高膽紅素血癥的診治電子教案

1、高膽紅素血癥的診治 新生兒高膽紅素血癥的診斷新生兒高膽紅素血癥的診斷新生兒黃疸分類(lèi)新生兒黃疸分類(lèi)特點(diǎn)特點(diǎn) 生理性黃疸生理性黃疸 病理性黃疸病理性黃疸黃疸黃疸 足月兒足月兒 早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒 足月兒足月兒 早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒出現(xiàn)時(shí)間出現(xiàn)時(shí)間 23天天 35天天 生后生后24小時(shí)內(nèi)（小時(shí)內(nèi)（早早）高峰時(shí)間高峰時(shí)間 45天天 57天天消退時(shí)間消退時(shí)間 57天天 79天天 黃疸退而復(fù)現(xiàn)黃疸退而復(fù)現(xiàn)持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間 2周周 4周周 2周周 4周（周（長(zhǎng)長(zhǎng)）血清膽紅素血清膽紅素mol/L 221 257 221 257（高高） mg/dl 12.9 15 12.9 15每日膽紅素升高每日膽紅素升高 85mol/L（

2、5mg/dl） 85mol/L（5mg/dl）血清結(jié)合膽紅素血清結(jié)合膽紅素 34mol/L（2mg/dl )（快快）一般情況一般情況 良好良好 相應(yīng)表現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)原因原因 新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)新生兒膽紅素代謝特點(diǎn) 病因復(fù)雜病因復(fù)雜？ 新生兒高膽紅素血癥的診斷新生兒高膽紅素血癥的診斷l(xiāng) 傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（足月兒12mg/dl，早產(chǎn)兒15mg/dl） 我國(guó)足月新生兒血清總膽紅素峰值：1012.1 mg/dl 但是但是l 國(guó)內(nèi)：25%(34.4%)健康足月兒總膽紅素水平大于13mg/dll 美國(guó)： TSB427umol/L(25mg/dl) ： 1/650-1,000活產(chǎn)嬰兒 TSB510umol/L(

3、30mg/dl) ： 1/10,000新生兒高膽紅素血癥的診斷新生兒高膽紅素血癥的診斷l(xiāng) 新生兒高膽紅素血癥很難用一個(gè)界值用一個(gè)界值來(lái)劃分生理性黃疸和非生理性黃疸。l 高膽紅素血癥與膽紅素腦病之間，沒(méi)有固定的、精確的界限。l 最實(shí)用的生理性高膽紅素血癥的定義值應(yīng)為依據(jù)胎齡、日齡、出生體重的干預(yù)值。新生兒血清膽紅素百分位分布圖新生兒血清膽紅素百分位分布圖高膽紅素血癥定義高膽紅素血癥定義l Maisels將高膽紅素血癥定義為膽紅素大于第95百分位的小時(shí)-膽紅素值。l 重 度342mol/L(20mg/dl)，l 極重度428mol/L(25mg/dl）l 但 324mol/L(20 mg/dl)是

4、否一定會(huì)發(fā)生膽紅素腦病一定是因人而異。l 有高危因素者一定要積極干預(yù)，不具備高危因素應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)，不具備檢測(cè)條件時(shí)可放寬干預(yù)指正。 Pediatrics，2006，118:805-807.極度高膽紅素血癥的定義極度高膽紅素血癥的定義l 黃疸的肉眼評(píng)估： “3”區(qū)域l 總膽紅素濃度： 嚴(yán)重高膽紅素血癥 20mg/dl 極其嚴(yán)重高膽紅素血癥 25mg/dl 危險(xiǎn)的高膽紅素血癥 30mg/dl 出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)征象 急性膽紅素腦病 觀察黃疸的分布情況，觀察黃疸的分布情況，估計(jì)黃疸的程度估計(jì)黃疸的程度黃疸部位黃疸部位 血清膽紅素血清膽紅素mol/L（mg/dl）面、頸部面、頸部 100.95.1（5.90

