酶原凝血酶原VK1/12小時(shí)小時(shí)* *出血危險(xiǎn)因素：近期出血病史，酗酒，肝腎功能不全，應(yīng)用阿司出血危險(xiǎn)因素：近期出血病史，酗酒，肝腎功能不全，應(yīng)用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥匹林或其他非甾體抗炎藥# #急診手術(shù)或拔牙，快速逆轉(zhuǎn)急診手術(shù)或拔牙，快

13、速逆轉(zhuǎn) 28第28頁(yè)/共49頁(yè)第29頁(yè)/共49頁(yè)第30頁(yè)/共49頁(yè) CYP2C9CYP2C9、VKORC1VKORC1基因檢測(cè)基因檢測(cè)華法林初始華法林初始劑量計(jì)算劑量計(jì)算INRINR監(jiān)控監(jiān)控調(diào)整維持劑量調(diào)整維持劑量快速確定華法林劑快速確定華法林劑量范圍，保證療效量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，減少出血風(fēng)險(xiǎn)用藥用藥3-53-5天后首次驗(yàn)血天后首次驗(yàn)血，初期每周，初期每周2 2次，穩(wěn)定次，穩(wěn)定后每月后每月1 1次。次。第31頁(yè)/共49頁(yè)第32頁(yè)/共49頁(yè)第33頁(yè)/共49頁(yè)測(cè)序方法：熒光染色原位雜交測(cè)序測(cè)序方法：熒光染色原位雜交測(cè)序第34頁(yè)/共49頁(yè)第35頁(yè)/共49頁(yè)第36頁(yè)/共49頁(yè)http:/

14、心房心房顫動(dòng)顫動(dòng)（心率紊（心率紊亂亂）l 中中風(fēng)風(fēng)l 心臟病發(fā)作心臟病發(fā)作l 深深靜脈靜脈血栓（血栓（DVTDVT）l 肺動(dòng)脈栓塞肺動(dòng)脈栓塞l 心心臟臟瓣膜疾病或更瓣膜疾病或更換換第43頁(yè)/共49頁(yè) 通常情況通常情況下，患者在治下，患者在治療過(guò)程中，只療過(guò)程中，只有有33%-64%33%-64%的的時(shí)間達(dá)標(biāo)時(shí)間達(dá)標(biāo). . 與劑量直接與劑量直接相關(guān)的相關(guān)的ADRADR發(fā)發(fā)生率為生率為 6 6 39%39%第44頁(yè)/共49頁(yè) 運(yùn)用華法林抗凝治運(yùn)用華法林抗凝治療的同時(shí)，也成倍地增療的同時(shí)，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周

15、到是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，服用數(shù)月內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，服用華法林的患者中，每年華法林的患者中，每年每每100100人人中，平均有中，平均有15.15.2 2人次人次發(fā)生出血副作用，發(fā)生出血副作用，其中其中致命性的大出血有致命性的大出血有3.53.5人次人次。 使用華法林的另一使用華法林的另一個(gè)特點(diǎn)是其穩(wěn)定劑量在個(gè)特點(diǎn)是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個(gè)體間不同種族間及個(gè)體間存存在著在著較大差異較大差異。與歐洲。與歐洲人相比，中國(guó)人對(duì)華法人相比，中國(guó)人對(duì)華法林的抗凝作用更為敏感，林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要人要低低4040-50-50，而不而不同個(gè)體間穩(wěn)定劑量的

16、差同個(gè)體間穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)異可達(dá)2020倍倍以上。以上。存在隱憂存在隱憂第45頁(yè)/共49頁(yè)第46頁(yè)/共49頁(yè)Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 ge

17、notype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9

18、*3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, o