AMPK研究進(jìn)展

1、AMPK研究進(jìn)展研究進(jìn)展 腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是是絲，蘇氨酸蛋白絲，蘇氨酸蛋白激酶激酶, ,一種重要的蛋白激酶，一種重要的蛋白激酶，主要協(xié)調(diào)代謝主要協(xié)調(diào)代謝和能量的需要。和能量的需要。 短期效應(yīng)能調(diào)節(jié)能量代謝短期效應(yīng)能調(diào)節(jié)能量代謝，長期效應(yīng)能調(diào)長期效應(yīng)能調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。 激活激活A(yù)MPKAMPK，一方面關(guān)閉消耗，一方面關(guān)閉消耗ATPATP的合成代謝的合成代謝途徑；途徑； 另一方面啟動產(chǎn)生另一方面啟動產(chǎn)生ATPATP的分解代謝的分解代謝途徑途徑，故被稱為故被稱為“細(xì)胞能量調(diào)節(jié)器細(xì)胞能量調(diào)節(jié)器”。能能

2、 夠夠 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié) 機(jī)體機(jī)體 的能量代的能量代 謝謝 ， 維持維持 能量能量 的的供供 求平求平 衡。衡。近年來，近年來， 隨隨AMPKAMPK研究的深入，發(fā)現(xiàn)其下游研究的深入，發(fā)現(xiàn)其下游靶蛋白種類和數(shù)量眾多，靶蛋白種類和數(shù)量眾多， 具有多種重要的具有多種重要的生物學(xué)效應(yīng)。生物學(xué)效應(yīng)。能改能改 善代善代 謝綜謝綜 合合 征征 ， 故故 使使 其其 受受 到到 越越 來來 越越 廣廣 泛泛 的的 關(guān)關(guān) 注注 。一一 AMPKAMPK的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) AMPKAMPK是一個是一個異源三聚體蛋白異源三聚體蛋白，由，由(63kD)(63kD)、 (30kD)(30kD)和和 (37-63kD)(37-63k

3、D) 3 3個亞單位個亞單位組成。其中，組成。其中， 亞單位起催化作用亞單位起催化作用，而而和和亞基在維持三聚體穩(wěn)定性和作用亞基在維持三聚體穩(wěn)定性和作用底物特異性方面起重要作用。底物特異性方面起重要作用。 每個亞每個亞單位都存在單位都存在由由2-32-3種基因所編碼的異構(gòu)種基因所編碼的異構(gòu)體體( (1 1， 2 2、1 1， 2 2和和1 1， 2 2 3)3)，從理論上來講，從理論上來講， 、和和 的不同異構(gòu)體可形成各種可能的組的不同異構(gòu)體可形成各種可能的組合合, ,可能有可能有1212種。種。 AMPKAMPK含有含有548548個氨基酸，可分為個氨基酸，可分為催化區(qū)催化區(qū)N N末末端端(

4、1(1312AA)312AA)、是起催化作用的核心部位，、是起催化作用的核心部位，含有一個典型的含有一個典型的絲，蘇氨酸蛋白激酶絲，蘇氨酸蛋白激酶的催化的催化區(qū)域，中間一個自動抑制區(qū)區(qū)域，中間一個自動抑制區(qū)(312(312392AA)392AA)和和C C末端一個亞單元結(jié)合區(qū)域末端一個亞單元結(jié)合區(qū)域(392(392548AA)548AA)含含有變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，參與和有變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，參與和AMPAMP的結(jié)合。的結(jié)合。 亞單位中的亞單位中的8 8個位點(diǎn)個位點(diǎn)( (蘇氨酸蘇氨酸172172、蘇氨酸、蘇氨酸258258、絲氨酸、絲氨酸485485等等) )均可被磷酸化，其中均可被磷酸化，其中蘇蘇氨酸氨酸

5、172172位點(diǎn)及其磷酸化對位點(diǎn)及其磷酸化對AMPKAMPK活性的調(diào)節(jié)活性的調(diào)節(jié)起重要作用。起重要作用。研究中所檢測的總研究中所檢測的總AMPKAMPK及活性及活性AMPKAMPK蛋白通常是指其蛋白通常是指其亞單位，亞單位， 2011年年7月月3日在日在Cell Metabolism雜志上研究雜志上研究人員發(fā)現(xiàn)了人員發(fā)現(xiàn)了AMPK alpha 2催化亞基上一個新催化亞基上一個新絲氨酸磷酸化位點(diǎn)絲氨酸磷酸化位點(diǎn)serine491，這一位點(diǎn)介導(dǎo)，這一位點(diǎn)介導(dǎo)leptin的抑制作用的抑制作用，并且是，并且是leptin影響進(jìn)食和影響進(jìn)食和體重的關(guān)鍵位點(diǎn)。體重的關(guān)鍵位點(diǎn)。阻斷阻斷AMPK2-serin

6、e491的的磷酸化會使下丘腦磷酸化會使下丘腦AMPK活性增強(qiáng)、進(jìn)食量活性增強(qiáng)、進(jìn)食量和體重增加。和體重增加。 Leptin影響下丘腦影響下丘腦AMPK2活性、神經(jīng)肽表活性、神經(jīng)肽表達(dá)、進(jìn)食量和體重都需要達(dá)、進(jìn)食量和體重都需要Serine491的磷酸化。的磷酸化。 研究還發(fā)現(xiàn)，研究還發(fā)現(xiàn)，p70S6激酶是一種激酶是一種AMPK活性活性抑制激酶，而抑制激酶，而AMPK是是mTOR-p70S6激酶的激酶的底物。底物。p70S6激酶和激酶和AMPK2形成復(fù)合體，形成復(fù)合體，使使serine491位點(diǎn)磷酸化。位點(diǎn)磷酸化。 亞單位則好似一個支架，它可把亞單位則好似一個支架，它可把和和亞單位連接起來。亞單位

7、連接起來。 亞單位亞單位N N末端區(qū)域之末端區(qū)域之后緊跟著后緊跟著兩個保守的結(jié)構(gòu)域兩個保守的結(jié)構(gòu)域KISKIS和和ASCASC，ASCASC結(jié)構(gòu)域?yàn)樾纬煞€(wěn)定有活性的結(jié)構(gòu)域?yàn)樾纬煞€(wěn)定有活性的的復(fù)的復(fù)合物所必需，合物所必需，而而KISKIS并不與激酶的其他亞基并不與激酶的其他亞基相互作用。相互作用。KISKIS結(jié)構(gòu)域序列與結(jié)構(gòu)域序列與“N-N-異淀粉酶異淀粉酶結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域”序列密切相關(guān)序列密切相關(guān)，為，為亞基上的亞基上的功功能性糖原結(jié)合結(jié)構(gòu)域能性糖原結(jié)合結(jié)構(gòu)域。其功能可能與。其功能可能與糖原糖原對對AMPKAMPK的調(diào)節(jié)有關(guān)的調(diào)節(jié)有關(guān)。 亞基的亞基的N N端豆蔻?；土姿峄硕罐Ⅴ；土姿峄?，這些

