盲法安慰劑和倫理問題

1、盲法、安慰劑和倫理問題2003年研究生臨床試驗(yàn)課2022-4-282醫(yī)學(xué)效果評(píng)定中的困難 病人的心理作用： 癔病的治療； 英國的醫(yī)院中的催眠師和剖腹產(chǎn)。 醫(yī)生的偏好：肝癌的治療方法。 針麻的效果： 針麻組長(zhǎng)的甲狀腺手術(shù)。 xx醫(yī)院某醫(yī)師的研究。我們的研究。 兩組穴位的輸卵管結(jié)扎。2022-4-283設(shè)盲 設(shè)盲（BlindingMasking）：臨床試驗(yàn)中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者均不知治療分配。 2022-4-284對(duì)照和開放 開放（open label)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲。國內(nèi)常用于指不設(shè)對(duì)照。要注意。 不設(shè)對(duì)照常用于第四期臨床試驗(yàn)。 一個(gè)開

2、放試驗(yàn)的例子血管性癡呆2022-4-285設(shè)盲的理由偏性的避免：醫(yī)生的偏性病人的偏性評(píng)定者的偏性（幅照食品的例子）2022-4-286臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性 醫(yī)生方面： 知道病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到： 評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）； 檢查病人的頻度； 輔助治療的應(yīng)用； 護(hù)士的關(guān)心程度； 暗示的程度對(duì)病人病情的影響。2022-4-287臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性 病人方面： 心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到： 對(duì)治療的態(tài)度； 對(duì)研究的配合； 對(duì)問題的回答（慢性支氣管炎的治療）； 影響病情。2022-4-288雙盲試驗(yàn) 研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥。 一般

3、不知道的還有評(píng)定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析者等。 其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)療效和不良反應(yīng)的評(píng)定更為客觀。使試驗(yàn)更為科學(xué)。2022-4-289雙盲試驗(yàn)的困難 由于倫理問題不能進(jìn)行雙盲： 鏈霉素治療肺結(jié)核。不能對(duì)對(duì)照進(jìn) 行許多次注射。 不可行： 手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以 用安慰劑，對(duì)照組不能開一刀。 腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。2022-4-2810藥物反應(yīng)影響雙盲 藥物反應(yīng)對(duì)雙盲有時(shí)有影響： 塞尼可最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點(diǎn)及油性大便，這也是塞尼可在胃腸道抑制脂肪的吸收，發(fā)揮其藥物作用的表現(xiàn)。2022-4-2811對(duì)照藥物 陽性對(duì)照藥 安慰劑對(duì)照2022-4-2812陽性對(duì)照藥物的

4、使用 臨床試驗(yàn)中，凡有有效 的藥物可作為對(duì)照者應(yīng)當(dāng)用陽性對(duì)照藥物。2022-4-2813陽性對(duì)照藥物的使用 如果陽性對(duì)照藥的療效很好。如一種新的降壓藥與絡(luò)活喜比較療效，可能要比不過（但價(jià)格和不良反應(yīng)方面有優(yōu)點(diǎn)）?？梢杂玫刃曰蚍橇有栽囼?yàn)。2022-4-2814無處理對(duì)照 對(duì)照組不用藥物則更能確定受試藥的療效，但這時(shí)病人和醫(yī)生都很清楚那一組病人在用藥，因而，偏性可能很大。也無法進(jìn)行雙盲試驗(yàn)。2022-4-2815安慰劑的應(yīng)用 要求在各方面和試驗(yàn)藥相同 要符合倫理的要求 如果已有有效的藥物，宜做陽性對(duì)照2022-4-2816安慰劑對(duì)照 為此用一種不含有效成分，各方面與試驗(yàn)藥一致的試驗(yàn)藥物。 外型

5、 顏色 味道 膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。 2022-4-2817膠囊的應(yīng)用 為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的改變可能改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性。因此，需要建立劑型的生物等效性。2022-4-2818藥物編盲藥物編盲 由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥物編盲，2022-4-2819藥物的編碼及分配 在雙盲試驗(yàn)中需特別小心! 一個(gè)失敗的例子 (一種干擾素治療肝炎）解決辦法: 試驗(yàn)藥和對(duì)照藥分開進(jìn)行隨機(jī)分配2022-4-2820隨機(jī)安排表 隨機(jī)化的結(jié)果列出一張隨機(jī)安排表。 隨機(jī)安排表中按病人入組順序?qū)懗霾∪怂诮M別。如： 病人順序 組別 1 A 2