5、.3）軀干上半部軀干上半部152.229.1（8.91.7）軀干下半部及大腿軀干下半部及大腿201.830.8（11.81.8）臂及膝關(guān)節(jié)以下臂及膝關(guān)節(jié)以下 256.529.1（151.7）手、足手、足 256.5（15）黃疸進(jìn)展程度的分度圖解黃疸進(jìn)展程度的分度圖解 黃疸程度黃疸程度無(wú)無(wú)僅面部和頸部?jī)H面部和頸部胸背部胸背部腹部臍以下到膝腹部臍以下到膝手臂及腿部膝以下手臂及腿部膝以下手和腳手和腳黃疸出現(xiàn)時(shí)間與疾病的診斷黃疸出現(xiàn)時(shí)間與疾病的診斷時(shí)時(shí) 間間可能的情況可能的情況24小時(shí)內(nèi)Rh或ABO溶血病、宮內(nèi)感染23天生理性黃疸 45天感染、胎糞排出延遲生理黃疸期已過(guò),黃疸持續(xù)加深 母乳性黃疸、感染

6、性疾病、球形紅細(xì)胞增多癥診斷步驟正?；蚪档?總膽紅素紅細(xì)胞形態(tài)異常、紅細(xì)胞酶缺乏、血紅蛋白病、藥物性溶血、感染、DIC窒息、感染、頭顱血腫、IDM幽門(mén)狹窄、小腸閉鎖、Lucey-Driscoll綜合征、Grigler-Najiar綜合征、Gilbert綜合征甲低、母乳性黃疸感染、胎胎輸血母胎輸血、SGA LGA、臍帶延遲結(jié)扎 細(xì)菌或TORCH感染 、肝炎、半乳糖血癥 、 酪氨酸血癥、囊性纖維化 、膽總管囊腫、膽道閉鎖 、1-抗胰蛋白酶缺乏 足月兒12.9mg/dl，早產(chǎn)兒15mg/dl或每日上升5mg/dl改良Coombs試驗(yàn) 黃疸升高 RBC壓積 正常 升高 直接膽紅素 陰性 陽(yáng)性 RBC形

7、態(tài)、網(wǎng)織RBC 正常 異常 足月兒12.9mg/dl，早產(chǎn)兒15mg/dl或每日升高5mg/dlRh 、ABO及其他血型不合 病理性黃疸生理性黃疸 膽紅素腦病的有關(guān)問(wèn)題膽紅素腦病的有關(guān)問(wèn)題 急性膽紅素腦病與核黃疸急性膽紅素腦病與核黃疸 急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy)與核黃疸(Kernicterus)的名詞?；ハ嗤ㄓ?但是: 急性膽紅素腦病常指：生后數(shù)周內(nèi)膽紅素毒性生后數(shù)周內(nèi)膽紅素毒性的急性臨床表現(xiàn)的急性臨床表現(xiàn) 核黃疸常指：膽紅素毒性的慢性、永久性損害膽紅素毒性的慢性、永久性損害的臨床后遺癥的臨床后遺癥 Pediatrics 2004;114;2

8、97-316膽紅素腦病發(fā)病示意圖膽紅素腦病發(fā)病示意圖lNICUNICU中沒(méi)有生理性黃疸中沒(méi)有生理性黃疸高危因素高危因素：早產(chǎn)兒，低體重兒，早產(chǎn)兒，低體重兒， 血清膽紅素血清膽紅素 游離膽紅素游離膽紅素日齡日齡33天，低體溫，天，低體溫， 水平過(guò)高水平過(guò)高 與神經(jīng)細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞低血糖，低蛋白血癥，低血糖，低蛋白血癥， 結(jié)合，抑制結(jié)合，抑制缺氧，脫水，感染，缺氧，脫水，感染， 血腦屏障血腦屏障 其產(chǎn)能過(guò)程其產(chǎn)能過(guò)程酸中毒，便秘，出血酸中毒，便秘，出血 功能降低功能降低 膽紅素腦病膽紅素腦病膽紅素進(jìn)入血腦屏障的危險(xiǎn)因素膽紅素進(jìn)入血腦屏障的危險(xiǎn)因素l 游離膽紅素水平l 毛細(xì)血管內(nèi)皮的表面積和通透性l

