抗菌藥物臨床應(yīng)用的理論與實踐講義

1、1 抗菌藥物的分類抗菌藥物的分類1 可將抗生素分為可將抗生素分為 1. 1.時間依賴性藥物：包括大多數(shù)時間依賴性藥物：包括大多數(shù)內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 抗生素、林可霉素類；抗生素、林可霉素類； 2. 2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、 氟喹諾酮類、二性霉素氟喹諾酮類、二性霉素B B等；等； 與時間有關(guān)但抗菌作用持續(xù)時間較長的抗菌藥物：與時間有關(guān)但抗菌作用持續(xù)時間較長的抗菌藥物： 如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、 唑類抗真菌藥等。唑類抗真菌藥等。 1抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)

2、該類藥在大約該類藥在大約4-54-5倍倍MICMIC時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更強的殺菌作用，時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更強的殺菌作用，且此類藥無且此類藥無PAEPAE或短或短PAEPAE，故藥物濃度低于，故藥物濃度低于MICMIC時細菌即快速恢復(fù)生長。所以要求給藥間時細菌即快速恢復(fù)生長。所以要求給藥間隔時間中血藥濃度均高于隔時間中血藥濃度均高于MICMIC。因而對于半衰期短的藥物需多次給藥方能達到要求。因而對于半衰期短的藥物需多次給藥方能達到要求。最好的療效評價參數(shù)是：最好的療效評價參數(shù)是：TMICTMIC1 影響其療效的主要是藥物的濃度，而與其作用時間關(guān)系不密切

3、。對于此類藥物在一定范圍影響其療效的主要是藥物的濃度，而與其作用時間關(guān)系不密切。對于此類藥物在一定范圍內(nèi)可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對機體的毒性反應(yīng)。最好的療效評內(nèi)可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對機體的毒性反應(yīng)。最好的療效評價參數(shù)是：價參數(shù)是：AUC/MICAUC/MIC90 90 和和C Cmaxmax/MIC90 /MIC90 對于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。對于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。對于革蘭氏陰性菌需對于革蘭氏陰性菌需AUC/MICAUC/MIC9090大于

4、大于125125，而，而C Cmaxmax/MIC/MIC9090大于大于8-108-10，其抗菌效果較好，且也有，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產(chǎn)生的作用減緩耐藥性產(chǎn)生的作用(MPC)(MPC)。 1 各類抗菌藥物的各類抗菌藥物的 抗菌特點抗菌特點1 內(nèi)酰胺類抗菌藥物內(nèi)酰胺類抗菌藥物1（一）天然青霉素類（一）天然青霉素類 （二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素 （三）廣譜青霉素（三）廣譜青霉素 1代表代表 青霉素青霉素G G特點：特點：1 1殺菌作用強，毒性??；殺菌作用強，毒性小；2 2除除G G+ +球菌外，對陽性桿菌、陰性球菌及球菌外，對陽性桿菌、陰性球菌及 螺旋體有效；螺旋體有效；3 3窄

5、譜，對腸道陰性菌無效；窄譜，對腸道陰性菌無效；4 4口服不吸收，對酸不穩(wěn)定，不耐酶；口服不吸收，對酸不穩(wěn)定，不耐酶；5 5約約80%80%金葡菌對其不同程度耐藥；金葡菌對其不同程度耐藥；6 6有過敏反應(yīng)，嚴重者發(fā)生過敏性休克。有過敏反應(yīng)，嚴重者發(fā)生過敏性休克。 1 包括甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。包括甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。 特點特點 耐酶，對耐酶，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要應(yīng)用內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要應(yīng)用 于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。 11 1氨基青霉素氨基青霉素 主要有氨芐西林、阿莫西林主

6、要有氨芐西林、阿莫西林特點：特點：對青霉素對青霉素G G敏感菌的作用與青霉素相似敏感菌的作用與青霉素相似對對G G- -桿菌作用超過青霉素桿菌作用超過青霉素G G（目前耐藥菌多，值得注意）；（目前耐藥菌多，值得注意）；對腸球菌有效；對腸球菌有效；不耐酶，對產(chǎn)不耐酶，對產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的金葡菌無效；內(nèi)酰胺酶的金葡菌無效；綠膿桿菌和克雷伯桿菌對其天然耐藥。綠膿桿菌和克雷伯桿菌對其天然耐藥。12 2羧基青霉素羧基青霉素 主要有羧芐西林、替卡西林主要有羧芐西林、替卡西林特點：特點： 抗菌譜與氨基青霉素相似，略遜于氨基青霉素，但對銅綠假単胞菌有一定抗菌作用?？咕V與氨基青霉素相似，略遜于氨基青霉素，但對銅綠

