第33章-腎上腺皮質激素

1、腎上腺皮質激素分類腎上腺皮質激素分類(adrenocortical hormones)-甾體化合物甾體化合物 鹽皮質激素鹽皮質激素球狀帶球狀帶 （醛固酮；去氧皮質酮等）（醛固酮；去氧皮質酮等） 糖皮質激素糖皮質激素束狀帶束狀帶 （氫化可的松；可的松等）（氫化可的松；可的松等） 性激素性激素網(wǎng)狀帶網(wǎng)狀帶 ( (雄激素；少量雌激素）雄激素；少量雌激素）外外 內內腎上腺皮質腎上腺皮質皮質調節(jié)系統(tǒng)皮質調節(jié)系統(tǒng)下丘腦下丘腦-垂體前葉垂體前葉-腎上腺腎上腺33.1 33.1 糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物化學結構及構效關系腎上腺皮質激素基本結構腎上腺皮質激素基本結構糖皮質激素化學結構糖皮質激素化學結構C

2、17上有上有-OH，C11上有上有= O或或-OH； C1-2的為雙的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱C C9 9引入引入-F-F，C C1616引入引入-CH-CH3 3或或-OH-OH則抗炎則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱作用更強、水鹽代謝作用更弱體內過程體內過程吸收吸收：口服、注射均可：口服、注射均可蛋白結合蛋白結合：90%與皮質激素轉運蛋白（與皮質激素轉運蛋白（CBG）結合）結合10%與白蛋白結合與白蛋白結合肝、腎疾病時肝、腎疾病時CBG減少，游離皮質激素增多減少，游離皮質激素增多 肝臟代謝肝臟代謝：大部分與葡萄糖醛酸結合，腎臟排出大部分與葡萄糖醛酸

3、結合，腎臟排出可的松可的松氫化可的松氫化可的松潑尼松潑尼松潑尼松龍潑尼松龍 肝藥酶誘導劑：肝藥酶誘導劑：甲亢時甲亢時 嚴重肝功能不全嚴重肝功能不全代謝加速代謝加速轉化轉化轉化轉化機制機制 經典甾體激素作用原理經典甾體激素作用原理 與糖皮質激素受體與糖皮質激素受體(GR)結結合，入核，與靶基因反應合，入核，與靶基因反應成分結合，通過成分結合，通過mRNA影影響蛋白質合成響蛋白質合成 GR未活化時與一大分子蛋白質復合物結合未活化時與一大分子蛋白質復合物結合復合物組成：熱休克蛋白復合物組成：熱休克蛋白90 、70(Hsp90、70)； 免疫親和素免疫親和素作用：維持受體的折疊狀態(tài)，作用：維持受體的折

4、疊狀態(tài)， 利于糖皮質激素與利于糖皮質激素與GR結合；結合； 避免避免GR未活化時與靶基因未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應發(fā)生反應GR受體激活后的反應受體激活后的反應GCS與與GR結合結合 Hsp90等被解離等被解離 GCS-GR復合物活化復合物活化 進入核內進入核內 與靶基因啟動子序列的與靶基因啟動子序列的 糖皮質激素反應成分（糖皮質激素反應成分（GRE） 負性糖皮質激素反應成分（負性糖皮質激素反應成分（nGRE） 結合結合 相應轉錄增加或減少相應轉錄增加或減少 通過通過mRNA影響蛋白質合成影響蛋白質合成糖皮質激素對基因轉錄的影響糖皮質激素對基因轉錄的影響非經典作用原理非經典作用原理快速效應快

5、速效應 非基因受體介導效應非基因受體介導效應 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏） 與細胞膜類固醇受體有關，不通過胞漿受體與細胞膜類固醇受體有關，不通過胞漿受體 生化效應生化效應 改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細胞內直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細胞內ATP產生）產生）作用作用一、生理效應一、生理效應 糖代謝：糖代謝：促進異生，促進異生， 減慢分解，減慢分解， 減少組織減少組織對糖的利用對糖的利用升高血糖升高血糖 蛋白質代謝蛋白質代謝淋巴、皮膚等蛋白質分淋巴、皮膚等蛋白質分解增

6、加，抑制合成解增加，抑制合成負氮平衡負氮平衡脂肪代謝脂肪代謝促進分解，抑制合成促進分解，抑制合成 - 增高血膽固醇增高血膽固醇 ，脂肪重新分布脂肪重新分布 水電解質代謝水電解質代謝 保鈉排鉀保鈉排鉀；作用弱，；作用弱，引起水鈉潴留引起水鈉潴留(長期長期) 低血鈣低血鈣: 抑制抑制Ca2+的吸收的吸收, 促進促進Ca2+排出排出核酸代謝核酸代謝誘導特殊誘導特殊mRNA合成合成 - 轉錄一種轉錄一種抑制細胞膜轉運功抑制細胞膜轉運功能的蛋白質能的蛋白質 - 抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等的攝取抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等的攝取允許作用允許作用 (permissive action) 如增強如增強NA,Ad