9、膽紅素通過(guò)毛細(xì)血管床的時(shí)間（游離）l 膽紅素與白蛋白的分離率l 腦血流量 Pediatrics 2006.feb 117（2）474-458.急性膽紅素腦病與核黃疸臨床表現(xiàn)急性膽紅素腦病與核黃疸臨床表現(xiàn)l急性膽紅素腦病： 警告期（警告期（早期）：少哭、少動(dòng)、肌張力低下 痙攣期（痙攣期（中期）：中度昏睡、激惹、肌張力高、可發(fā)熱和尖叫、間歇性肌張力低（此階段進(jìn)行換血治療可能會(huì)逆轉(zhuǎn)病情） 恢復(fù)期（恢復(fù)期（晚期）：角弓反張、不吃、呼吸暫停、深昏迷、抽搐、死亡等（此階段神經(jīng)系統(tǒng)損害常不可逆）l 后遺癥期（后遺癥期（核黃疸）： 嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)性腦癱、聽(tīng)力障礙、牙發(fā)育不良、智能障礙或其他功能殘疾（比較少見(jiàn)）

10、l多發(fā)生在生后多發(fā)生在生后38天，最早可發(fā)生于生后天，最早可發(fā)生于生后12 天，生后天，生后12天后很少發(fā)生。天后很少發(fā)生。l足月新生兒溶血病多見(jiàn)于足月新生兒溶血病多見(jiàn)于34天天l未成熟兒則多見(jiàn)于生后未成熟兒則多見(jiàn)于生后410天天l先天性葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥則可發(fā)生于生后先天性葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥則可發(fā)生于生后 25周。周。聚集聚集可逆性集聚神經(jīng)元膜（突觸膜）上 “暫時(shí)性亞臨床型膽紅素神經(jīng)中毒癥”結(jié)合結(jié)合與神經(jīng)節(jié)苷脂等結(jié)合, 產(chǎn)生可逆性損傷。稱“膽紅素中毒性腦病”沉積于線粒體等部位，產(chǎn)生不可逆性損傷。稱 “核黃疸”沉積沉積三個(gè)步驟三個(gè)步驟l 在高間接膽紅素的基礎(chǔ)上，只要發(fā)生抽 搐，就提示可

11、能發(fā)生了核黃疸。l發(fā)生核黃疸的血清膽紅素閾值: 307.8307.8342mol/L342mol/L（181820mg/dl20mg/dl）胎齡在胎齡在3535周以上光療指南周以上光療指南早產(chǎn)兒黃疸干預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒黃疸干預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)mol/L(mg/dl)胎齡胎齡出生體重出生體重 出生出生-24小時(shí)小時(shí) -48小時(shí)小時(shí) -72小時(shí)小時(shí)光療光療換血換血光療光療換血換血光療光療換血換血28周周/1000g17-86(1-5)86-120(5-7)56-120(5-7)120-154(7-9)120(7)154-171(9-10)28周周31周周/10001500g17-103(1-6)86-154

12、(5-9)103-154(6-9)137-222(8-13)154(9)188-257(11-15)32周周34周周/15002000g17-103(1-6)86-171(5-10)103-171(6-10)171-257(10-15)171-205(10-12)257-291(15-17)35周周36周周/20002500g17-120(1-7)86-188(5-11)120-205(7-12)205-291(12-17)205-239(12-14)274-308(16-18)治療治療重點(diǎn)重點(diǎn) 降低膽紅素降低膽紅素 防止膽紅素腦病防止膽紅素腦病治治 療療產(chǎn)前治療血漿置換宮內(nèi)輸血酶誘導(dǎo)劑提前分

13、娩新生兒治療光療光療藥物治療換血療法換血療法其他治療產(chǎn)前治療血漿置換 目的：換出抗體，減少胎兒溶血用于：血Rh抗體效價(jià)明顯增高，又不宜提前分娩的孕婦宮內(nèi)輸血直接將與孕婦血清不凝集的濃縮紅細(xì)胞在B超下注入臍血管或胎兒腹腔內(nèi)目的：糾正貧血用于：胎兒水腫或胎兒Hb80g/L，肺尚未成熟者產(chǎn)前治療酶誘導(dǎo)劑孕婦于預(yù)產(chǎn)期前12周口服苯巴比妥目的：誘導(dǎo)胎兒UDPGT產(chǎn)生增加，減輕新生兒黃疸提前分娩 既往有輸血、死胎、流產(chǎn)和分娩史的Rh陰性孕婦本次妊娠Rh抗體效價(jià)逐漸升至1:32或1:64以上用分光光度計(jì)測(cè)定羊水膽紅素增高羊水L/S2，提示胎肺已成熟 光照療法（光療） -是降低血清UCB簡(jiǎn)單而有效的方法原理設(shè)

