藥物化學他汀pp課件

1、他汀類藥物他汀類藥物及其研究進展及其研究進展 組員：一、前言：一、前言：（一）他汀類藥物現(xiàn)狀（一）他汀類藥物現(xiàn)狀l當世界上第一個由默克公司生產(chǎn)的hmg-coa還原酶抑制劑降血脂藥物洛伐他汀于1987年經(jīng)fda批準上市后，立即引起醫(yī)藥學界的關注，被認為該藥的開發(fā)成功，是降血脂藥物研究的新進展。l目前國際上常用的他汀類藥物有5 種( 按問世先后順序) : 洛伐他汀( lovastat in) 、普伐他汀( pravastat in ) 、辛伐他汀( simvastatin) 、氟伐他汀( fluvastatin) 和阿托伐他汀( atorvastatin) 。（二）作用機理（二）作用機理l他汀類藥

2、物( 羥甲戊二酰輔酶a 還原酶抑制藥)是一類治療高膽固醇血癥的有效藥物，主要通過競爭性抑制細胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，減少膽固醇的合成，并上調(diào)肝細胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，ldl) 受體的表達，加速血液中l(wèi)dl 膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)移與代謝清除，從而達到降低血脂的目的。他汀類藥物還可抑制極低密度脂蛋白( vldl) 的合成。因此，他汀類藥物能顯著降低總膽固醇( cholesterol，tc) 、低密度脂蛋白膽固醇( low density lipoprotein cholesterin，ldl-c) 和載脂蛋白b( apob) ，也降低三酰甘

3、油( triacylglycerol，tg) 和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇( high-density lipoprotein cholesterol，hdl-c) 。此外，他汀類藥物還可能具有抗炎、保護血管內(nèi)皮功能等非降脂作用（三）不足之處（三）不足之處l他汀類藥物不良反應主要發(fā)生在皮膚、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和肌肉等組織，消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹脹、腹痛、便秘等; 精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為煩躁、失眠、易激、頭昏、失眠、頭痛、視覺障礙、眩暈、感覺異常、睡眠紊亂、注意力不集中、外周神經(jīng)病變等; 皮膚反應為皮疹、瘙癢等; 變態(tài)反應主要有血管性水腫、血管炎、類紅斑狼瘡綜合征、白細胞減少癥、紫癜、

4、多形性紅斑等。這些反應一般并不嚴重隨著用藥時間的延長可能減輕或消失。他汀類藥對肝功能、肌肉系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等的影響是制約其臨床應用的重要因素。l脂溶性他汀類藥物易進入肝臟，同時易透過周圍組織細胞膜。他汀類藥主要作用部位在肝臟，多數(shù)他汀類藥被肝臟細胞色素p450酶代謝。在肝毒性方面主要表現(xiàn)在用藥患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。l他汀類藥物會減少膽固醇的合成使細胞膜不穩(wěn)定，導致細胞功能異常。抑制hmg-coa 還原酶會降低血漿輔酶q10 的量，可能導致肌病的發(fā)生。二、阿托伐他汀二、阿托伐他汀 （lipitor, atorvastatin） （世界年銷售額最大的他汀類藥物）（世界年銷售額最大的他汀類藥物）l阿

5、托伐他汀結(jié)構(gòu)式：化學名：（3r,5r)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-異丙基-吡咯-1-基-3,5-二羥基庚酸。又名立普妥latorvastatin為白色或類白色結(jié)晶性粉末，不溶于ph4的水溶液。阿托伐他汀鈣能微溶于蒸餾水、ph為7.4的磷酸鹽緩沖液、乙腈，輕度溶于乙醇，易溶于甲醇。latorvastatin是全新第三代、全合成、高純化的選擇性競爭性hmg-coa還原酶抑制劑，為他汀類藥物中唯一能明顯降低高膽固醇血癥病人升高的低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的藥物。迄今為止阿托伐他汀鈣依然是全球最有活力的藥物。立普妥適用于雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥和混合性高

6、脂血癥，也用于純合子高膽固醇血癥。latorvastatin在體內(nèi)被代謝成為鄰羥基化和對羥基化代謝產(chǎn)物，以及各種-氧化產(chǎn)物。其對循環(huán)hmg-coa還原酶抑制活性大約70%源于活性代謝產(chǎn)物。 消除：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物通過肝臟和/或肝外途徑代謝后主要經(jīng)膽汁排除。其平均血漿清除半衰期為14小時，因活性代謝產(chǎn)物的作用，其對hmg-coa還原酶抑制活性的半衰期達20-30小時。合成路線：合成路線：acoohohohnaohaohohooch3ch3ch3aooch3ch3ch3ooch3h3c10%hclthfnhoh3cch3onsohch3h3cbrh2nooch3ch3ch3ooch3h3co