8、翻譯，這些翻譯后的修飾，調(diào)節(jié)酶活性和亞基的細(xì)胞定位后的修飾，調(diào)節(jié)酶活性和亞基的細(xì)胞定位. . 亞基的亞基的N N端區(qū)域在大小和序列上變化較大，端區(qū)域在大小和序列上變化較大，與與 1 1相比，相比， 2 2和和 3 3的的N N端區(qū)域較長。端區(qū)域較長。亞單位有亞單位有4 4個串行重復(fù)的個串行重復(fù)的CBS(CBS(胱硫醚胱硫醚-合合酶酶:cystathionine-synthase:cystathionine-synthase，CBSCBS）結(jié)構(gòu)）結(jié)構(gòu)域。域。 亞基亞基含有兩個能結(jié)合激活性核苷酸含有兩個能結(jié)合激活性核苷酸AMPAMP和和抑制性核苷酸抑制性核苷酸ATPATP的調(diào)節(jié)位點(diǎn)。的調(diào)節(jié)位點(diǎn)。

9、AMPKAMPK以異源三聚體形式廣泛存在于哺乳動物以異源三聚體形式廣泛存在于哺乳動物的各種真核細(xì)胞種類，這種保守的三聚體形的各種真核細(xì)胞種類，這種保守的三聚體形式是該酶的結(jié)構(gòu)和功能所必需的。式是該酶的結(jié)構(gòu)和功能所必需的。AMPKAMPK亞單亞單位在不同組織器官的分布不同，所形成的三位在不同組織器官的分布不同，所形成的三聚體亦各異，可能與組織特異性靶分子的調(diào)聚體亦各異，可能與組織特異性靶分子的調(diào)節(jié)有關(guān)。節(jié)有關(guān)。 亞基的亞基的N N端乙?；?，也增加了端乙?；?，也增加了AMPKAMPK調(diào)節(jié)的復(fù)調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。雜性。二二 AMPKAMPK的組織分布的組織分布 AMPKAMPK各亞基的組織分布不同。各亞基

10、的組織分布不同。1 1分布很廣，分布很廣，主要分布于腎、肝、肺、心臟和腦；主要分布于腎、肝、肺、心臟和腦； 2 2主主要分布在骨骼肌、心臟和肝臟。已證實(shí)要分布在骨骼肌、心臟和肝臟。已證實(shí) 2 2亞基也存在于腦神經(jīng)元中，而且亞基也存在于腦神經(jīng)元中，而且2 2亞基含量亞基含量明顯高于明顯高于1 1亞基亞基。研究還發(fā)現(xiàn)。研究還發(fā)現(xiàn)1 1定位于胞定位于胞質(zhì)質(zhì)，而，而2 2主要定位于胞核主要定位于胞核，提示在有提示在有ATPATP損損耗的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中，耗的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中，AMPK-AMPK-2 2復(fù)合物的核復(fù)合物的核定位可能至少部分通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)定位可能至少部分通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)

11、節(jié)基因表達(dá)。 1 1在肝臟高表達(dá)，在骨骼肌中低表達(dá)；在肝臟高表達(dá)，在骨骼肌中低表達(dá)； 而而2 2恰好相反。恰好相反。 1 1、2 2廣泛分布于各組織細(xì)胞，廣泛分布于各組織細(xì)胞，3 3僅在僅在骨骼肌中含量較高。骨骼肌中含量較高。 在大部分細(xì)胞中主要以在大部分細(xì)胞中主要以1 1、1 1和和1 1異構(gòu)異構(gòu)體為主，而在體為主，而在肝細(xì)胞和腦中肝細(xì)胞和腦中2 2 表達(dá)較高，表達(dá)較高，骨骼肌和心肌中骨骼肌和心肌中2 2、2 2和和2 2 3 3 則均有則均有表達(dá)。表達(dá)。三三 AMPKAMPK活性的調(diào)節(jié)活性的調(diào)節(jié) AMPKAMPK是一種高度保守的絲氨酸蘇氨酸是一種高度保守的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。目前，據(jù)研究

12、發(fā)現(xiàn)蛋白激酶。目前，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)至少有至少有3 3種種AMPKAMPK的上游激酶，分別為的上游激酶，分別為LKB1LKB1、AMPKKAMPKK、TAK1TAK1和和CaMKKCaMKK。 其其AMPKAMPK活性調(diào)節(jié)非常復(fù)雜，它可被活性調(diào)節(jié)非常復(fù)雜，它可被5 5- -AMPAMP別構(gòu)激活別構(gòu)激活以及被以及被磷酸肌酸別構(gòu)抑制磷酸肌酸別構(gòu)抑制，也，也可被其上游的可被其上游的AMPKAMPK激酶激酶(AMPKK)(AMPKK)激活激活，它們，它們的作用位點(diǎn)都是磷酸化的作用位點(diǎn)都是磷酸化AMPKAMPK亞基亞基172172位蘇位蘇氨酸氨酸 。1 1、AMPKAMPK的上游激酶的上游激酶 LKB1最早發(fā)

13、現(xiàn)于最早發(fā)現(xiàn)于PeutzJegher綜合征綜合征(（色（色素沉著息肉綜合征）素沉著息肉綜合征）的研究中，是人體細(xì)胞中的研究中，是人體細(xì)胞中一個抑癌基因，又一個抑癌基因，又 叫叫 STK11(serine threonine protein kinase 11)， 是是 由由 lkb基基 因因 編碼編碼 的的 絲絲 氨氨 酸蘇酸蘇 氨氨 酸蛋酸蛋 白激白激 酶酶 家族家族 的的成成 員員 ， 是是 一一 種種 抑抑 癌癌 因因 素，素， 其其 編編 碼碼 的的 蛋蛋 白質(zhì)白質(zhì) 稱稱 為為 LKB1STK 11. 它可以直接它可以直接磷酸化磷酸化AMPK亞單位上的亞單位上的172位位蘇氨酸而激活蘇

14、氨酸而激活A(yù)MPK 。 LKB1 發(fā)發(fā) 揮揮 作作 用用 還還 必必 須須 有有 兩兩 個個 附附 屬屬 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 的的 共共 同同 存存 在在 ： STRA D 和和 M O 2 5 。 STRA D (STE20 related adaptor protein)是是 LKB1 特特 異異 性接性接頭頭 蛋蛋 白和底白和底 物物 ，M O25(mouse protein 25) 主要主要 參參 與與 LK B1 的的 調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié) ， 它它 通通 過過 結(jié)結(jié) 合合 到到 STRAD 的的 羧羧 基基 端端 從從 而而 發(fā)揮發(fā)揮 穩(wěn)穩(wěn) 定定 STRAD 和和 LKB1 復(fù)復(fù) 合合 物物