7、假単胞菌有一定抗菌作用。3 3磺基青霉素磺基青霉素 主要有磺芐西林主要有磺芐西林特點：特點：抗菌譜與羧基青霉素相似，但對于綠膿桿菌和金葡菌作用略強于羧芐西林?？咕V與羧基青霉素相似，但對于綠膿桿菌和金葡菌作用略強于羧芐西林。 14 4酰脲類青霉素酰脲類青霉素 包括呋芐西林、包括呋芐西林、 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林；哌拉西林、阿洛西林、美洛西林； 目前認為是臨床應(yīng)用最有價值的一類目前認為是臨床應(yīng)用最有價值的一類 青霉素。青霉素。 在國內(nèi)在國內(nèi)/ /省內(nèi)廣泛應(yīng)用的是哌拉西林。省內(nèi)廣泛應(yīng)用的是哌拉西林。 1特點：特點：（1 1）抗菌譜廣；）抗菌譜廣；（2 2）抗菌作用強；）抗菌作用強；（3 3）

8、對青霉素）對青霉素G G敏感的細菌作用與青霉素敏感的細菌作用與青霉素G G相似，對肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于青霉素相似，對肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于青霉素G G和氨芐西林；和氨芐西林；（4 4）對常見的敏感性）對常見的敏感性G G- -桿菌作用相似或優(yōu)于氨芐西林；桿菌作用相似或優(yōu)于氨芐西林；（5 5）對綠膿桿菌有強大抗菌作用；）對綠膿桿菌有強大抗菌作用；（6 6）具有較好的膜穿透作用；）具有較好的膜穿透作用；（7 7）與）與PBP-1PBP-1、PBP-2PBP-2及及PBP-3PBP-3均有較強結(jié)合作用；均有較強結(jié)合作用；（8 8）對）對-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，但相對穩(wěn)定性超過其它類青霉素。內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，但

9、相對穩(wěn)定性超過其它類青霉素。 1 迄今已有四代頭孢菌素迄今已有四代頭孢菌素1I I代特點：代特點：1 1G+G+抗菌作用強：抗菌作用強： 代代代代IIIIII代代2 2對金葡菌產(chǎn)生的對金葡菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：代代代代IIIIII代代3 3對陰性桿菌產(chǎn)生的對陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4 4對綠膿桿菌與厭氧菌無效對綠膿桿菌與厭氧菌無效5 5有不同程度的腎毒性有不同程度的腎毒性 其中，頭孢唑林（先鋒霉素其中，頭孢唑林（先鋒霉素V V號）的應(yīng)用價值最高。號）的應(yīng)用價值最高。優(yōu)點：（優(yōu)點：（1 1）對）對G G+ +抗菌活性相對最高；抗菌活性相對最高； （2 2）

10、等克分子濃度時血清濃度最高；）等克分子濃度時血清濃度最高； （3 3）半衰期最長，約）半衰期最長，約2 2小時，每日兩次應(yīng)用即可。小時，每日兩次應(yīng)用即可。 （其他藥物約（其他藥物約1/21/2小時）；小時）； （4 4）劑量相對應(yīng)用較少。）劑量相對應(yīng)用較少。 缺點：腎毒性相對較高，但較頭孢缺點：腎毒性相對較高，但較頭孢IIII號為低。號為低。 1 代特點：代特點：1 1提高了對陰性桿菌提高了對陰性桿菌-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2 2抗陰性桿菌的活性加強，但不如第三代抗陰性桿菌的活性加強，但不如第三代3 3對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留 抗菌活性，作

