-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用課件

1、-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用第六章電離輻射對造血(zo xu)系統(tǒng)的作用第一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用第一節(jié)造 血 系 統(tǒng) 正常(zhngchng)結構與功能第二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用一、造血(zo xu)的發(fā)育 來源(liyun)：胚外中胚層的間充質細胞1、卵黃(lunhung)囊造血 遷徙：卵黃囊2W肝臟6W，脾12W骨4月后定居 卵黃囊造血時期主要是紅系造血；粒系和巨核系細胞很少。第三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2、肝臟(gnzng)造血 妊娠40天以后，卵黃囊造血趨向衰竭(shuiji)，肝臟開始造血(zo xu)，稱第二代造血(zo x

2、u)。 肝臟造血主要以紅系為主，粒系次之： 原因：胚胎需要紅細胞運送氧以滿足迅速發(fā)育的需要母體可以代為執(zhí)行免疫功能，胎兒并不亟需粒系細胞。第四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3、脾臟(pzng)造血 在肝臟(gnzng)造血時期，人胚胎約12周開始，脾也開始造血，生成紅系細胞、粒系細胞和淋巴系細胞等。 生成粒系細胞的功能(gngnng)持續(xù)時間短，紅系保持到出生前，淋巴系造血維持終生。4、骨髓造血、骨髓造血 妊娠5周開始，胚胎4個月后，肝脾造血功能明顯減弱，骨髓成為體內最主要的造血器官。第五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二、造血(zo xu)器官與實質細胞造血器官 骨髓(

3、 su)：紅黃造血索，內分各細胞系造血區(qū) 胸腺：1315歲，最重；30歲后萎縮 脾：胚胎5月，造血；以后免疫(miny)為主 淋巴結：散在分布第六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)實質細胞1.造血(zo xu)干細胞 具有高度自我(zw)維持或自我(zw)更新能力，進一步分化為各系祖細胞潛能的低分化細胞。 分為：全能、多潛能、多能干細胞等。特點1)低分化細胞；主要存在于造血組織，少數在外周血(1%)；2具有多向分化潛能，在適宜環(huán)境下，可向各類成熟血細胞分化，產生和分化為各種血細胞；3具有自我更新能力，產生與親代相同的子代造血干細胞；490以上處于G0期，強勁的增殖潛能

4、。第七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)器官中干細胞數量比較造血(zo xu)組織紅骨髓肝 臟脾 臟胚胎(piti)4-5個月7.8 1056.0 1066.0 105成體4.4 107251.0 106第八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.造血(zo xu)祖細胞(hemopoieticprogenitor cell) 造血(zo xu)干細胞造血(zo xu)祖細胞各系幼稚血細胞 分為：紅系、粒系、巨核和淋巴系造血祖細胞等。 分化途徑及條件見以下圖：第九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用三、造血(zo xu)微環(huán)境(hemopoietic in

5、ductive microenviroment, HIM) 造血(zo xu)組織和器官內：支持造血(zo xu)干細胞定居、增殖和分化的微小(wixio)區(qū)域； 分細胞性、細胞外以及細胞因子； 不同組織、不同性質者支持不同種類的造血。第十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用細胞(xbo)性基質：是造血(zo xu)組織中非造血(zo xu)實質細胞的細胞成份。是在細胞水平調控造血的根底。包括：網狀細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、血竇內皮細胞和脂肪細胞等。基質(j zh)干細胞骨髓間充質干細胞。不僅參與構成造血細胞生存、生長的微環(huán)境，且其干細胞在特定條件下和特異因子的誘導下，可向各類基質細胞

6、、內外中胚層由來組織轉化。意義重大。造血基質細胞種類繁多、功能復雜。它們既可通過細胞與細胞間近距離進行誘導影響；又能通過分泌釋放體液因子作用于造血干祖細胞的增殖及分化。第十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用細胞外基質(extracellular matrix，ECM) ：構成：糖蛋白(dnbi)、蛋白(dnbi)多糖和膠原等；膠原：HIM主要(zhyo)大分子，供造血細胞黏附；蛋白多糖：供造血因子黏附等。功能：細胞外基質主要由糖蛋白、蛋白多糖和膠原組成。它們積極參與造血細胞生長、分化、粘附、移動以及增殖的調控過程。甚至有人提出(t ch)細胞外基質是造血微環(huán)境的核心。第十二頁，共八十