7、(ch3)3ccooh, thf, toluene, heptanefnhoh3cch3ohchofet3n, etohnhoh3cch3ochoh2ncoohhoac, hexanesooh3cch3ohooh3ch3cnh2tolueneooooh3ch3c+h3ccloch3pyridinech2cl2nnhofh3cch3= a圖7、阿托伐他汀鈣的合成路線阿托伐他汀鈣（atorvastatin calcium）ncoonhohohofh3cch32caintermediate 1ca(oh)2meoh, h2o三、羅蘇伐他汀三、羅蘇伐他汀 （rosuvastatin） （超級他汀，最具

8、潛力的他?。ǔ壦?，最具潛力的他汀）l結(jié)構(gòu)式： 化學名：(+)-(3r,5s)-7-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(n-甲基-n- 甲磺?；被?嘧啶-5-基-3,5-二羥基-6-(e)-庚烯酸鈣。又名可定、羅素他汀、瑞舒伐他汀 lrosuvastatin為類白色或淡黃色粉末。本品對羥甲戊二酰輔酶a(hmg-coa)還原酶有較高的親和力，通過競爭hmg-coa還原酶，從而減少膽固醇生物合成，引起血液中膽固醇的清除增加。本品能夠降低總膽固醇(tc)、低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)、三酰甘油，使血管內(nèi)膽固醇濃度降低，并增加高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)。l本品吸收速度中等，食物可使本

9、品的吸收速度減緩，但吸收量不變。口服生物利用度約為20%。本品可與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，結(jié)合率為88%。穩(wěn)態(tài)平均分布容積為134l。本品消除半衰期長，tl/2為19h。本品僅部分(約10%)在肝臟代謝，主要為n-去甲基化和內(nèi)酯化。去甲基化代謝產(chǎn)物活性只有原形藥物的一半，內(nèi)酯化代謝產(chǎn)物活性與原形相當。本品90%經(jīng)膽汁排泄，10%經(jīng)尿排泄，大部分以原形排泄。靜脈給藥則72%經(jīng)肝膽系統(tǒng)清除，28%經(jīng)腎臟清除。合成：合成：l母核合成：以lewis酸cu2c12或fecl3等為催化劑，以對氟苯甲醛、尿素及異丁酰乙酸甲酯為原料，經(jīng)過一系列反應制備磺酰胺中間體。具體路線如下：側(cè)鏈合成：以檸檬酸或l-（-）-

10、蘋果酸或肉桂酰氯為原料可合成。四、匹伐他汀四、匹伐他汀 pitavastatin（第三代他汀類藥物）（第三代他汀類藥物）l結(jié)構(gòu)式：結(jié)構(gòu)式： 化學名：(+)-雙(3r,5s,6e)-7-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基-3,5-二羥基 -6-庚烯酸鈣。 lpitavastatin是第三代他汀類藥物，該藥不僅具有較強的3 羥基-3一甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制作用，而且呈肝細胞選擇性，具有抗動脈粥樣硬化、促血管生成和抗炎作用，藥動學性質(zhì)優(yōu)異，安全性好，是現(xiàn)他汀類藥物中生物利用度最高的，達80%，。藥用多為匹伐他汀鈣，該藥是日本kowa公司和daiichi sankyo公司共同開發(fā)的第三代他

11、汀類藥物。l口服匹伐他汀后的達峰時間為0.50.8h，這在他汀類藥物中是最短的，吸收速度較快。主要吸收部位是十二指腸和大腸，選擇性地發(fā)布在肝臟，在全身其他組織中血藥濃度不高于血漿濃度。l主要代謝途徑是酮內(nèi)酯的葡糖苷酸的衍生化，另一個是側(cè)鏈的氧化。在肝臟、腎臟、肺、心臟、肌肉中代謝，代謝物濃度比藥物原型濃度低，經(jīng)糞便排出體外，尿中也有少量藥物排泄，總排泄率幾乎100。合成：合成：1、消旋體拆分法；、消旋體拆分法；2、不對稱合成、不對稱合成法；例法；例l以不對稱合成法為例五、他汀類藥物構(gòu)效關系五、他汀類藥物構(gòu)效關系l他汀類藥物的結(jié)構(gòu)可分為3個部分:a部分，一個與酶的底物hmg-coa中hmg結(jié)構(gòu)類

