從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性評(píng)價(jià)_3.24

1、從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性評(píng)價(jià) 主要內(nèi)容有效抗血小板治療降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性治療等效性差異產(chǎn)生的原因 PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高24小時(shí)發(fā)生率：0.6%數(shù)天數(shù)周發(fā)生率：6.4%12個(gè)月發(fā)生率：615%1年發(fā)生率：20%急性支架內(nèi)血栓形成亞急性支架內(nèi)血栓形成支架再狹窄/晚期支架內(nèi)血栓形成因動(dòng)脈血栓疾病進(jìn)展導(dǎo)致再發(fā)缺血事件1. Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115(17):2344-2351.2. Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003;15 Suppl B:3B-9B.1個(gè)月1

2、 年急性1天1個(gè)月1天 - 1個(gè)月早期血栓 1 個(gè)月超晚期血栓 1年 Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115(17):2344-2351. ARC 對(duì)支架血栓的定義 0 天 到1天 急性支架血栓 1天 到1個(gè)月 亞急性支架血栓 1個(gè)月 到1年 晚期支架血栓 1年 超晚期支架血栓ARC：美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)ST常發(fā)生在早期，危害極大，急性ST死亡發(fā)生率達(dá)20-45%1.Grines CL et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 13;49(6):734-9.2.Levine GN,et al.J Am Coll Cardiol.

3、 2011 Dec 6;58(24):e44-122.ST是一種災(zāi)難性事件，嚴(yán)重威脅患者生命！急性ST死亡風(fēng)險(xiǎn) 多數(shù)ST發(fā)生在早期(PCI術(shù)后0-30天內(nèi)) 早期ST預(yù)期發(fā)生率1%/年，PCI術(shù)后30天ST預(yù)期發(fā)生率0.2%-0.6%/年 急性ST往往表現(xiàn)為STEMI，是緊急血運(yùn)重建的指標(biāo)幸存者仍存在反復(fù)形成ST的風(fēng)險(xiǎn)遲發(fā)支架內(nèi)血栓是ACS患者支架置入術(shù)后的主要遠(yuǎn)期不良結(jié)局 該回顧性研究觀察了19942000年期間4503例純金屬支架（BMS）置入后患者LST的累計(jì)發(fā)生率，經(jīng)統(tǒng)計(jì)LST累計(jì)發(fā)生率為30d, 0.5% ；1年,0.8% ；10年，2.0%。Doyle B, et al. Circ

4、ulation. 2007, 116(21):23912398.6個(gè)月晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率BMS：裸金屬支架；DES：藥物洗脫支架；PES：紫杉醇涂層支架；SES：西羅莫司洗脫支架Bavry AA, et al. Am J Med. 2006;119(12):1056-1061. 76543210DES/BMSSES/BMS PES/BMSRR=1.5695% CI (0.77, 3.16)P=0.22RR=0.7795% CI (0.29, 2.07)P = 0.61RR=3.5995% CI (1.10, 11.72)P = 0.034每1000人（%）30天晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率76543

5、210DES/BMSSES/BMSPES/BMSRR=3.6795% CI (1.30, 10.38)P=0.014RR=1.9995% CI (0.50, 7.91)P=0.33RR=7.0795% CI (1.28, 39.09)P=0.025每1000人（%）一篇DES晚期支架內(nèi)血栓隨機(jī)臨床薈萃分析納入14項(xiàng)當(dāng)代臨床分析，共6675例患者隨機(jī)分為DES（紫杉醇或雷帕霉素）與BMS對(duì)比，其中有8項(xiàng)臨床研究隨訪超過1年。薈萃分析指出：DES置入后晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高5 / 10002.8 / 10003.5 / 10004.9 / 10006.3 / 10001.1 / 1000

6、4.4 / 10000.6 / 10003.5 / 10001.4 / 10005.1 / 10000DES置入后晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)血栓的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高 總體支架內(nèi)血栓9個(gè)月隨訪時(shí)的死亡率為45% 急性和亞急性支架內(nèi)血栓，有69%發(fā)生非致死性心肌梗死，30天隨訪的死亡率24% Iakovou I, et al. JAMA. 2005;293(17):2126-2130.前瞻性觀察隊(duì)列研究，旨在評(píng)估DES置入后支架內(nèi)血栓的發(fā)生率、預(yù)測因子和支架血栓形成的臨床結(jié)果。納入2229例DES置入患者，所有患者接受阿司匹林基礎(chǔ)上氯吡格雷或噻氯匹啶預(yù)處理，支架置入后所有患者