15、的功的功 能能 LKB1不僅活化不僅活化AMPK，還激活，還激活A(yù)MPK亞家族的多亞家族的多種激酶種激酶。相應(yīng)地，這些激酶參與介導(dǎo)。相應(yīng)地，這些激酶參與介導(dǎo)LKB l的磷酸的磷酸化效應(yīng)，包括其腫瘤抑制功能?；?yīng)，包括其腫瘤抑制功能。Regulation of AMPK activation. LKB1LKB1的結(jié)構(gòu)及組織分布的結(jié)構(gòu)及組織分布 LKB1LKB1基因定位于人基因定位于人19p1319p133 3， 整個基因跨整個基因跨度為度為23 kb23 kb。LKB1LKB1蛋白由蛋白由433433個氨基酸殘基個氨基酸殘基組成組成( (鼠類的鼠類的LKB1LKB1有有436436個氨基酸殘基

16、個氨基酸殘基) )，分，分子量為子量為50 kD50 kD，具有絲氨酸蘇氨酸蛋白激具有絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶功能酶功能. . LKB1LKB1廣泛分布于人體多種組織中廣泛分布于人體多種組織中. . ，發(fā)現(xiàn)幾，發(fā)現(xiàn)幾乎所有組織均有表達(dá)，其中成人以上皮、睪乎所有組織均有表達(dá)，其中成人以上皮、睪丸生精小管和肝臟的表達(dá)最強(qiáng)，丸生精小管和肝臟的表達(dá)最強(qiáng)， 而胎兒組而胎兒組織中又高于成人；腫瘤組織中的表達(dá)高于相織中又高于成人；腫瘤組織中的表達(dá)高于相應(yīng)的正常組織應(yīng)的正常組織. .LKB1LKB1的活性調(diào)節(jié)的活性調(diào)節(jié) LKB1LKB1的激酶催化域位于第的激酶催化域位于第44-30944-309位氨基酸殘基位氨基

17、酸殘基。在。在LKB1LKB1的的433433個氨基酸殘基中，第個氨基酸殘基中，第1-3461-346氨基酸殘基是氨基酸殘基是維持其激酶功能所必需的，維持其激酶功能所必需的， 其中第其中第38-4338-43氨基酸殘氨基酸殘基為基為LKB1LKB1的核定位信號序列的核定位信號序列(nuclear localisation (nuclear localisation signalsignal，NLS)NLS)。LKB1LKB1通過通過NLSNLS定位于細(xì)胞核，通過與定位于細(xì)胞核，通過與LIP1(LKB1 interacting proteinLIP1(LKB1 interacting prote

18、in一一1)1)作用而錨在細(xì)作用而錨在細(xì)胞質(zhì)胞質(zhì). . 在某些特定細(xì)胞在某些特定細(xì)胞( (如神經(jīng)元，內(nèi)皮細(xì)胞，淋巴細(xì)胞如神經(jīng)元，內(nèi)皮細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等等) )，AMPKAMPK也能被也能被CaCa2+2+ 和和AMPAMP依賴的磷酸化激活，這依賴的磷酸化激活，這一過程中的上游激酶是一過程中的上游激酶是CaMKKCaMKK。 AMPAMP可以加強(qiáng)可以加強(qiáng)LKB1LKB1STRADSTRADM025M025復(fù)合物對完整復(fù)合物對完整AMPKAMPK三聚體的磷酸化，但是不能加強(qiáng)該復(fù)合物對分離的、三聚體的磷酸化，但是不能加強(qiáng)該復(fù)合物對分離的、單個的單個的AMPKAMPK亞基的磷酸化。亞基的磷酸化。 TAK

19、1(TGF-TAK1(TGF-活化激酶一活化激酶一1)1)被廣泛認(rèn)為是一種被廣泛認(rèn)為是一種MAPKK(MAPKK(促分裂原活化蛋白激酶激酶促分裂原活化蛋白激酶激酶) )激酶激酶-7-7，近來，近來研究表明其研究表明其在在AMPKAMPK活化通路中具有中樞般的調(diào)節(jié)活化通路中具有中樞般的調(diào)節(jié)作用。作用。 研究表明，體外研究表明，體外TAK1(TGF-TAK1(TGF-activated -activated kinase-1)kinase-1)也就是也就是MAP3K7(MAPKK kinase-7)MAP3K7(MAPKK kinase-7)，以及以及TAK1TAK1相關(guān)蛋白相關(guān)蛋白TAB1TAB

20、1能夠使能夠使Thr172Thr172磷酸化，激磷酸化，激活活A(yù)MPKAMPK，從而被認(rèn)為是一種新的，從而被認(rèn)為是一種新的AMPKKAMPKK。 當(dāng)當(dāng)TAK1TAK1缺乏時，缺乏時，LKB1LKB1也有一定的活性也有一定的活性，提示除了，提示除了TAK1TAK1對對AMPKAMPK的直接激活作用外，還可能存在著其的直接激活作用外，還可能存在著其他的作用機(jī)制。他的作用機(jī)制。 CaMKKCaMKK( (鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶) )也能也能夠調(diào)節(jié)夠調(diào)節(jié)AMPKAMPK的活性，的活性，CaMKKCaMKK主要存在于神經(jīng)主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng) ，其對其對Thr172Thr1

21、72的磷酸化不依賴于的磷酸化不依賴于AMPAMP濃濃度的升高，而是通過增高度的升高，而是通過增高CaCa2+2+濃度從而激活濃度從而激活A(yù)MPKAMPK。其調(diào)節(jié)是通過細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升其調(diào)節(jié)是通過細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高而啟動。高而啟動。2 2、通過、通過AMPAMPATPATP比值調(diào)節(jié)比值調(diào)節(jié) AMPKAMPK的活性主要受細(xì)胞中的活性主要受細(xì)胞中AMPAMPATPATP比值和肌酸磷比值和肌酸磷酸肌酸比值的升高的調(diào)節(jié)酸肌酸比值的升高的調(diào)節(jié)。在生理情況下，為了維。在生理情況下，為了維持基本的代謝需要，細(xì)胞中維持著高濃度的持基本的代謝需要，細(xì)胞中維持著高濃度的ATPATP水平。水平。在多數(shù)真核細(xì)胞

22、中，在多數(shù)真核細(xì)胞中，ATPATPADPADP的比值約為的比值約為1010：1 1，而，而且在很小的范圍內(nèi)變化。在腺苷激酶的作用下且在很小的范圍內(nèi)變化。在腺苷激酶的作用下2ADP2ADP ATP+AMP ATP+AMP，因而，因而AMPAMPATPATP比值是比值是ADPADPATPATP的級數(shù)，而且比后者的比值變化更為敏感。當(dāng)細(xì)胞的級數(shù)，而且比后者的比值變化更為敏感。當(dāng)細(xì)胞受到任何引起受到任何引起ATPATP生成減少，消耗增加的應(yīng)激刺激時，生成減少，消耗增加的應(yīng)激刺激時，AMPAMPATPATP比值增加，比值增加，AMPKAMPK則被激活。因而，則被激活。因而，AMPAMP是調(diào)是調(diào)節(jié)節(jié)AMP