6、 B 3 B 4 B 5 A 6 A 2022-4-2821隨機(jī)安排表 多中心研究在每一個(gè)中心建立一張隨機(jī)安排表。 其他層的考慮。 考慮區(qū)組隨機(jī)化。2022-4-2822藥物編碼 按照隨機(jī)安排表對(duì)藥物進(jìn)行編碼。如： 病人順序 組別 藥物編號(hào) 1 A 1 2 B 2 3 B 3 4 B 4 5 A 5 6 A 62022-4-2823藥物編碼的操作 列出兩張隨機(jī)安排表： A藥分配表： B藥分配表： 藥盒編號(hào) 藥盒編號(hào) 1 2 5 3 6 4 A藥和B藥分開兩處編號(hào)。編好后按編號(hào)排好。 第一位病人給1號(hào)藥；第二為病人給2號(hào)藥。2022-4-2824不同用藥方法的兩種藥物 兩種治療濕疹的藥物。新藥每

7、天用一次；舊藥每天用兩次。 早 晚 新藥用法 新藥 安慰劑 舊藥用法 舊藥 舊藥 如果是注射藥則有道德問題。2022-4-2825藥物外型無法一致的雙盲試驗(yàn) 雙模擬技術(shù)：雙模擬技術(shù)：即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會(huì)使用藥計(jì)劃較難實(shí)施，以至影響受試者的依從性。 2022-4-2826克敏能試驗(yàn)的雙模擬 息斯敏組 克敏能組 A藥：息斯敏 A藥： 克敏能 B藥：克敏能樣 B藥：息斯敏樣 安慰劑 安慰劑2022-4-2827盲底的保存 隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底, 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡

8、量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊(cè)申請(qǐng)人保存。2022-4-2828緊急破盲緊急破盲 為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。這稱為緊急破盲2022-4-2829應(yīng)急信件 為了提供醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件”。 應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號(hào)及所用藥物名稱。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。打開應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫上打開應(yīng)急信件的日期、簽名和理由并

9、立即通知主要研究者及申辦者。2022-4-2830盲態(tài)審核 按照統(tǒng)計(jì)方案的要求進(jìn)行盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計(jì)模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。主要要確定分析集2022-4-2831數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲 在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后，由主要研究者、藥物注冊(cè)申請(qǐng)人、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)并將數(shù)據(jù)庫保存?zhèn)洳?。然后進(jìn)行第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 2022-4-28

10、32第二次揭盲 當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗(yàn)組。 2022-4-2833研究工作必須注意論理學(xué)問題 葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸型 癌癥臨床試驗(yàn)用安慰劑作對(duì)照 沒有臨床前研究（藶蘆 治療血吸蟲病）2022-4-2834赫爾辛基宣言 世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言 人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則2022-4-2835赫爾辛基宣言 第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 芬蘭 赫爾辛基 1964年 6月 第29屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 日本 東京 1975年10月 第35屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 意大利 威尼斯 1983年10月 第41屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 香港 1989年 9月 第48屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 南非 1996年10月

11、 第52屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 蘇格蘭 愛丁堡 2000年10月 2022-4-2836知情同意 知情同意（Informed Consent Form）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。2022-4-2837試驗(yàn)是否需要征得病人的同意 赫爾辛基宣言： 醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿地申明同意，最好是書面的。 如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。2022-4-2838試驗(yàn)是否需要征得病人的同意 美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同 意并知情。 英國：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意， 實(shí)際上由地

12、方倫理委員會(huì)決定。 法國：一般不要求取得同意，特別是癌 癥。 德國：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過律師審查。2022-4-2839知情同意書 知情同意書（Informed Consent Form）：是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者須向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧臀ｋU(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。 (語言要通俗,對(duì)于不良反應(yīng)要充分說明)2022-4-2840倫理委員會(huì) 倫理委員會(huì)（Ethics Committee）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎

13、道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。 2022-4-2841倫理委員會(huì)(續(xù))臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施。 在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行； 試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。2022-4-2842對(duì)照和開放 開放（open label)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲。國內(nèi)常用于指不設(shè)對(duì)照。要注意。 不設(shè)對(duì)照常用于第四期臨床試驗(yàn)。 一個(gè)開放試驗(yàn)的例子血管性癡呆2022-4-2843臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性 醫(yī)生方面： 知道病人用

14、的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到： 評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）； 檢查病人的頻度； 輔助治療的應(yīng)用； 護(hù)士的關(guān)心程度； 暗示的程度對(duì)病人病情的影響。2022-4-2844臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性 病人方面： 心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到： 對(duì)治療的態(tài)度； 對(duì)研究的配合； 對(duì)問題的回答（慢性支氣管炎的治療）； 影響病情。2022-4-2845雙盲試驗(yàn)的困難 由于倫理問題不能進(jìn)行雙盲： 鏈霉素治療肺結(jié)核。不能對(duì)對(duì)照進(jìn) 行許多次注射。 不可行： 手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以 用安慰劑，對(duì)照組不能開一刀。 腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。2022-4-2846安慰劑的應(yīng)用 要求在各方面和試驗(yàn)藥相同 要符合倫理的要求 如果已有有效的藥物，宜做陽性對(duì)照2022-4-2847盲底的保存 隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底, 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊(cè)申請(qǐng)人保存。2022-4-2848赫爾辛基宣言 第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 芬蘭 赫爾辛基 1964年 6月 第29屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 日本