7、繼續(xù)阿司匹林治療和氯吡格雷或噻氯匹啶治療3-6個(gè)月。主要觀察終點(diǎn)為30天亞急性血栓，30天后遲發(fā)性血栓和累積支架血栓風(fēng)險(xiǎn)。支架表面內(nèi)皮化不完全是支架內(nèi)血栓主要病理基礎(chǔ)藥物涂層支架（DES）內(nèi)皮化延遲，完全內(nèi)皮化需要1-2年支架置入術(shù)引起持續(xù)的纖維蛋白沉積也促進(jìn)支架內(nèi)血栓形成 1. 黃德嘉.西部醫(yī)學(xué),2008,20(1):1-6.2. Gaku Nakazawa, et al. Circulation,2008,9,1138-1145.A,a: 近端，C,c遠(yuǎn)端，均無血栓形成，B血栓形成LAD: left anterior descending artery, 左前降支；Thr: thrombu

8、s 血栓臨床研究證實(shí): 提前終止抗血小板治療是支架內(nèi)血栓最主要的預(yù)示因素支架內(nèi)血栓(ST)獨(dú)立預(yù)示因子HR95%CIP全部ST提前中斷抗血小板治療19.215.63-65.510.001急性MI直接支架置入12.241.67-89.710.014總支架長度1.021.001-1.040.037急性/亞急性STAMI直接支架置入74.225.89-864.450.001總支架長度1.041.01-1.080.048晚期ST提前中斷抗血小板治療24.797.51-81.840.001腎衰8.401.81-39.090.007Park DW, et al. Am J Cardiol. 2006;98

9、(3):352-6. ST：支架內(nèi)血栓SES：西羅莫司洗脫支架PES：紫杉醇涂層支架一項(xiàng)韓國研究納入1911位患者，包括1545名置入SES（2045例病變）的患者及366名置入PES（563例病變）的患者，隨訪19.4個(gè)月。研究的主要目的是確定DES置入后，支架內(nèi)血栓發(fā)病率及危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果顯示：提前終止抗血小板治療是ST，特別是晚期ST最主要的預(yù)示因素Meta分析顯示：雙聯(lián)抗血小板(DAPT)治療降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)DAPT降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，并且延長療程支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)更低安全性分析提示長期DAPT增加大出血風(fēng)險(xiǎn)OR 1.62 (95%CI 1.26-2.09)Navarese EP, e

10、t al.BMJ. 2015,16;350:h1618.該薈萃分析共納入10篇RCTs，涉及32287例雙聯(lián)抗血小板治療的行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)伴藥物洗脫支架的患者，將短期（12個(gè)月）雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）與標(biāo)準(zhǔn)12個(gè)月DAPT進(jìn)行比較。時(shí)間從2002.1.12015.2.16。比較了心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、大出血和全因死亡等。DAPT研究：PCI術(shù)后雙抗治療30個(gè)月獲益顯著MACCE：主要嚴(yán)重心腦血管事件登記后時(shí)間（月）DAPT12個(gè)月DAPT30個(gè)月5.9%4.3%HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85)P0.001累積風(fēng)險(xiǎn)（%）29%Mauri L, et al.

11、NEJM. 2014;371(23):2155-2166. 累積風(fēng)險(xiǎn)（%）登記后時(shí)間（月）DAPT12個(gè)月DAPT30個(gè)月HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48)P70% (10umol/L ADP)。 LTA，光學(xué)透射比濁法Rossella Marcucci, et al.JACC. 2013,61(5):594-597.原研氯吡格雷氯吡格雷仿制藥ADP介導(dǎo)的血小板高反應(yīng)(HPR)發(fā)生率然而，臨床最關(guān)心的是:治療與安全等效性藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)臨床比較試驗(yàn)體外試驗(yàn)大規(guī)模臨床藥效及安全性試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)IV期療效及安全性試驗(yàn)PMS（上市后調(diào)查研究）2013年仿