7、七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血微環(huán)境(hunjng)的功能與特點 1、HIM的發(fā)育(fy)是個體發(fā)育(fy)和種屬進化中或造血組織(zzh)損傷后重建時造血干細胞種植的前提； 2、HIM的誘導是影響造血干細胞向不同方向分化的條件； 3、體外復制不同的HIM條件，可獲得不同系列的造血祖細胞集落； 4、造血系統(tǒng)損傷和恢復過程中都伴有HIM結構和功能的變遷。第十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)微環(huán)境的調節(jié) 血細胞生成(shn chn)的早期階段，即造血干細胞階段，造血微環(huán)境主要(zhyo)在細胞水平給以調節(jié)。 中間階段：即造血祖細胞和稍后階段，主要在分子水平進行造

8、血微環(huán)境調節(jié)。 晚期階段：即成熟血細胞貯存、釋放階段，造血微環(huán)境主要在組織水平參與調控。第十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用細胞因子是HIM的重要(zhngyo)造成；體內存在著正、負調控因子的調節(jié)(tioji)網絡；分類(fn li)：1.集落刺激因子(coloby stimulating factor,CSF)凡能夠刺激某種細胞集落生長者，包括M-CSF、G-CSF、EPO等；第十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.趨化因子(chemotactic factor, CF)具有趨化特殊類型細胞并參與免疫(miny)及變態(tài)反響的細胞因子超家族。對多種細胞具趨化作用且對造

9、血細胞具有調控作用。3.血管內皮細胞刺激(cj)因子(vascular endothelialcell stimulating factor)局部對早期HSC有調控作用：誘導早期造血細胞向內皮細胞分化、與造血生長因子協(xié)同、發(fā)動內皮細胞與骨髓( su)造血干細胞進入血循環(huán)并參與外周血管形成以及抑制造血細胞凋亡等。第十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用4.干細胞生長因子(stem cell growthfactor,SCGF)協(xié)同其他造血因子刺激造血細胞(xbo)增殖，在早期HSC發(fā)育中起重要(zhngyo)作用。5.基質細胞衍生(yn shn)因子(stromal cell deriv

10、edfactor, SDF)對HSC的黏附和遷移性能，特別是對HSC的歸巢具非常重要作用；同時，對造血細胞的增殖具刺激作用；還可以和多種細胞因子對造血細胞起協(xié)同作用。第十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血因子(ynz)的結構和功能特性 1、多為低分子量的糖蛋白家族(jiz)，分子量多介于1080KD； 2、信息含量(hnling)豐富，構象特征明顯，一個氨基酸殘基的改變即導致功能改變； 3、主要作用方式為旁分泌和自分泌； 4、作用靈敏，有效濃度為10-12Mol/L； 5、通過靶細胞外表受體，影響細胞的增殖分化； 6、作用有相對的系專一系和階段性 7、刺激因子間有協(xié)同作用； 8、

11、同一細胞因子的多源性、多能性、多靶性和不同細胞因子的同源性、同功性和同靶性并存； 9、形成反響系統(tǒng)和調控網絡。第十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用四、血細胞的更新(gngxn)系統(tǒng)(blood renewal system) 粒系細胞(xbo)：祖細胞原粒早幼粒中幼粒晚幼粒 桿狀核多葉核成熟(chngsh) 紅系細胞：祖細胞原紅早幼紅中幼紅晚幼紅網織紅成熟 巨核系：祖細胞原巨核幼巨核顆粒型(成熟型)血小板第十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用血細胞生成(shn chn)動力學 根據各類細胞的功能特征、將血細胞生成的動力學過程歸納成分裂增殖池、成熟貯存(zhcn)池和功能細

12、胞池三池。1、分裂增殖池：中幼粒、中幼紅、幼巨核以前的發(fā)育階段。(可細分為造血(zo xu)干細胞分裂池、造血(zo xu)祖細胞分裂池和骨髓分裂細胞池；2、成熟貯存池：分裂增殖池其后發(fā)育階段細胞亞群不再分裂增殖，只能不斷成熟釋入血循環(huán)；3、機能池：各類成熟細胞。第二十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用1.中性(zhngxng)粒細胞更新系統(tǒng)由HSC到晚幼粒約140h、到成熟(chngsh)粒細胞并出現在外周血約236284h干細胞池46d,增殖(zngzh)池3.55.5d,0.4d,原、早、中晚、幼粒成熟儲存池晚幼粒、桿狀、分葉功能池第二十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作

13、用2.紅系細胞(xbo)更新系統(tǒng)干細胞池祖細胞來源于HSC增殖(zngzh)分化池原/早/中晚幼紅,140功能(gngnng)池成熟，40h3.血小板更新系統(tǒng)干、祖細胞池有絲分裂，受SCF等調節(jié)分化池分裂形成巨核細胞2.5d機能池成熟4.淋巴細胞更新系統(tǒng)干、祖細胞池T:自胸腺/淋巴結和脾臟再循環(huán)池胸腺 血循環(huán) 胸腺轉化池遇抗原時：B:骨髓成熟的小淋巴細胞T:免疫淋巴B:漿細胞第二十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用干細胞池增殖(zngzh)池成熟(chngsh)貯存池機能(jnng)池中性粒C骨髓骨髓骨髓血液外周血保持干細胞數量恒定繼續(xù)分裂桿狀核分葉核根據需要而變化保證血液中足夠的細