11、用比抗菌活性，作用比IIIIII代頭孢菌素強，代頭孢菌素強， 但不如第一代但不如第一代4 4對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強作用對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強作用5 5對綠膿桿菌，腸球菌無效對綠膿桿菌，腸球菌無效6 6腎毒性比腎毒性比代頭孢菌素低代頭孢菌素低 1 代特點：代特點：1.1.對對G G陰性桿菌的陰性桿菌的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.2.有強大抗陰性桿菌作用，明顯有強大抗陰性桿菌作用，明顯代代代代3.3.抗菌譜擴大，對銅綠假単胞與厭氧菌有不同程度作用抗菌譜擴大，對銅綠假単胞與厭氧菌有不同程度作用4 4對對+ +球菌抗菌作用不如球菌抗菌作用不如代和代和代代5 5體內(nèi)分布

12、廣，組織通透較好體內(nèi)分布廣，組織通透較好11IVIV代頭孢菌素主要包括：代頭孢菌素主要包括： 頭孢吡肟頭孢吡肟 （cefepimecefepime）頭孢匹羅頭孢匹羅 （cefpiromecefpirome）IVIV代特點：代特點：1.1.對對G G+ +菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；2.2.對對G G- -桿菌包括綠膿桿菌相當于第三代頭孢；桿菌包括綠膿桿菌相當于第三代頭孢；3.3.穿透細胞膜能力強；穿透細胞膜能力強；4.4.對對-內(nèi)酰胺酶相當穩(wěn)定，對內(nèi)酰胺酶相當穩(wěn)定，對ESBLsESBLs菌株可能菌株可能 有一定抗菌活性。有一定抗菌活性。 1頭霉素類抗生素頭霉素類抗生

13、素碳青霉烯類及青霉烯類抗生素碳青霉烯類及青霉烯類抗生素單環(huán)單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑氧頭孢烯類抗生素氧頭孢烯類抗生素1第第1類類碳青霉烯類碳青霉烯類適用于剛?cè)朐焊腥净颊叩脑缙谶m用于剛?cè)朐焊腥净颊叩脑缙谥委熤委熆辜賳伟锾m陰性桿菌活性抗假單胞菌革蘭陰性桿菌活性低低第第2類類碳青霉烯類碳青霉烯類適用于院內(nèi)獲得性感染適用于院內(nèi)獲得性感染具有抗假單胞菌和不動桿菌活具有抗假單胞菌和不動桿菌活性性第第3類類碳青霉烯類碳青霉烯類具有抗具有抗MRSA的活性的活性厄他培南厄他培南亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南帕尼培南帕尼培南比阿培南比阿培南多利培南(研究階段)CS-023(

14、研究階段)MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，（methicillin-resistant S. aureus）摘自Shah PM, Isaacs RD J Antimicrob Chemother 2003;52:538542; Thomson KS, Smith Moland E J Antimicrob Chemother 2004;54:557562; Mouton JW et al Clin Pharmacokinet 2000;39:185201.高效低耐藥高效低耐藥1氨曲南和卡蘆莫南氨曲南和卡蘆莫南特點：對特點：對G G菌作用強菌作用強對多種質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的對多種質(zhì)粒介導(dǎo)和

15、染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定不良反應(yīng)少而輕微（皮疹、瘙癢、胃腸不適等）不良反應(yīng)少而輕微（皮疹、瘙癢、胃腸不適等）與青霉素和頭孢菌素類交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率低與青霉素和頭孢菌素類交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率低對腸桿菌科細菌有良好抗菌活性對腸桿菌科細菌有良好抗菌活性 包括大腸桿菌、變形桿菌屬、傷寒副傷寒桿菌、鼠傷寒桿包括大腸桿菌、變形桿菌屬、傷寒副傷寒桿菌、鼠傷寒桿菌、志賀氏菌屬、沙雷氏菌屬、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌等均；對銅綠假單孢菌也有很好的抗菌菌、志賀氏菌屬、沙雷氏菌屬、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌等均；對銅綠假單孢菌也有很好的抗菌活性，但遜于頭孢他啶?；钚?，但遜于頭孢他啶。所有的所有的 G G球菌對其耐藥，球菌

16、對其耐藥，不動桿菌、軍團菌屬，產(chǎn)堿桿菌和各種厭氧菌對其敏感性差，甚至耐藥。不動桿菌、軍團菌屬，產(chǎn)堿桿菌和各種厭氧菌對其敏感性差，甚至耐藥。主要用于治療主要用于治療G G性需氧菌所致的感染性需氧菌所致的感染 如敗血癥、呼吸道感染、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、皮如敗血癥、呼吸道感染、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、皮膚軟組織感染。對敏感菌所致腎盂腎炎和膀胱炎的有效率接近膚軟組織感染。對敏感菌所致腎盂腎炎和膀胱炎的有效率接近100100。1克拉維酸（棒酸）克拉維酸（棒酸）抗菌作用：廣譜抗生素，但穩(wěn)定性很差，抗菌作用機制與抗菌作用：廣譜抗生素，但穩(wěn)定性很差，抗菌作用機制與內(nèi)酰胺類抗菌素相同，對多數(shù)內(nèi)酰胺類抗菌素相同，