23、KAMPK的關(guān)鍵的關(guān)鍵，但但AMPAMP是如何調(diào)節(jié)是如何調(diào)節(jié)AMPKAMPK的機(jī)制尚不完的機(jī)制尚不完全清楚。全清楚。在體內(nèi)許多因素，如缺血、缺氧、葡萄糖缺乏、饑在體內(nèi)許多因素，如缺血、缺氧、葡萄糖缺乏、饑餓、電刺激、熱休克，餓、電刺激、熱休克， 以及一氧化氮、三羧酸循環(huán)以及一氧化氮、三羧酸循環(huán)或氧化磷酸化的抑制劑，如亞砷酸鹽、抗霉素或氧化磷酸化的抑制劑，如亞砷酸鹽、抗霉素A、二硝基苯酚和疊氮化合物等，均導(dǎo)致二硝基苯酚和疊氮化合物等，均導(dǎo)致AMPATP比比值顯著增高值顯著增高 AMPAMP激活激活A(yù)MPKAMPK的機(jī)制可能通過以下的機(jī)制可能通過以下3 3種方式：種方式：(1)AMP(1)AMP直

24、接作用于直接作用于AMPKAMPK，變構(gòu)激活，變構(gòu)激活A(yù)MPKAMPK；(2)AMPK(2)AMPK和和AMPAMP結(jié)合使之成為其上游激酶結(jié)合使之成為其上游激酶 AMPKAMPK激酶激酶(AMPKK)(AMPKK)的良好底物和蛋白磷酸酶的不良的良好底物和蛋白磷酸酶的不良底物；底物；(3)AMP(3)AMP直接變構(gòu)激活直接變構(gòu)激活A(yù)MPKKAMPKK，后者通過磷酸化作，后者通過磷酸化作用激活用激活A(yù)MPKAMPK。3 3、激活劑、激活劑 AMPKKAMPKK和和AMPKAMPK可被可被5 5一氨基咪唑一氨基咪唑-4-4-甲酰胺核甲酰胺核糖核苷酸糖核苷酸(AICAR)(AICAR)激活激活。AIC

25、ARAICAR能被細(xì)胞攝能被細(xì)胞攝取，在腺苷激酶的磷酸化作用下形成一磷取，在腺苷激酶的磷酸化作用下形成一磷酸衍生物酸衍生物ZMP(5ZMP(5- -aminoimidazoleaminoimidazole- -4-4-CarboxamideCarboxamide- -1 1- - -D D- -ribofuranosy1ribofuranosy1- -5 5- -monophate)monophate)，ZMPZMP具有具有AMPAMP樣作用，可激活樣作用，可激活A(yù)MPKAMPK。 JorgensenJorgensen等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)AICARAICAR激活激活A(yù)MPKAMPK并誘導(dǎo)骨并誘導(dǎo)骨骼肌

26、細(xì)胞攝取葡萄糖，只與骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖，只與AMPKAMPK2 2亞基密亞基密切相關(guān)，與切相關(guān)，與 1 1 亞基無關(guān)；而肌肉收縮誘亞基無關(guān)；而肌肉收縮誘導(dǎo)導(dǎo)AMPKAMPK活化與活化與AMPK AMPK 1 1 、 2 2亞基均有關(guān)。亞基均有關(guān)。 4 4、其他、其他 目前認(rèn)為，目前認(rèn)為，AMPAMP通過結(jié)合通過結(jié)合AMPKAMPK的的亞單位引亞單位引起起AMPKAMPK的構(gòu)象改變，一方面可以直接增加的構(gòu)象改變，一方面可以直接增加酶的活性酶的活性(5(5倍倍) )，另一方面可以使其構(gòu)象，另一方面可以使其構(gòu)象改變更有利于改變更有利于AMPKAMPK激酶對其磷酸化，進(jìn)而激酶對其磷酸化，進(jìn)而增加增加A

27、MPKAMPK活性活性(50(50 100 100倍倍) )。 所有這些所有這些AMPAMP對對AMPKAMPK的激活作用均可被的激活作用均可被ATPATP所拮抗。所拮抗。5 5、AMPAMP通路的調(diào)節(jié)通路的調(diào)節(jié) Leptin（瘦素）在調(diào)節(jié)攝食、能量消耗和神經(jīng)內(nèi)分泌功能方（瘦素）在調(diào)節(jié)攝食、能量消耗和神經(jīng)內(nèi)分泌功能方面起重要作用。面起重要作用。最近研究表明，最近研究表明，leptin選擇性激活骨骼肌中的選擇性激活骨骼肌中的AMPK a2亞基，亞基，早期激活早期激活是是leptin對肌肉的直接作用，在骨對肌肉的直接作用，在骨骼肌骼肌瘦素可直接激活瘦素可直接激活A(yù)MPK活性進(jìn)而抑制乙酰活性進(jìn)而抑制

28、乙酰COA羧化酶羧化酶(ACC)活性，加速脂肪酸的氧化作用，減少甘油三酯的沉積?；钚?，加速脂肪酸的氧化作用，減少甘油三酯的沉積。同時其同時其在肝臟在肝臟中對糖脂代謝調(diào)節(jié)亦是通過激活中對糖脂代謝調(diào)節(jié)亦是通過激活A(yù)MPK來發(fā)揮來發(fā)揮作用，而且依賴于酪氨酸激酶作用，而且依賴于酪氨酸激酶(JAK2)信號通路發(fā)揮作用的。信號通路發(fā)揮作用的。瘦素對瘦素對胰島素分泌胰島素分泌的影響的研究結(jié)論仍不同，但可以肯定的的影響的研究結(jié)論仍不同，但可以肯定的是是AMPK的激活能抑制胰島素的釋放。的激活能抑制胰島素的釋放。 而而其后的激活作用其后的激活作用則有賴于下丘腦交感神經(jīng)系統(tǒng)軸，但則有賴于下丘腦交感神經(jīng)系統(tǒng)軸，但在

29、在下丘腦中下丘腦中l(wèi)eptin抑制抑制AMPK活性活性，引起攝食減少和體重下降。引起攝食減少和體重下降。 瘦素瘦素在不同組織對在不同組織對AMPK的影響不同的原因有待于進(jìn)一步研的影響不同的原因有待于進(jìn)一步研究，推測可能由于不同組織究，推測可能由于不同組織AMPK各亞單位表達(dá)以及其上游各亞單位表達(dá)以及其上游激酶激酶LKB1、鈣調(diào)節(jié)蛋白激酶的表達(dá)差異造成。、鈣調(diào)節(jié)蛋白激酶的表達(dá)差異造成。 AdiponectinAdiponectin（脂聯(lián)素）是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的抗糖尿（脂聯(lián)素）是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的抗糖尿病胰島素抵抗和抗動脈粥樣硬化的細(xì)胞因子。病胰島素抵抗和抗動脈粥樣硬化的細(xì)胞因子。 adipo