14、胞量紅細胞骨髓骨髓無外周血輸送后代細胞將細胞培養(yǎng)成網織紅成熟為紅細胞血小板骨髓骨髓無外周血多能干轉化為巨核細胞巨核細胞分化產生血小板形成終末血小板淋巴C胸腺、淋巴結、同左無同左脾等增殖分化為小淋巴細胞發(fā)揮免疫監(jiān)視和防御發(fā)揮免疫功能第二十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用第二節(jié)急性全身照射對造血系統(tǒng)(xtng)的影響第二十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用電離輻射對血液系統(tǒng)的損傷(snshng)效應倍受重視：1、造血組織是輻射高度敏感(mngn)組織。受照后，血液系統(tǒng)很快就有十清楚顯的數量、形態(tài)、功能及特性(txng)的變化；2、診斷：臨床分類診斷的依據；3、治療：減輕造血系

15、統(tǒng)損傷和促進造血重建是臨床治療的關鍵措施之一；4、病程和預后:在時相和程度上與血液變化密切相關；5、輻射遠后效應:血液系統(tǒng)異常(貧血、白血病等為輻射的遠后效應之一。第二十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用血液系統(tǒng)(xtng)輻射損傷特點1、受照后其損傷(snshng)早、重且恢復慢。 其輻射損傷的修復能力相對較弱，其劑量存活曲線的“肩較窄。損傷后需數周甚至數月方能恢復,而造血組織承擔機體適應防御及維持正常生命活動(hu dng)的重要功能，故功能受損，后果嚴重。2、造血干、祖細胞損傷使造血細胞增殖能力喪失或抑制 造血干細胞和造血祖細胞是機體賴以生成血細胞、維持穩(wěn)態(tài)造血、保障生命活動正

16、常進行的關鍵細胞，他們都具有較高的輻射敏感性。因此，造血干、祖細胞遭受輻射損傷、增殖分裂功能減弱或喪失及其以后能否恢復對骨髓型急性放射病的發(fā)生和開展以及結局起十分重要的作用。第二十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用血液(xuy)系統(tǒng)輻射損傷特點3、損傷程度(chngd)與照射劑量關系密切 根據一定(ydng)時間的損傷程度可以大致估計受照劑量，據此課制定初步的治療方案、措施。4、損傷有時相性，因此可作為臨床病程病情和預后判斷指標 外周血象尤其是白細胞數的變化有明顯的時相性，且與臨床分期的時間一致，其變化程度與病情輕重相平行。5、并發(fā)癥 損傷后造血功能低下甚至衰竭，血細胞減少，誘發(fā)感染

17、、貧血、出血等并發(fā)癥，他們相互影響、彼此加重，從而形成惡性循環(huán)。第二十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用一、造血(zo xu)組織的輻射損傷急性(jxng)輻射損傷慢性(mn xng)輻射損傷(略)第二十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 造血(zo xu)組織的病理變化特點：照射后出現機能、代謝、形態(tài)(xngti)變化。 形態(tài)上出現三方面的根本(jbn)變化：細胞和組織的退行性變 ，包括變性和壞死。一方面射線的直接作用，另一方面神經體液的調節(jié)障礙，表現細胞核固縮、核碎裂、核溶解、核及胞漿空泡樣變以及組織結構的壞死。循環(huán)障礙，包括血管及血竇充血、出血、組織水腫等。代償適應性

18、反響 包括炎癥性反響(乏細胞炎癥為特征)吞噬去除反響異常。第二十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用1、骨髓的輻射損傷(早、快、敏感。0.5min即有熒光標記(bioj)的壞死灶)時間(shjin)變化(binhu)有核細胞總數,有絲分裂指數初期階段 272 hr 骨髓中各系造血C的輻射敏感性順序：淋巴C紅系C(原紅、早幼粒系原粒、早幼粒、中幼粒單核C巨核C極期4d15d造血細胞根本消失，只有巨噬C和網狀C，造血功能接近停止恢復期 16d20d造血干C分裂增殖逐漸恢復。經1421d后骨髓組織可充滿髓腔，是外周血上升的前提第三十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2、淋巴結、脾及胸