12、似的，-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，他汀類藥物的藥效基團；b部分，一個與酶變構(gòu)后產(chǎn)生的憎水性淺溝相結(jié)合的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)；c部分，上述二者之間的連接部分。見圖1rcoohabcohoh 圖1 他汀類藥物的基本結(jié)構(gòu)rcoohabcohoha部分:，-二羥基戊酸是發(fā)揮抑制活性的必需基團 b部分:為一個憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)，可為苯環(huán)、萘環(huán)、脫氫萘環(huán)、芳雜環(huán)或稠雜環(huán)等，一般稠合苯環(huán)或稠雜環(huán)的活性優(yōu)于相應的苯環(huán)或芳雜環(huán)。c部分:連接a和b部分的最佳長度為兩個碳原子的長度，以乙烯基或乙基為最佳，若以乙炔基或氧亞甲基取代則活性明顯下降。六、總結(jié)：六、總結(jié)：l20世紀80年代上市的羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑(他汀類藥

13、)，是降血脂藥的一項重大突破，成為當前治療高膽固醇血癥的首選藥，被藥理學界贊譽為“現(xiàn)代醫(yī)藥史上的奇跡”。此外，羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑在對抗動脈硬化、糖尿病腎病、骨質(zhì)疏松、癡呆、腫瘤細胞增殖上也顯示了潛在的新作用。l他汀類藥物目前廣泛應用于調(diào)脂治療及冠心病一級及二級預防，并且療效顯著，已經(jīng)為臨床試驗證實，在醫(yī)學界達成共識。在其他多個方面亦顯示出良好的應用前景，但尚需更多研究、試驗支持，方能被臨床廣泛接受。在應用過程中，嚴格掌握適應證，合理用藥，同時強化定期監(jiān)測觀念，避免或及早發(fā)現(xiàn)不良反應。研究進展研究進展l洛伐他?。核☆愃幍谋亲媛宸ニ。核☆愃幍谋亲?l普伐他汀：市場經(jīng)久不衰普伐他?。?/p>

14、市場經(jīng)久不衰 l辛伐他汀：進口品占據(jù)上辛伐他?。哼M口品占據(jù)上 l氟伐他汀：成本氟伐他?。撼杀拘б姹茸罴研б姹茸罴?l未來市場：未來市場：“超級他汀超級他汀”不辱使命不辱使命 他汀類藥具有潛在的新作用他汀類藥具有潛在的新作用l最新的研究證實，羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑直接作用于腎臟細胞以減輕腎小球的硬化，通過抗炎和血流動力學的作用間接保護腎臟，延緩腎功能衰竭；并增加骨密度；降低阿爾茨海默病及癡呆的風險系數(shù)，在臨床應用上顯示了極好的前景。另美國arbiter2研究顯示：他汀類藥聯(lián)合煙酸緩釋劑，可進一步抑制頸動脈內(nèi)膜的厚度。美國加利福尼亞大學分校beatrice colomb教授的研究表明：他汀類

15、藥具有輕度但有臨床意義的降低血壓的作用，使收縮壓和舒張壓下降均下降2.53mmhg。此一發(fā)現(xiàn)有助于解釋應用他汀類藥，可使腦卒中發(fā)作率降低的結(jié)果。參考文獻：參考文獻：l楊永革，王占慶，姜楠，許雪廷，杜洪，他汀類藥物的不良反應.醫(yī)藥導報，2011,30（6）:817-820l董亞琳，董衛(wèi)華.他汀類藥物的研究進展.中國新藥雜志，2003，12（3）:175-178l傅志君,尤啟冬 ,唐偉方,李志裕.他汀類藥物作用模式和構(gòu)效關系研究進展. 中國藥學雜志，2003，38（6）：404-407l丁洪，吳林森，陳永樂.四種半合成及全合成他汀類藥物的研究與開發(fā).藥學進展，1999，23（2）：65-70l王欣，劉冰彌.降血脂藥羅蘇伐他汀.中國醫(yī)藥導報,2006, 3(24)l楊剛，王鳴和.他