30、nectin adiponectin 激活激活A(yù)MPKAMPK，進(jìn)而激活其下游靶點(diǎn)進(jìn)而激活其下游靶點(diǎn)MAPK，增，增強(qiáng)強(qiáng)PPAR轉(zhuǎn)錄活性及靶基因的表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌脂肪酸轉(zhuǎn)錄活性及靶基因的表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌脂肪酸的氧化的氧化,降低脂質(zhì)在骨骼肌的堆積，同時減少游離脂肪酸降低脂質(zhì)在骨骼肌的堆積，同時減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，改善肝臟的胰島素抵抗，從而降低肝糖的生成進(jìn)入肝臟，改善肝臟的胰島素抵抗，從而降低肝糖的生成和極低密度脂蛋白的合成。和極低密度脂蛋白的合成。刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖攝取，抑制內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生以及抑制平滑肌細(xì)胞增殖，糖攝取，抑制內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生以及抑制平滑肌

31、細(xì)胞增殖，有抗糖尿病及抗動脈粥樣硬化作用。有抗糖尿病及抗動脈粥樣硬化作用。 脂聯(lián)素介導(dǎo)的脂聯(lián)素介導(dǎo)的AMPK通路還可與其它信號通路相互作用，通路還可與其它信號通路相互作用，減弱減弱mTOR信號通路，有效阻止信號通路，有效阻止mTOR介導(dǎo)的介導(dǎo)的IRS-2的降的降解。解。 近年發(fā)現(xiàn)，近年發(fā)現(xiàn)，adiponectinadiponectin通過激活通過激活A(yù)MPKAMPK在促進(jìn)新血管生成、在促進(jìn)新血管生成、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮積極作用抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮積極作用 ，但其激活，但其激活A(yù)MPKAMPK的的具體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制仍不清楚。具體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制仍不清楚。 ghrelinghrelin ( (

32、腦腸肽腦腸肽) )是近年來發(fā)現(xiàn)的一種肽類激素，是是近年來發(fā)現(xiàn)的一種肽類激素，是生生長激素促泌物受體長激素促泌物受體(GSH-R)(GSH-R)的內(nèi)源性配體的內(nèi)源性配體。研究發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)活體活體注射注射ghrelinghrelin能夠刺激下丘腦能夠刺激下丘腦AMPKAMPK的激活。的激活。(Protein phosphatase 2C)peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-) coactivator 1(PGC-1) Proposed model for dual regulation of TSC-mTOR-S6Kinase pa

33、thway by AMPK and insulin- PI3K signaling 、抵抗素（、抵抗素（resistin）是存在于血漿中的富）是存在于血漿中的富含半胱氨酸的分泌性蛋白，可作用于脂肪、含半胱氨酸的分泌性蛋白，可作用于脂肪、肝臟及骨骼肌等胰島素靶器官，促進(jìn)肝糖肝臟及骨骼肌等胰島素靶器官，促進(jìn)肝糖輸出，導(dǎo)致胰島素抵抗。目前研究發(fā)現(xiàn)輸出，導(dǎo)致胰島素抵抗。目前研究發(fā)現(xiàn)抵抵抗素以上作用的發(fā)揮是由抑制抗素以上作用的發(fā)揮是由抑制AMPK活性活性介導(dǎo)。介導(dǎo)。 目前由于抵抗素受體尚未克隆，其細(xì)胞內(nèi)的目前由于抵抗素受體尚未克隆，其細(xì)胞內(nèi)的信號途徑尚未完全清楚。信號途徑尚未完全清楚。 、炎癥因子的影響

34、、炎癥因子的影響 炎癥因子炎癥因子TNF的增加所引起的的增加所引起的AMPK的活性下降，的活性下降，能抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 目前體外研究證實(shí)目前體外研究證實(shí)AICAR能抑制能抑制IL-6、TNF、MIP-1alpha/beta和其他脂肪組織分泌的細(xì)胞因和其他脂肪組織分泌的細(xì)胞因子的釋放，從而保護(hù)心肌，改善心肌急性缺血及子的釋放，從而保護(hù)心肌，改善心肌急性缺血及凋亡，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的發(fā)生。凋亡，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的發(fā)生。、其他脂肪細(xì)胞因子的影響、其他脂肪細(xì)胞因子的影響 脂肪組織尚能分泌血管緊張素原、?；碳さ鞍字窘M織尚能分泌血管緊張素原、?；碳さ鞍?ASP)、葡聚糖結(jié)合蛋白、葡

35、聚糖結(jié)合蛋白28(GBP28)、視黃醇結(jié)、視黃醇結(jié)合蛋白合蛋白(RBP)等。其能通過自分泌等。其能通過自分泌,旁分泌等作用旁分泌等作用參與能量代謝及平衡，但其與參與能量代謝及平衡，但其與AMPK之間的調(diào)節(jié)之間的調(diào)節(jié)關(guān)系目前并不十分肯定，尚需要進(jìn)一步研究。關(guān)系目前并不十分肯定，尚需要進(jìn)一步研究。 6、AMPK-Related Kinases Recent evidence has identified at least 12 enzymes that are related to AMPK at the level of homology in the catalytic domain. The

36、 AMPK-related kinase family of kinase is referred to as the AMPK-RK family. These AMPK-RK family enzymes are BRSK1, BRSK2, NUAK1, NUAK2, SIK1, SIK2, SIK3, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4 and MELK. Like regulation of AMPK by the LKB1 kinase, 11 of these AMPK-related family members are also subject to LKB1

37、-mediated regulation. MELK is the only family member not shown to be a substrate for LKB1. BRSK1 and BRSK2 are brain-specific serine/threonine kinases 1 and 2. NUAK1 refers to nuclear AMPK-related kinase. The NUAK1 gene is also called AMPK-related kinase 5 (ARK5). NUAK2 is also called SNF1（sucrose n

38、onfermenting ）/AMPK-related kinase (SNARK). SIK refers to salt-induced kinase MARK14 are microtubule affinity-regulating kinases 1 through 4 MELK is maternal embryonic leucine zipper kinase.四四 AMPKAMPK下游靶標(biāo)及其生物學(xué)效應(yīng)下游靶標(biāo)及其生物學(xué)效應(yīng)1 AMPK1 AMPK對脂代謝的調(diào)節(jié)對脂代謝的調(diào)節(jié) 乙酰輔酶乙酰輔酶A A羧化酶羧化酶(ACC)(ACC)和羥甲基戊二酸單酰和羥甲基戊二酸單酰CoACo