19、腺的輻射損傷初期(chq)階段14d內，小、幼淋巴細胞極期高度(god)萎縮，恢復期形成(xngchng)小生發(fā)中淋巴結脾胸腺核腫大、固縮、碎裂，巨噬細胞吞噬碎片；小出血灶；淋巴小結消失同上同上，但碎片去除較慢出血水腫，小結可見再生細胞同上少見細胞再生心，循環(huán)障礙消失恢復晚、慢第三十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二、造血(zo xu)細胞的輻射損傷 造血細胞對輻射(fsh)敏感性一般規(guī)律：幼稚階段的細胞分裂活動強那么敏感；成熟者敏感性低，是因為成熟細胞不再分裂之故。 對于(duy)淋巴細胞，與其它系統(tǒng)胞不同，從幼稚到成熟各發(fā)育階段都敏感。 淋巴細胞幼紅細胞幼單細胞幼粒細胞巨核細胞

20、各系成熟血細胞網狀細胞與脂肪細胞等。第三十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用第三十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 造血(zo xu)干細胞的輻射損傷第三十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用脾結節(jié)形成(xngchng)單位或脾集落形成(xngchng)colony forming unit-spleen, CFU-S： 給致死劑量射線照射小鼠尾靜脈內注入一定數量的正常同系小鼠的骨髓細胞后，受體小鼠脾外表出現肉眼(ruyn)可見的圓形結節(jié)，即脾結節(jié)，每一個脾結節(jié)稱為一個CFU-S。每一個脾結節(jié)來源于單個細胞。 截止目前為止還是(hi shi)據此來判斷造血干細胞的

21、數量。因為尚無直接觀察HSC的方法。第三十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用脾結節(jié)(ji ji)形成有兩種方法內源性脾結節(jié)(ji ji)CFU-S：利用自身的造血細胞形成的脾結節(jié)。即小鼠局部造血組織用鉛屏蔽，如：股骨、脛骨，其余局部進行致死劑量照射，存活的少量造血干細胞在脾臟中增殖和分化(fnhu)，最后生成一定數量大小的脾結節(jié)，稱為內源性脾結節(jié)。外源性脾結節(jié)CFU-S：小鼠受到致死性劑量照射，然后將正常小鼠造血干細胞骨髓或外周血輸入小鼠體內，使其在脾內增殖、分化、逐漸形成造血細胞集落，外表突起，成為肉眼可見的結節(jié)，稱為脾結節(jié)或脾集落。第三十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作

22、用1.造血造血(zo xu)干細胞的放射敏感性干細胞的放射敏感性體內(t ni)、外CFU-S的放射敏感性：體內CFU-S 的D0=0.95Gy,n=1.5體外CFU-S 的D0=1.05Gy,n=2.5不同發(fā)育階段及不同周齡小鼠的CFU-S的放射敏感性：胎肝CFU-S抗輻射能力(nngl)是 骨髓CFU-S的1.31.5倍。倍。不同細胞周期中的放射敏感性：CFU-S在在M和和G2期放射性較高，期放射性較高，S較低較低。第三十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 不同能量及LET射線(shxin)照射時CFU-S放射敏感性的影響: 在射線不同、能量不同時，在一定范圍內，隨能量增大RBE

23、也會增加，但是超過一定劑量，相對生物效應隨之減少。低劑量照射(zhosh)時的放射敏感性：不均一。亞致死劑量照射(zhosh)時的放射敏感性：變化不大。第三十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)干細胞增殖與分化特點 a造血干細胞數輕度減少時，可通過(tnggu)增殖和分化兩種進行修復其中(qzhng)分化增殖 b當干細胞遭到嚴重損傷時，數量急劇下降，此時干細胞的增殖速率分化 c當干細胞池繼續(xù)縮小到一定程度時，以自身更新為主。 d造血干細胞向各系分化是不均等的，向紅系分化粒系，與數量有關。第三十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用對造血干細胞的輻射(fsh)敏感

24、性的認識： 劑量(jling)存活曲線一般呈S形， 體內、外放射敏感性相近(xin jn)，D0介于0.61.3Gy，平均0.9Gy； 骨髓CFU-S的n值介于12.5，脾接近1； D0值和n值隨射線能量的增加而降低，中子偶有例外； 不同發(fā)育階段及不同細胞周期敏感性不同。第四十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.造血干細胞的放射(fngsh)損傷與修復損傷(snshng) 1即刻效應：照射后造血干細胞因壞死和凋亡而數量迅速死亡； 2輻射后效應：大劑量電離輻射照射后，干細胞損傷或死亡致數量減少，殘存者增殖分裂(fnli)能力的抑制在射線作用停止后，其數量仍進一步減少，下降程度與照射劑量