12、制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案2015年關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(征求意見稿)學(xué)術(shù)界對(duì)仿制藥治療等效性的意見盡管沒有足夠證據(jù)證明仿制藥與原研藥是不等效的，醫(yī)學(xué)界仍然對(duì)使用仿制藥替代原研藥提出了警告 Kesselheim A S, et al. JAMA, 2008, 300(21): 2514-2526.一項(xiàng)系統(tǒng)性review，匯集比較仿制藥與原研藥應(yīng)用于心血管疾病的臨床證據(jù)，并評(píng)估本領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)此的看法。納入19842008年間47項(xiàng)相關(guān)研究，均與心血管藥物相關(guān)。另外43項(xiàng)專家述評(píng)中，有23項(xiàng)(53%)對(duì)仿制藥表達(dá)負(fù)面的觀點(diǎn)。臨床醫(yī)生對(duì)仿制藥的治療等效性仍有疑問主要反對(duì)原因包括：使

13、用仿制藥替換原研藥會(huì)讓患者覺得困惑，特別是對(duì)年紀(jì)大的患者擔(dān)心仿制藥生物利用度、副作用等根據(jù)Tilyard等對(duì)新西蘭醫(yī)生的調(diào)研，200（52%）名醫(yī)生反對(duì)使用仿制藥替代原研藥2011年美國的一項(xiàng)研究顯示：23%的受訪醫(yī)生對(duì)仿制藥的療效有負(fù)面看法，將近50%的受訪醫(yī)生對(duì)仿制藥的質(zhì)量有負(fù)面看法1. Messenger, A. (1995) Substitution bitter pill toswallow for some, Australian Doctor, 4th June, p.16.2. Tilyard M W, et al. The New Zealand Medical Journa

14、l, 1990, 103(893): 318.3. Shrank W H, et al. 2011, 45(1): 31-38.澳大利亞1995年對(duì)醫(yī)生用仿制藥替換原研藥的意見調(diào)查39%31%30%國家食品藥品監(jiān)管局(CFDA)加強(qiáng)關(guān)注仿制藥物的療效一致性2013年2月16日，CFDA發(fā)布仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案2015年11月18日，CFDA發(fā)布關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(征求意見稿)追本溯源，真正的臨床等效需要大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和真實(shí)世界使用情況的進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)缺乏大型設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)?zāi)壳胺轮破费C醫(yī)學(xué)證據(jù)存在不足主要內(nèi)容有效抗血小板治療降低支架內(nèi)血栓

15、風(fēng)險(xiǎn)從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性治療等效性差異產(chǎn)生的原因 不同化學(xué)結(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致抗血小板藥物仿制品與原研藥物治療等效存在差異原研氯吡格雷獨(dú)有專利晶型-正交晶型，更穩(wěn)定1. 波立維 (氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物)專利號(hào)ZL99807458.62. Koradia V, et al. Acta Pharm. 2004;54(3):193-204.3. 波立維產(chǎn)品說明書4. 國產(chǎn)同類產(chǎn)品說明書晶型晶型-正交晶型晶型-單斜晶型熱力學(xué)穩(wěn)定性穩(wěn)定相對(duì)不穩(wěn)定儲(chǔ)存條件無特殊儲(chǔ)存要求遮光、密封，干燥處保存原研氯吡格雷國產(chǎn)同類產(chǎn)品全球原研氯吡格雷均為獨(dú)有專利晶型II-正交晶型有效成分含量不同，可能導(dǎo)致抗血

16、小板藥物仿制品與原研藥物治療等效存在差異 Gomez Y, et al. J Pharm Biomed Anal. 2004;34(2):341-348.原研氯吡格雷有效成分含量符合要求，仿制品有效成分含量低于允許范圍 9510597.299.397.394.595.190919293949596979899100原研氯吡格雷原研氯吡格雷原研氯吡格雷國產(chǎn)仿制品印度仿制品有效成分含量%有效成分含量允許的最低限度2003年, 比利時(shí)魯汶大學(xué)的科研人員檢測了市場現(xiàn)存的18種聲稱含氯吡格雷的氯吡格雷仿制藥，并與原研氯吡格雷做了質(zhì)量（均勻度、雜質(zhì)、溶出度、有效成分含量和穩(wěn)定性）的比較。雜質(zhì)含量不同，可能導(dǎo)致抗血小板藥物仿制品與原研藥物治療等效存在差異原研氯吡格雷3個(gè)月時(shí)雜質(zhì)含量符合標(biāo)準(zhǔn)，國產(chǎn)仿制品3 個(gè)月時(shí)雜質(zhì)含量超標(biāo)0.241.110.351.6800.511.520月3個(gè)月原研氯吡格雷國產(chǎn)仿制品雜質(zhì)R-旋光異構(gòu)體*含量(%)*氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體 無抗血小板活性 人體耐受性差允許的雜質(zhì)限度Gomez Y, et al. J Pha