39、A還還原酶原酶(HMGR)(HMGR)分別在脂肪酸和膽固醇的合成中起關(guān)鍵分別在脂肪酸和膽固醇的合成中起關(guān)鍵作用。作用。 ACCACC和和HMGRHMGR均是均是AMPKAMPK的靶分子的靶分子。激活的激活的AMPKAMPK可以使可以使它們磷酸化，抑制它們的功能，它們磷酸化，抑制它們的功能，從而抑制肝脂肪酸從而抑制肝脂肪酸和膽固醇的合成和膽固醇的合成 過表達(dá)重組激活的過表達(dá)重組激活的AMPKaAMPKa可以負(fù)性調(diào)節(jié)可以負(fù)性調(diào)節(jié)ACCACC的活性，的活性，減少肝細(xì)胞中脂質(zhì)的含量，而抑制減少肝細(xì)胞中脂質(zhì)的含量，而抑制AMPKAMPK則可增加肝則可增加肝細(xì)胞中高糖所誘導(dǎo)的脂質(zhì)聚集。細(xì)胞中高糖所誘導(dǎo)的脂

40、質(zhì)聚集。 脂肪酸氧化是肌肉組織能量來源的重要方式。脂肪酸氧化是肌肉組織能量來源的重要方式。肌肉肌肉收縮及運(yùn)動等能激活收縮及運(yùn)動等能激活A(yù)MPKAMPK，然后通過磷酸化作用抑，然后通過磷酸化作用抑制制ACCACC，減少丙二酰輔酶，減少丙二酰輔酶A A的合成，的合成，負(fù)反饋增強(qiáng)負(fù)反饋增強(qiáng)CPT-CPT-1 1（肉毒堿棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶一（肉毒堿棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶一1 1）的活性以及脂肪酸的）的活性以及脂肪酸的氧化。氧化。 此外，此外，AMPKAMPK還參與了甘油三酯的調(diào)節(jié)還參與了甘油三酯的調(diào)節(jié)。在。在脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞中，中，AMPKAMPK激動劑不僅可通過激動劑不僅可通過ACCACC磷酸化而磷酸化而抑制脂肪抑

41、制脂肪生成，還可通過磷酸化抑制激素敏感脂肪酶生成，還可通過磷酸化抑制激素敏感脂肪酶，從而，從而抑制異丙腎上腺素所誘導(dǎo)的脂肪分解抑制異丙腎上腺素所誘導(dǎo)的脂肪分解 。 AMPKAMPK這種既調(diào)節(jié)脂肪生成，又抗脂肪分解的作用這種既調(diào)節(jié)脂肪生成，又抗脂肪分解的作用，可以減少血流中游離脂肪酸濃度可以減少血流中游離脂肪酸濃度，在肥胖和代謝綜，在肥胖和代謝綜合征中減少脂毒性的作用具有一定治療意義。合征中減少脂毒性的作用具有一定治療意義。2 AMPK 2 AMPK 對糖代謝的調(diào)節(jié)對糖代謝的調(diào)節(jié) 是一條非胰島素激活的信號通路是一條非胰島素激活的信號通路，一是誘導(dǎo)葡萄一是誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 4向漿膜轉(zhuǎn)移；

42、二是通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，向漿膜轉(zhuǎn)移；二是通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，開啟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體開啟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 4基因的表達(dá)?；虻谋磉_(dá)。 目前的研究表明，目前的研究表明，AICAR(AICAR(5-氨基氨基-4-甲酰胺咪唑核甲酰胺咪唑核糖核苷酸糖核苷酸,為為 AM PK 的激活劑的激活劑)和肌肉收縮增加肌和肌肉收縮增加肌肉對葡萄糖的攝取，是肉對葡萄糖的攝取，是通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)(GLUT)向胞膜轉(zhuǎn)位來完成的向胞膜轉(zhuǎn)位來完成的。在骨骼肌細(xì)胞過表達(dá)重組。在骨骼肌細(xì)胞過表達(dá)重組激活的激活的AMPKAMPK時，可刺激葡萄糖的攝取，并伴隨有時，可刺激葡萄糖的攝取，并伴隨有GLUT1GLUT1

43、和和GLUT4GLUT4的轉(zhuǎn)位。的轉(zhuǎn)位。 在脂肪細(xì)胞中，在脂肪細(xì)胞中，AMPKAMPK可以增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)以及可以增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)以及GLUT4GLUT4的轉(zhuǎn)位，的轉(zhuǎn)位，該作用與胰島素信號通路不盡相同該作用與胰島素信號通路不盡相同。激活脂肪細(xì)胞激活脂肪細(xì)胞GLUT4GLUT4的轉(zhuǎn)位，從而增加葡萄糖的轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)位，從而增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，該作用有可能是通過運(yùn)，該作用有可能是通過p38 AMPKp38 AMPK依賴的機(jī)制。依賴的機(jī)制。 AMPKAMPK的激活引起磷酸果糖的激活引起磷酸果糖-2-2-激酶磷酸化，激酶磷酸化，刺激刺激2 2，6-6-二磷酸果糖產(chǎn)生，從而促進(jìn)糖酵二磷酸果糖產(chǎn)生，從而促進(jìn)糖酵解。產(chǎn)生

44、更多解。產(chǎn)生更多ATPATP。磷酸果糖磷酸果糖-2-2-激酶有四種激酶有四種異構(gòu)體，只有異構(gòu)體，只有心臟型心臟型和誘導(dǎo)型異構(gòu)體是和誘導(dǎo)型異構(gòu)體是AMPKAMPK的靶標(biāo)。的靶標(biāo)。 肝細(xì)胞中激活肝細(xì)胞中激活A(yù)MPKAMPK不僅可以通過抑制不僅可以通過抑制6-6-磷酸磷酸果糖果糖2-2-激酶、激酶、L L型丙酮酸激酶型丙酮酸激酶(L-PK)(L-PK)等等抑制抑制葡萄糖酵解，還能通過抑制果糖葡萄糖酵解，還能通過抑制果糖1 1，6-6-二磷二磷酸酶抑制糖異生。以及通過磷酸化糖原合酶，酸酶抑制糖異生。以及通過磷酸化糖原合酶，抑制糖原合成。抑制糖原合成。3 3、抑制蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)合成 有研究表明，

45、有研究表明，AMPKAMPK和和mTORmTOR信號通路相關(guān)聯(lián)，信號通路相關(guān)聯(lián)，AMPKAMPK的激活將抑制的激活將抑制mTORmTOR及其效應(yīng)器。及其效應(yīng)器。AMPKAMPK可能通過調(diào)可能通過調(diào)節(jié)節(jié)mTORmTOR通路，從而通路，從而抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成。降低。降低mTORmTOR對對其效應(yīng)器真核細(xì)胞啟始因子其效應(yīng)器真核細(xì)胞啟始因子4E4E結(jié)合蛋白、結(jié)合蛋白、70kD S670kD S6激酶、核糖體蛋白激酶、核糖體蛋白S6S6激酶和真核細(xì)胞啟始因子激酶和真核細(xì)胞啟始因子4G4G的磷酸化作用，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成，減少能量的磷酸化作用，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成，減少能量消耗。消耗。 AMPKA