14、備和方法指征副作用phototherapy光療 原理UCB 在光的作用下，轉(zhuǎn)變成水溶性異構(gòu)體，經(jīng)膽汁和尿液排出；波長(zhǎng)425475nm的藍(lán)光和波長(zhǎng)510530nm的綠光效果較好，日光燈或太陽(yáng)光也有一定療效；光療主要作用于皮膚淺層組織，皮膚黃疸消退并不表明血清 UCB 正常。phototherapy 設(shè)備和方法設(shè)備和方法 主要有光療箱、藍(lán)光燈和光療毯等主要有光療箱、藍(lán)光燈和光療毯等; 光療箱以單面光光療箱以單面光160W、雙面光、雙面光320W為宜，雙面光優(yōu)于為宜，雙面光優(yōu)于單面光；上、下燈管距床面距離分別為單面光；上、下燈管距床面距離分別為40cm和和20cm; 光照時(shí)，嬰兒雙眼用黑色眼罩保護(hù)，

15、以免損傷視網(wǎng)膜，光照時(shí)，嬰兒雙眼用黑色眼罩保護(hù)，以免損傷視網(wǎng)膜，除會(huì)陰、肛門(mén)部用尿布遮蓋外，其余均裸露除會(huì)陰、肛門(mén)部用尿布遮蓋外，其余均裸露; 照射時(shí)間照射時(shí)間 分連續(xù)和間歇照射。前者為分連續(xù)和間歇照射。前者為24連續(xù)照射連續(xù)照射,以以不超過(guò)不超過(guò)3天為宜天為宜;后者是照后者是照1012,間歇間歇1412。不。不論何法論何法,應(yīng)視病情而定。應(yīng)視病情而定。phototherapy 指征指征 血清總膽紅素血清總膽紅素 一般患兒一般患兒205mol/L (12mg/dl) VLBW103mol/L (6mg/dl) ELBW85mol/L (5mg/dl) 新生兒溶血病患兒新生兒溶血病患兒 生后血清

16、總膽紅素生后血清總膽紅素85mol/L (5mg/dl) 也有學(xué)者主張對(duì)也有學(xué)者主張對(duì)ELBW生后即進(jìn)行預(yù)防性光療生后即進(jìn)行預(yù)防性光療 應(yīng)根據(jù)不同胎齡、出生體重、日齡的膽紅素值而定應(yīng)根據(jù)不同胎齡、出生體重、日齡的膽紅素值而定動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 光療期間需密切監(jiān)測(cè)血清膽紅素濃度光療期間需密切監(jiān)測(cè)血清膽紅素濃度,一般一般1224測(cè)定測(cè)定1次次,對(duì)溶血病及血清膽紅素濃度接近換血指征者對(duì)溶血病及血清膽紅素濃度接近換血指征者,應(yīng)應(yīng)每每46測(cè)定血清膽紅素和紅細(xì)胞壓積。光療結(jié)束后測(cè)定血清膽紅素和紅細(xì)胞壓積。光療結(jié)束后,連連續(xù)監(jiān)測(cè)續(xù)監(jiān)測(cè)2,以觀察有無(wú)反跳現(xiàn)象。當(dāng)反跳值超過(guò)光療前以觀察有無(wú)反跳現(xiàn)象。當(dāng)反跳值超過(guò)光

17、療前水平時(shí)水平時(shí),需再次光療。需再次光療。 光療注意事項(xiàng)光療注意事項(xiàng)l燈管連續(xù)使用燈管連續(xù)使用2000200025002500需更換新燈管。需更換新燈管。l 光療箱要預(yù)熱光療箱要預(yù)熱, ,待燈下溫度在待燈下溫度在3030左右時(shí)才放患兒入內(nèi)。左右時(shí)才放患兒入內(nèi)。l 用黑色、稍硬不透光紙片或布遮蓋雙眼用黑色、稍硬不透光紙片或布遮蓋雙眼, ,尿布遮蓋生殖器。尿布遮蓋生殖器。l由于光療時(shí)不顯性失水增加由于光療時(shí)不顯性失水增加, ,因此光療時(shí)液體入量需增加因此光療時(shí)液體入量需增加 15% 15%20%20%以以/ (/ () )計(jì)計(jì) 。光療的副作用光療的副作用 ？l 可出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉和皮疹，多不嚴(yán)重，可