7、r血管收縮；血管收縮； 增強胰高血糖素的升血糖增強胰高血糖素的升血糖作用作用 二、二、 藥理作用藥理作用（1）. 強大的強大的 抗炎作用抗炎作用 對抗對抗各種原因各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）疫等）炎癥炎癥各個階段各個階段：初期：初期： 紅、腫、熱、痛癥狀減輕紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 后期：后期： 延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機體的防御功能，導致感染擴散、阻同時可降低機體的防御功能，導致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合礙創(chuàng)口愈合 1 1）抑制）抑制炎性因子炎性因子的基因轉錄的基因轉錄 ( (IL1-6IL1-6，TNF

8、TNF ，iNOSiNOS) )2 2）促進）促進抗炎因子抗炎因子的基因轉錄的基因轉錄(IL-10)(IL-10)3 3）抑制炎癥相關）抑制炎癥相關受體受體基因表達基因表達(BK-R)(BK-R)（2）. 免疫調節(jié)免疫調節(jié)(抗過敏）抗過敏） 1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理 2）加速敏感動物淋巴細胞的破壞）加速敏感動物淋巴細胞的破壞 3）干擾體液免疫）干擾體液免疫 4）消除炎癥反應）消除炎癥反應（3 3）血液與造血系統(tǒng)）血液與造血系統(tǒng) 紅細胞、血紅蛋白；紅細胞、血紅蛋白； 血小板，纖維蛋白原血小板，纖維蛋白原 縮短凝血時間；縮短凝血時間； 中性白細胞中性白細胞

9、但功能下降；但功能下降； LCLC、嗜酸性粒細胞、嗜酸性粒細胞增增加加減少減少（4）. 抗毒作用抗毒作用 提高機體對內毒素的耐受力提高機體對內毒素的耐受力（不能中和內毒素）（不能中和內毒素）（5）.抗休克作用1 1）維持血壓）維持血壓2 2）減少）減少NONO3 3）升高血糖）升高血糖4 4）抑制免疫反應與炎癥）抑制免疫反應與炎癥 （6）.其他作用其他作用 退熱作用退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定溶酶抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內源性致熱原的釋放體膜、減少內源性致熱原的釋放骨骼骨骼骨質脫鈣，骨質疏松骨質脫鈣，骨質疏松CNSCNS減少腦中減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高興

10、奮性氨基丁酸的濃度，提高興奮性; ;消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促進消化胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促進消化誘發(fā)或加重潰瘍誘發(fā)或加重潰瘍臨床應用臨床應用1、替代療法、替代療法 急、慢性腎上腺皮質功能減退癥急、慢性腎上腺皮質功能減退癥 (Addisons disease) 垂體前葉功能減退癥垂體前葉功能減退癥 腎上腺次全切除腎上腺次全切除 選選氫化可的松氫化可的松 2、自身免疫性疾病： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 風濕熱、風濕性心肌炎/關節(jié)炎 過敏性疾?。褐夤芟?異體器官移植：抗排斥反應3、嚴重嚴重感染及感染及感染中毒性休克感染中毒性休克 預防炎癥后遺癥預防炎癥后遺癥 中毒性菌痢，暴發(fā)型腦炎，中

11、毒性菌痢，暴發(fā)型腦炎， 粟粒性結核等粟粒性結核等 合用足量、有效的抗生素合用足量、有效的抗生素 嚴重傳染性肝炎嚴重傳染性肝炎 ，乙腦，麻疹等乙腦，麻疹等 （一般病毒感染不用，（一般病毒感染不用， 如水痘）如水痘）休克休克： 足量抗生素基礎上：足量抗生素基礎上： 及早、短時、大劑量突及早、短時、大劑量突 擊使用擊使用 4.哮喘：哮喘：吸入性糖皮質激素；嚴重時，靜脈給藥吸入性糖皮質激素；嚴重時，靜脈給藥5.腎臟疾?。耗I病綜合征腎臟疾病：腎病綜合征6.局部應用局部應用:濕疹等濕疹等7.血液相關疾病血液相關疾病:急淋、再障急淋、再障不良反應不良反應（一）長期大量（一）長期大量1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢

12、醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進綜合癥進綜合癥(Cushings syndrome)向心性肥胖、負氮平衡、低血鉀向心性肥胖、負氮平衡、低血鉀 高血壓、高血糖傾向高血壓、高血糖傾向2.2.誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)或加重感染：3.3.誘發(fā)加重潰瘍、穿孔誘發(fā)加重潰瘍、穿孔4.4.骨質疏松、壞死骨質疏松、壞死5.5.抑制傷口愈合抑制傷口愈合6.6.其它：欣快、精神失常其它：欣快、精神失常（二）（二） 停藥反應停藥反應1. 醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全或萎縮醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全或萎縮 （ 應緩慢減量，停藥后應激情況下應緩慢減量，停藥后應激情況下補充給藥）補充給藥）2.反跳現(xiàn)象及停藥反應：反跳現(xiàn)象及停藥反應： 原病復發(fā)或加重原病復發(fā)或加重 （加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減 量、停藥）量、停藥）禁忌癥禁忌癥 嚴重精神病和癲癇嚴重精神病和癲癇 活動性消化性潰瘍活動性消化性潰瘍 骨折、創(chuàng)傷修復期骨折、創(chuàng)傷修復期 腎上腺皮質功能亢進腎上腺皮質功能亢進 嚴