46、MPK可能通過激活真核延長因子可能通過激活真核延長因子2(eukaryotic 2(eukaryotic elongation factor-2elongation factor-2，eEF-2)eEF-2)激酶，使激酶，使eEF-2eEF-2磷磷酸化失活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受抑制。酸化失活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受抑制。TSC1-TSC2：tumor suppressor genes tuberous sclerosis complex 1 and 2結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物（結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物（TSC） mTOR：mammalian target of rapamycin哺乳動物雷帕霉素靶蛋白哺乳動物雷帕霉

47、素靶蛋白 TOR is a serine/threonine kinase 4E-BP1：eIF4E binding protein 1真核細(xì)胞啟始因子真核細(xì)胞啟始因子4E結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白eIF4E： eukaryotic initiation factor 4E S6 kinase 核糖體蛋白核糖體蛋白S6激酶激酶（P70S6K）AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibits the pathway of the mammalian target of rapamycin complex1 (mTORC1) in multiple fashions.

48、 Under energetic stress conditions, AMPK phosphorylates TSC2 andRaptor to inhibit the mTORC1 pathway.4 4、調(diào)節(jié)參與基因轉(zhuǎn)錄的因子、調(diào)節(jié)參與基因轉(zhuǎn)錄的因子 AMPKAMPK使轉(zhuǎn)錄激活因子使轉(zhuǎn)錄激活因子p300p300的的Ser89Ser89磷酸化，磷酸化，調(diào)節(jié)其介導(dǎo)核受體轉(zhuǎn)錄活性的能力，即減少調(diào)節(jié)其介導(dǎo)核受體轉(zhuǎn)錄活性的能力，即減少p300p300與核受體與核受體( (如過氧化氫酶體增殖子激活如過氧化氫酶體增殖子激活的受體、甲狀腺受體、視黃酸受體、視黃醛的受體、甲狀腺受體、視黃酸受體、視黃醛X

49、X受體受體) )的相互作用的相互作用，但并不影響但并不影響p300p300與非核與非核受體受體( (如轉(zhuǎn)錄因子如轉(zhuǎn)錄因子E1aE1a、p53p53、GATA4)GATA4)的相互的相互作用作用，提示在細(xì)胞能量代謝和基因表達(dá)間確，提示在細(xì)胞能量代謝和基因表達(dá)間確實(shí)存在一種直接聯(lián)系，值得深入研究。實(shí)存在一種直接聯(lián)系，值得深入研究。 缺氧誘導(dǎo)因子缺氧誘導(dǎo)因子l(hypoxial(hypoxiainducible inducible factor-1factor-1，HIF-1)HIF-1)是調(diào)控細(xì)胞缺氧反應(yīng)基是調(diào)控細(xì)胞缺氧反應(yīng)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子。缺氧時因的重要轉(zhuǎn)錄因子。缺氧時AMPKAMPK激活作為

50、激活作為能量感受器起作用，能量感受器起作用，缺氧快速激活缺氧快速激活A(yù)MPKAMPK，進(jìn)而促進(jìn)進(jìn)而促進(jìn)HIF-1HIF-1表達(dá)，以啟動代謝適應(yīng)。表達(dá)，以啟動代謝適應(yīng)。5 5、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 激活激活A(yù)MPKAMPK，通過，通過c-mycc-myc或或c-Jun Nc-Jun N端激酶及端激酶及其后的其后的caspasecaspase通路，誘導(dǎo)胰腺通路，誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞凋亡；細(xì)胞凋亡；通過通過caspasecaspase通路誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞通路誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞凋亡。此外，凋亡。此外， 還發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，還發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，AICARAICAR活化活化AMPKAMPK

51、后，通過激活核因子后，通過激活核因子kB(nuclear factor-kappaBkB(nuclear factor-kappaB，NF-kB )NF-kB )，促，促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，6 6、促進(jìn)血管形成，調(diào)節(jié)血管張力、促進(jìn)血管形成，調(diào)節(jié)血管張力 AMPKAMPK激活有助于血管生成前激活有助于血管生成前AktAkt信號的維持信號的維持. . AMPKAMPK還可通過磷酸化激活內(nèi)皮型一氧化氮還可通過磷酸化激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶合酶 ，產(chǎn)生一氧化氮，調(diào)節(jié)血管張力。，產(chǎn)生一氧化氮，調(diào)節(jié)血管張力。通通過舒張血管平滑肌，增加血流，過舒張血管平滑肌，增加血流， 以改善缺以改善

52、缺血缺氧組織的血氧供應(yīng)。血缺氧組織的血氧供應(yīng)。7 7、抗炎、抗炎 AMPKAMPK的激活減少的激活減少cAMPcAMP介導(dǎo)的上皮氯化物的分泌，從介導(dǎo)的上皮氯化物的分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)而減輕炎癥反應(yīng). . 有研究顯示，有研究顯示，AICARAICAR抑制脂多糖誘導(dǎo)的致炎細(xì)胞因子抑制脂多糖誘導(dǎo)的致炎細(xì)胞因子( (如腫瘤壞死因子如腫瘤壞死因子、白介素、白介素1 1和白介素和白介素6)6)以及誘以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)：通過下調(diào)導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)：通過下調(diào)IkBIkB激酶激酶活性，減輕脂多糖誘導(dǎo)的活性，減輕脂多糖誘導(dǎo)的NF-kBNF-kB的激活；通過抑制的激活；通過抑制CCAATCCAAT增

53、強(qiáng)子結(jié)合蛋白增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT(CCAATenhancer-binding enhancer-binding proteinprotein，C CEBP)EBP)的表達(dá)，的表達(dá)， 阻止阻止C CEBPEBP核轉(zhuǎn)位。提核轉(zhuǎn)位。提示示AMPKAMPK系統(tǒng)是一個新型的抗炎信號途徑，系統(tǒng)是一個新型的抗炎信號途徑，AMPKAMPK的活的活化在治療炎癥性疾病中具有重要價值?；谥委熝装Y性疾病中具有重要價值。8 8、對離子通道的影響、對離子通道的影響 研究顯示在人類肺和結(jié)腸細(xì)胞中，研究顯示在人類肺和結(jié)腸細(xì)胞中，AMPKAMPK的激活也的激活也抑制抑制cAMPcAMP激活的激活的C1C1- -流。流。