18、繼續(xù)光療。l 藍(lán)光可分解體內(nèi)核黃素，光療超過(guò)24小時(shí)可引起核黃 素 紅細(xì)胞谷胱苷肽還原酶活性 加重溶血。光療時(shí)補(bǔ)充核黃素每日3次，5 mg/次； 光療后每日1次，連服3日。l血清結(jié)合膽紅素68mol/L(4 mg/dl)，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶增高時(shí)，皮膚呈青銅色即青銅癥，應(yīng)停止光療，青銅癥可自行消退；l光療時(shí)應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充水分及鈣劑 。光療副作用光療副作用新生兒膽紅素增高的益處新生兒膽紅素增高的益處 -抗氧化作用抗氧化作用l 早在1959年，已有研究提示膽紅素是一種抗氧化劑l 膽紅素在生理氧濃度下，能抑制溶酶體的氧化l 在氧化能力較弱的組織，如心肌、神經(jīng)組織等，膽紅素是重要的細(xì)胞保護(hù)因子極底

19、出生體重兒預(yù)防性光療極底出生體重兒預(yù)防性光療l 對(duì)極低體重兒預(yù)防性光療可顯著降低NDI Morris BH. NEJM2008l 但使501-750g超低體重兒死亡率增加5% Morris BH. NEJM2008l 早產(chǎn)的NICHD研究，1000g光療死亡率增加19% ( Bryla DA . Pediatrics 1986)l 可能機(jī)制？ 皮膚薄，光易透入深部、氧化損傷、DNA損傷？新生兒光療與皮膚黑素細(xì)胞痣新生兒光療與皮膚黑素細(xì)胞痣l 皮膚黑素細(xì)胞痣與黑色素瘤相關(guān)l 評(píng)估新生兒黃疸藍(lán)光治療與兒童期獲得黑色素細(xì)胞痣的關(guān)系l 病例對(duì)照前瞻性研究8-9歲兒童研究者：18例曾在新生兒期接受光療對(duì)

20、照組：40例正常兒童 觀察指標(biāo)：黑色素細(xì)胞痣數(shù)量藥物治療藥物治療 白蛋白白蛋白增加其與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)結(jié)，減少膽紅素腦病的發(fā)生；白蛋白1g/kg或血漿每次1020ml/kg。 堿化血液堿化血液利于未結(jié)合膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié);5%碳酸氫鈉提高血pH值。 肝酶誘導(dǎo)劑肝酶誘導(dǎo)劑增加UDPGT的生成和肝臟攝取UCB能力；苯巴比妥每日5mg/kg，分23次口服，共45日或尼可剎米每日100mg/kg，分23次口服，共45日。 靜脈用免疫球蛋白靜脈用免疫球蛋白抑制吞噬細(xì)胞破壞致敏紅細(xì)胞；早期應(yīng)用臨床效果較好；用法為1g/kg，68小時(shí)內(nèi)靜脈滴入。藥物治療藥物治療 靜脈用人血丙球靜脈用人血丙球換血療法 作用換出部分血中游離抗體和致敏紅細(xì)胞，減輕溶血。換出血中大量膽紅素，防止發(fā)生膽紅素腦病。糾正貧血，改善攜氧，防止心力衰竭。 指征產(chǎn)前已明確診斷，出生時(shí)臍血總膽紅素68mol/L (4mg/dl)，血紅蛋白低于120g/L，伴水腫、肝脾大和心力衰竭者。生后12小時(shí)內(nèi)膽紅素每小時(shí)上升12mol/L（0.7mg/dl）者。光療失敗，指高膽紅素血癥經(jīng)光療4-6h后血清總膽紅素仍上升8.6mol/L.h0.5mg/(dl.h）者。不論血清膽紅素水平高低，已有膽紅素腦病早期表現(xiàn)者。 大部分Rh溶血病和個(gè)別嚴(yán)重ABO溶血病有任一指征者即應(yīng)換血； 小早產(chǎn)兒、合并缺氧