25、有關，劑量越大，下降越明顯；輻射后效應與劑量有關，但比例關系不明確。第四十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用修復(xif) 1、照后干細胞池中的造血干細胞可分為兩局部：一局部遭致死性損傷，在分裂過程(guchng)中死亡；一局部仍具增殖潛能，是損失后恢復的根底。 2、干細胞的增殖和分化互相制約處于(chy)相對穩(wěn)定狀態(tài)，維持干細胞池的大小的動態(tài)平衡。 3、大劑量，自我更新分化，干C； 小劑量，分化增殖，干C數恢復第四十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二造血(zo xu)祖細胞的輻射損傷第四十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用1、組成(z chn)不均一的細胞群體

26、(qnt)，有系列、年齡結構(jigu)的不同 CFU-GM體外培養(yǎng)可見致密型、松散型及混合型三類體外培養(yǎng)可見致密型、松散型及混合型三類形態(tài)不同的細胞集落； 紅系隨時間和形態(tài)的不同，亦有三型CFU-E、preBFU-E、BFU-E； 巨核系的集落亦有細胞數量和核部比等的差異。第四十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2、輻射(fsh)敏感性 CFU-GM劑量劑量(jling)存活曲線形狀與存活曲線形狀與CFU-S的頗相似，其影的頗相似，其影響因素也相似；輻射敏感性略低于CFU-S；不同的亞群之間輻射敏感性有異； 紅系祖細胞有早、晚之分，BFU-E與CFU-GM所處分(chfn)化階段接

27、近； CFU-MK輻射敏感性略低輻射敏感性略低第四十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3、祖細胞的輻射損傷和恢復CFU-GM集落的變化趨勢特點： 1照后即刻三類集落數均明顯(mngxin)減少，但程度不同。致密型混合型松散型； 2開始恢復時間不同。松散型2d致密型3d混合型(7d； 3恢復速率不同。致密型15d松散型慢的多其他二系報道較少，但規(guī)律與CFU-GM 相似，經歷(jngl)了減少上升恢復的過程。第四十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用三血細胞的輻射損傷第四十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用外周血各類血細胞數量(shling)的變化1、白細胞的變化(bi

28、nhu) 1延緩(ynhun)期：粒細胞數早期升高至明顯減少，一般為79d 2首次下降期：延緩期后，粒細胞繼續(xù)下降，至9d左右達最低值 3暫時上升期：10d左右開始，最高值15d 4第二次下降期： 5恢復期第四十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2、 淋巴細胞數的變化(binhu)(1)淋巴細胞最敏感，照射淋巴細胞最敏感，照射(zhosh)后淋巴細胞的數量迅速后淋巴細胞的數量迅速下降、持續(xù)(chx)減少(2)極期時淋巴細胞數量最少，降至正常值的極期時淋巴細胞數量最少，降至正常值的10以下。(3)早期淋巴細胞下降過快，并迅速消失，那么反映早期淋巴細胞下降過快，并迅速消失，那么反映劑量過

29、大，預后不良。第四十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3、紅細胞的變化(binhu) 照射后，紅細胞數量減少一直(yzh)很輕。早期可有一時增多；40天左右才出現(chxin)貧血； 貧血原因：干細胞和增殖池細胞來源一時斷絕；血管破壞出血；紅細胞損傷及衰老。第五十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用4、血小板數的變化(binhu) (1)骨髓骨髓( su)巨核細胞的敏感性較淋巴、幼紅、幼粒為低，血小巨核細胞的敏感性較淋巴、幼紅、幼粒為低，血小板數量下降(xijing)要與巨核細胞相似，晚于淋巴、粒系。 (2)血小板的壽命為9-10天，成熟的巨核細胞在照射后的早期仍產生血小板，當

30、巨核細胞減少，又無來源時血小板數量嚴重缺乏，發(fā)生出血。 (3)骨髓巨核細胞開始再生1-3天后，血小板也開始上升。 血小板的變化動態(tài)與白細胞的時相大致類似，但下降起始較晚，恢復較慢。 劑量越大血小板進行性減少越早、越快亦越明顯。第五十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用外周血中各類血細胞形態(tài)(xngti)的變化 1.中性(zhngxng)粒細胞： 核左移，分葉過多，胞漿中有毒性顆粒(毒性物質使胞漿蛋白凝固(nngg)而形成的堿性顆粒)，核固縮、核碎裂、核溶解、胞漿和核內有空泡。 2.嗜酸、嗜堿性粒細胞：可出現核溶解、細胞溶解等變化。 3.紅細胞：初期有異型和多染型紅細胞，貧血時見濃染和有