54、該作用是該作用是CFTRCFTR和和AMPKAMPK間存間存在生理性相互作用。在生理性相互作用。 實(shí)囊性纖維化轉(zhuǎn)膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)子實(shí)囊性纖維化轉(zhuǎn)膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)子(cystic fibrosis (cystic fibrosis transmembrane conductance regulatortransmembrane conductance regulator，CFTR)CFTR)是一種是一種ATPATP門控的門控的ClCl通道通道，參與跨上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)，參與跨上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)，其開放概率通過其開放概率通過cAMPcAMP依賴的蛋白激酶的磷酸化而依賴的蛋白激酶的磷酸化而增加。由于通道的開放和關(guān)閉要求增加

55、。由于通道的開放和關(guān)閉要求ATPATP， 加之通加之通道參與的跨上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)消耗道參與的跨上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)消耗ATPATP，故抑制，故抑制CFTRCFTR有有助于能量貯存。助于能量貯存。 此外，此外，AMPKAMPK也調(diào)節(jié)電壓門控也調(diào)節(jié)電壓門控NaNa+ + 通道通道，延緩開放，延緩開放通道的失活。通道的失活。9 9、對細(xì)胞衰老的調(diào)控、對細(xì)胞衰老的調(diào)控 細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞經(jīng)AMPKAMPK激活劑處理后出現(xiàn)衰老特性激活劑處理后出現(xiàn)衰老特性，與衰老相關(guān)的與衰老相關(guān)的- -半乳糖苷酶活性增加以及半乳糖苷酶活性增加以及P16P16INK4aINK4a表達(dá)增加。表達(dá)增加。 示示AMPKAMPK激活引起的衰老表型可能

56、與激活引起的衰老表型可能與HuRHuR功能功能下降有關(guān)。下降有關(guān)。 HuR HuR 是是RNARNA結(jié)合蛋白，結(jié)合蛋白，AMPKAMPK抑抑制制RNARNA結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白HuRHuR向胞質(zhì)輸出向胞質(zhì)輸出, ,以及以及HuRHuR與與編碼增生性基因的轉(zhuǎn)錄本的靶向結(jié)合。編碼增生性基因的轉(zhuǎn)錄本的靶向結(jié)合。五五 AMPKAMPK與代謝疾病與代謝疾病 在肥胖及在肥胖及2 2型糖尿病的發(fā)病過程中，型糖尿病的發(fā)病過程中，血漿脂聯(lián)素水血漿脂聯(lián)素水平的下降與平的下降與IRIR的進(jìn)展程度相平行的進(jìn)展程度相平行。脂聯(lián)素刺激肌細(xì)。脂聯(lián)素刺激肌細(xì)胞中胞中ACCACC的磷酸化、脂肪酸的氧化、葡萄糖的攝取的磷酸化、脂肪酸

57、的氧化、葡萄糖的攝取和乳酸鹽的生成都與和乳酸鹽的生成都與AMPKAMPK的活化有關(guān)；當(dāng)?shù)幕罨嘘P(guān)；當(dāng)AMPKAMPK活性活性被抑制時，脂聯(lián)素產(chǎn)生的這些效應(yīng)也均被抑制。這被抑制時，脂聯(lián)素產(chǎn)生的這些效應(yīng)也均被抑制。這提示提示 脂聯(lián)素刺激的葡萄糖利用和脂肪酸氧化可能脂聯(lián)素刺激的葡萄糖利用和脂肪酸氧化可能是通過是通過AMPKAMPK的介導(dǎo)完成的的介導(dǎo)完成的 。 在在肌肉肌肉中脂聯(lián)素激活中脂聯(lián)素激活A(yù)MPKAMPK和過氧化物酶體增殖物活和過氧化物酶體增殖物活化受體化受體，增加脂肪酸的，增加脂肪酸的氧化，氧化，減少甘油三酯的減少甘油三酯的含量，減輕肌肉中的含量，減輕肌肉中的IRIR； 在在肝臟肝臟，脂聯(lián)素

58、同樣激活，脂聯(lián)素同樣激活A(yù)MPKAMPK，下調(diào)葡萄糖，下調(diào)葡萄糖-6-6-磷磷酸酶，酸酶，減少肝臟葡萄糖的輸出減少肝臟葡萄糖的輸出。 1.AMPK1.AMPK對攝食的影響對攝食的影響 最新的證據(jù)表明在調(diào)控全身的能量攝入和利用中，最新的證據(jù)表明在調(diào)控全身的能量攝入和利用中，AMPKAMPK也發(fā)揮著極其重要的作用，也發(fā)揮著極其重要的作用，AMPKAMPK在下丘腦攝在下丘腦攝食調(diào)控中起作用，激活食調(diào)控中起作用，激活A(yù)MPKAMPK促進(jìn)攝食，抑制促進(jìn)攝食，抑制AMPKAMPK引起厭食引起厭食。這些作用大多是通過介導(dǎo)激素和細(xì)胞。這些作用大多是通過介導(dǎo)激素和細(xì)胞因子的作用而實(shí)現(xiàn)。如在室旁下丘腦中，因子的作

59、用而實(shí)現(xiàn)。如在室旁下丘腦中，leptinleptin抑制抑制 AMPKAMPK活性活性，從而減少攝食和體重；從而減少攝食和體重； 一方面一方面在外周組織激活在外周組織激活A(yù)MPKAMPK抑制肝臟中葡萄糖抑制肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生，增加骨骼肌對葡萄糖的利用及脂肪酸的的產(chǎn)生，增加骨骼肌對葡萄糖的利用及脂肪酸的氧化，同時作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體對能量氧化，同時作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體對能量的攝入與消耗。的攝入與消耗。，下丘腦內(nèi)的神經(jīng)元可以感知各，下丘腦內(nèi)的神經(jīng)元可以感知各種不同的神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝信號，調(diào)節(jié)機(jī)體的能種不同的神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝信號，調(diào)節(jié)機(jī)體的能量供需平衡。量供需平衡。 激活下丘腦的激活下丘

60、腦的AMPKAMPK可以增加下丘腦弓形核神可以增加下丘腦弓形核神經(jīng)肽經(jīng)肽Y Y的表達(dá)，增加食物的攝入的表達(dá)，增加食物的攝入，減少能量，減少能量消耗；消耗； 瘦素和瘦素和GhrelinGhrelin均可作用于下丘腦，均可作用于下丘腦，通過通過AMPKAMPK調(diào)節(jié)食欲。調(diào)節(jié)食欲。瘦素可抑制下丘腦的瘦素可抑制下丘腦的AMPKAMPK，增加抑制食欲的神經(jīng)肽釋放，從而減少食物增加抑制食欲的神經(jīng)肽釋放，從而減少食物攝入；攝入； GhrelinGhrelin則可激活下丘腦的則可激活下丘腦的AMPKAMPK，減少抑制，減少抑制食欲的神經(jīng)肽釋放，刺激食物的攝入食欲的神經(jīng)肽釋放，刺激食物的攝入 。 AMPKAMP