31、核紅細胞。 4.網織紅細胞：照射后網織紅細胞減少、右移，反映紅細胞生成受抑制；晚期那么數多、左移，再生增強。 5.淋巴細胞：核固縮、核碎裂、核溶解、細胞溶解、雙核和多核淋巴。另可見非典型淋巴細胞。 6.單核細胞：胞質及核的溶解；核及胞漿的濃縮。 7.血小板：照射后血小板偽足消失、致密體(5-HT)減少，透明區(qū)和顆粒區(qū)界線不清。第五十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用外周血細胞的變化與造血(zo xu)器官功能的關系 骨髓和淋巴組織的病變或造血功能(gngnng)狀態(tài)，可以在外周血得到(d do)反映； 據外周血細胞的變化可判定造血器官的功能狀態(tài)，但需結合患者的代償能力、各類造血細胞的

32、放射敏感性和細胞周期、各類血細胞的功能池壽命和造血功能調節(jié)規(guī)律； 注意骨髓型急性放射病各期均有不同程度、不同形式的組織和體液反響多有利于造血器官和機體的恢復。第五十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用(四)造血(zo xu)微環(huán)境的輻射損傷第五十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)微血管系統(tǒng)的輻射損傷 微血管的損傷(snshng)是導致急性放射病出血綜合癥的重要原因(yunyn)之一； 形態(tài)結構：血管的充血和通透性增高、周圍細胞浸潤、血竇破壞，等； 微血管損傷是造血細胞二次損傷的根底。 造血功能的恢復，不僅取決于造血細胞的再生，也有賴于骨髓微循環(huán)的修復。第五十

33、五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)基質細胞的輻射損傷 造血(zo xu)基質細胞更新慢，輻射敏感性高； CFU-F:輻射(fsh)敏感性較造血干/祖細胞為低；損傷與受照劑量相關。第五十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)細胞因子的輻射效應(略略)第五十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用(五) 造血系統(tǒng)(xtng)輻射損傷效應(略)第五十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 第三節(jié)造血(zo xu)系統(tǒng)重建第五十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 骨髓移植(Bone Marrow Transplatation,BM

34、T)：人們(rn men)認為供體和受體之間主要(zhyo)組織相容性復合物(MajorHistocompatibility Complex, MHC)和人的白細胞抗原(HumanLeucocyte Antigen,HLA)相同是骨髓移植成功的重要(zhngyo)條件。 骨髓移植嵌合體(Bone Marrow TransplatationCnimera,BMTC)：指把正常機體的骨髓細胞移植到受致死劑量照射的同系或同種受體，使其受體的造血組織和免疫組織全部被供體細胞所代替。這樣的個體即為“骨髓移植嵌合體，“輻射嵌合體，“骨髓嵌合體，“淋巴造血系統(tǒng)嵌合體等。 嵌合體機體內的淋巴組織對供體和受體M

35、HC具有雙重的免疫耐受性。第六十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用一、細胞(xbo)來源1.骨髓造血干細胞 自身(zshn)骨髓造血干細胞 同種骨髓造血干細胞a.同基因移植：如同(rtng)卵孿生兄妹；b.HLAhuman leukocyte A system相合：即主要組織相容性相合，無血緣關系者比例小于0.01%；c.HLA不全相合局部位點及HLA單倍體相合有一個單倍體相合，父母與子女均為、同胞間有50%；d.HLA表現型相合：各位點相合，但在染色體上的分布不一致。效果次于HLA相合，優(yōu)于HLA單倍體相合或不全相合者；e.HLA不相合：易致嚴重的GVHD。第六十一頁，共八十七頁。-

36、電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 從19501956年間，由Jacobson和Lorenz分別證實，屏蔽脾臟和骨髓或注入同系骨髓細胞可使致死劑量照射(zhosh)小鼠免于死亡。 第一時期：19501970 大量動物實驗，發(fā)現移植后710 天，外周血白細胞開始上升(hushng)，20天可達照前的50%，50天接近正常。 第二時期：發(fā)現(fxin)人的主要組織相容性抗原HLA人白細胞抗原第六十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2. 胎肝造血(zo xu)干細胞胎肝CFU-S骨髓( su)CFU-S紅、粒、巨核系脾結節(jié)比例(bl)輻射敏感性增殖能力植入率多抗性強弱少敏感較強強第六十三頁，共八十七

37、頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 1958年動物實驗發(fā)現輸入(shr)胎肝可明顯促進受致死劑量照射后小鼠造血(zo xu)功能的恢復。 照射劑量過大或合并癥嚴重的放射病病人作胎肝移植的療效不佳，中等偏重或重度急性骨髓型放射病人較為適宜； 胎肝移植不易長久植活，重建長久性造血(zo xu)；但短期重建造血和對免疫系統(tǒng)的刺激作用有利于平安度過極期，有益于機體恢復； 移植后除個別發(fā)生畏寒低熱外，未見嚴重毒副作用，亦無嚴重GVHR。 我國第一例放射事故病人，受5.2Gy照射，照后5天輸注一個4.5個月胎肝懸液。由于病人較輕,無明顯不良反響，因胎兒性別與病人同為男性，無法以染色體查得胎肝造血干細胞是否成功

38、植入的直接證據。第六十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3. 外周血造血(zo xu)干細胞優(yōu)點(yudin) 可防止骨髓癌細胞的污染 采集(cij)方便，可屢次采集(cij) 重建造血功能和免疫功能比較快缺點 干細胞數量低，需要用發(fā)動劑 有時可被某些癌細胞污染 防止不了GVHR的危險第六十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用4. 臍帶血造血(zo xu)干細胞 移植性能(xngnng)近似骨髓、優(yōu)于外周血HSC； CD38亞群明顯(mngxin)高于骨髓和外周血占4%高于骨髓的1% ，CD34細胞一種高度糖基化的型跨膜糖蛋白，可選擇性地表達人類造血干細胞和祖細胞及其亞群的增

39、值、分化能力也明顯高于骨髓和外周血，示可形成更多各系造血細胞集落和維持更久的造血活動。 量少：體外擴增。第六十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 上海“6.25鈷源事故(shg)，有兩名分別受到12Gy及11Gy照射，臨床診斷為極重度骨髓型放射病，照后11d和7d做骨髓移植，12Gy者移植(yzh)失敗，照后25d死于敗血癥。 第二例11Gy照射的病人移植(yzh)成功，全身狀況良好，造血功能恢復，而后隨GVHR的發(fā)展，于照后90天即骨髓移植后83天因間質性肺炎，感染并發(fā)癥而死亡。第六十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二、造血重建(zhn jin)機制 造血重建：供體HS

40、C在受體造血組織內定居，繼而增值、分化(fnhu)，使造血恢復并可以取代受體造血的過程。 必備條件：1.受體造血免疫系統(tǒng)功能完全缺陷(quxin)：不排斥為外來HSC提供定居、增值與分化場所；2.重建形成的免疫活性細胞對供體、受體的細胞和組織的MHC均具有免疫耐受性。 時機： 偏重的極重度骨髓型放射病；輕度腸型放射病8Gy以上； 動物實驗多在照后數小時至1天內移植；人的病程較動物慢，可在照后510天內進行，不宜過遲，一般輸入細胞量以35X1078/Kg,總數不應少于1.5X109。第六十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用三、骨髓移植的主要(zhyo)并發(fā)癥1.移植物抗宿主(szh)病

41、(反響)graft versus hostdisease(reaction)，GVHD(R)：骨髓移植后，由于骨髓供受體之間存在免疫遺傳學差異，注入受體內的骨髓細胞中的免疫活性細胞T細胞被受體組織不相容性抗原所致敏，在受體內增殖到一定程度時，攻擊(gngj)受體靶細胞而發(fā)生的受體免疫反響。 發(fā)生需要的特定條件 ：移植物中必需含有足夠數量能識別宿主移植抗原的免疫活性細胞(主要是T細胞)； ：宿主處于免疫無能或免疫功能缺陷而無法去除植入的細胞； ：宿主與移植物間組織相容性不同。第六十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用主要(zhyo)表現： 植入的供者免疫(miny)活性細胞主要攻擊受者的

42、淋巴組織系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、單核吞噬細胞系統(tǒng)、皮膚、肝臟及消化道上皮細胞。 皮膚：最常見、最早出現(chxin)。紅斑、斑丘疹等，耳后、手足心、面部和前胸等處常見； 肝臟：肝區(qū)腫大和疼痛，黃疸及肝功能損害等； 腸道：多見于急性GVHD。移植后病癥好轉后再度出現胃腸道病癥時應予以考慮。 其它：消瘦、脫毛和貧血等第七十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 防止GVHR采取(ciq)的措施 A.組織(zzh)配型：MHC及HLA相合。 B.T細胞別離：T細胞是引起GVHR的主要(zhyo)效應細胞，去除T細胞，減少GVHR發(fā)生。 C.T細胞滅活：用抗血清封閉或破壞骨髓細胞及外周血細胞中的外表受體，

43、再輸入到宿主體內，使造血功能重建。 D.免疫抑制劑：大量免疫抑制劑的應 用，可提高防治效果。第七十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.宿主抗移植物反響host versus graftreaction ,HVGR：即排斥(pich)反響。指臨床上進行器官、組織移植時，受體排斥移植物的免疫反響。發(fā)生(fshng)HVGR的條件 供體的MHC與受體的不相合(xin h)； 受體本身仍具有一定的免疫能力； 感染。第七十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 宿主抗移植物反響(排斥(pich)反響):臨床上進行器官或組織移植時,受體排斥(pich)移植物的免疫反響。 這是臨床上遇到的

44、重大難題。例如皮膚移植時的排斥反響:一般皮膚移植后67天出現淋巴細胞,巨噬細胞浸潤,皮片內血管變形(bin xng)擴張,血流緩慢,血管內皮損傷并有血栓形成,導致局部缺血,15天皮片壞死脫落。 輻照250 Gy皮膚后，可延長時間。 排斥反響的類型 超急性排斥反響：指受體與供體在數分鐘或數小時產生抗原抗體反響。 急性排斥反響：一般在移植后610天出現。 慢性排斥反響：數月或數年出現。第七十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3.放射性間質性肺炎(fiyn)為早期的一種(y zhn)嚴重并發(fā)癥；發(fā)生率30%左右；是影響移植效果、導致(dozh)患者死亡的主要原因之一；病因及發(fā)病機制不詳：受

45、照劑量過大；巨細胞病毒；其它如免疫抑制過強、發(fā)生GVHD等。 臨床表現：中等程度干咳、呼吸急促或進行性呼吸困難、發(fā)熱、發(fā)紺等。 50%死亡率。多發(fā)生于骨髓移植后的第死亡率。多發(fā)生于骨髓移植后的第23個月內，個月內，重者更早。 治療目前尚無良法。第七十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用四、基因治療 廣義：在基因(jyn)水平進行活細胞遺傳物質的改造以到達治療(zhlio)某疾病目的。1.造血(zo xu)干細胞以造血干細胞作為靶細胞的優(yōu)點： 目的基因產物可經血循環(huán)達靶器官，利于所攜外源基因發(fā)揮作用； 目的基因能長期表達造血干細胞的自我更新能力； 凡與造血有關的疾病都可以試用； 技術的進

46、步為該法的應用逐漸鋪平了道路。第七十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.基質(j zh)細胞 輸入骨髓( su)基質細胞可防止發(fā)生GVHD； 在再生障礙性貧血(pnxu)等血液病及某些由微循環(huán)障礙性白血病的治療上可能有前景。第七十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 第四節(jié)電離輻射所致(su zh)出血綜合癥第七十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用一、出血綜合癥的一般(ybn)特征出血(ch xi)程度 嚴重程度(chngd)與受照劑量密切相關； 四程度：1.實驗室變化，創(chuàng)傷時可出血；2.散在粘膜出血；3.體表散在出血點或斑片狀出血；4.體表、體內嚴重出血。發(fā)生時

47、間 極期到來前，后漸加重；至恢復期前漸輕、消退。早期出血由于微血管的結構和功能障礙所致，嚴重者可致死。部位及范圍 皮膚及黏膜為好發(fā)部位。皮膚：胸、頸、背、肩和軀干等；黏膜：齒齦、顎、頰、舌等；臟器：胃腸、肺、心內膜等。 范圍：多位點狀或斑狀?？捎写竺娣e甚至整個骨髓出血?？捎恤⒖┭?、便血等。第七十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二、出血(ch xi)綜合癥的發(fā)病機制.血凝障礙(zhng i)1.血凝、抗凝和纖溶系統(tǒng)(xtng) 血凝：血漿成分、血液和組織等多方參與下而實現的復雜酶促反響。凝血因子p207。級聯酶促反響p208。 抗凝：血液流動、血漿中的抗凝物質如抗凝血酶 、肝素、

48、蛋白C及蛋白S，等。 纖維蛋白溶解：多酶促反響。去除多余纖維蛋白凝塊、血栓以保持血流通暢。該系統(tǒng)4種成分：纖溶酶原、纖溶酶、激活物、抑制物。第七十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用.血凝障礙(zhng i)2. 急性(jxng)放射病時的凝血障礙凝血時間在照后先縮短后延長且持續(xù)時間長；隨受照劑量增大而延長；凝血各階段都有嚴重(ynzhng)障礙：.凝血前階段障礙：細胞壞死分解產物致血小板功能不全：黏附性和聚集力降低，最終使止血啟動過程失常；. 第一階段凝血酶原激活障礙：必要條件血小板第三因子在初期即顯著缺乏血小板數目降低，導致末期凝血酶原激活物形成明顯減少?？鼓υ黾右部赡馨l(fā)揮作用；第八十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用.第二階段(凝血酶原轉變?yōu)槟?障礙:凝血酶原激活物活性降低抗凝劑增高(znggo)血漿抗凝血酶物質增高(znggo)、