17、對多數(shù)腸桿菌科細菌敏感性差，對腸桿菌科細菌敏感性差，對G G和和G G球菌敏感性較好，對某些厭氧菌有一定作用，銅綠假單球菌敏感性較好，對某些厭氧菌有一定作用，銅綠假單孢和腸球菌對其耐藥。孢和腸球菌對其耐藥。抑酶作用：主要對金葡菌和廣泛存在于腸桿菌科細菌、流感桿菌、奇異變形桿菌和脆弱擬桿抑酶作用：主要對金葡菌和廣泛存在于腸桿菌科細菌、流感桿菌、奇異變形桿菌和脆弱擬桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶有快速抑制作用，可使氨芐西林、阿莫西林、替卡西內(nèi)酰胺酶有快速抑制作用，可使氨芐西林、阿莫西林、替卡西林、頭孢噻啶、頭孢哌酮等不耐酶抗生素的抗菌譜變廣，作用增強，產(chǎn)生協(xié)同作用。林、頭孢

18、噻啶、頭孢哌酮等不耐酶抗生素的抗菌譜變廣，作用增強，產(chǎn)生協(xié)同作用。1舒巴坦（青霉烷砜）舒巴坦（青霉烷砜）抗菌作用：穩(wěn)定性很好，半衰期長（抗菌作用：穩(wěn)定性很好，半衰期長（100h100h），對淋球菌和腦膜炎雙球菌有較強的抗菌活性；），對淋球菌和腦膜炎雙球菌有較強的抗菌活性；對不動桿菌有良好抗菌作用；對其他細菌作用很差。對不動桿菌有良好抗菌作用；對其他細菌作用很差。抑酶作用：對金葡菌和多數(shù)抑酶作用：對金葡菌和多數(shù)G G菌產(chǎn)生的菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶有很強的不可逆抑制作用；青霉素類內(nèi)酰胺酶有很強的不可逆抑制作用；青霉素類和頭孢菌素類抗生素聯(lián)合舒巴坦有協(xié)同抗菌作用和頭孢菌素類抗生素聯(lián)合舒巴坦有協(xié)同抗菌作用1

19、三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）抑酶作用：有較強的抑酶作用，優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，對部分染色體介導(dǎo)的抑酶作用：有較強的抑酶作用，優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，對部分染色體介導(dǎo)的I I型酶也有抑型酶也有抑制作用。制作用?？咕饔茫簝H有微弱的抗菌活性抗菌作用：僅有微弱的抗菌活性1羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素+ +棒酸（棒酸（2 2：1 1） Augmentine Augmentine 安美汀安美汀氨芐青霉素氨芐青霉素+ +青霉烷砜（青霉烷砜（2 2：1 1）unasyn unasyn 優(yōu)立新優(yōu)立新替卡西林替卡西林 / /棒酸棒酸 timentin timentin 特美汀特美汀頭孢哌酮

20、（先鋒必）頭孢哌酮（先鋒必）+ +青霉烷砜青霉烷砜 舒普深舒普深哌拉西林哌拉西林+ +三唑巴坦三唑巴坦 特治星特治星1 氨基糖苷類氨基糖苷類11.1.以抗以抗G G- -菌和金葡菌為特點的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。菌和金葡菌為特點的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。2.2.口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好 , , 缺氧情況下難達良好效果。缺氧情況下難達良好效果。3.3.被細菌產(chǎn)生之各種鈍化酶滅活，其中以被細菌產(chǎn)生之各種鈍化酶滅活，其中以 丁胺卡那穩(wěn)定性最好。丁胺卡那穩(wěn)定性最好。4.4.不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。不同程

21、度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。 1 喹諾酮類喹諾酮類1抗菌作用機制抗菌作用機制 抑制細菌的抑制細菌的DNADNA螺旋酶，從而影響螺旋酶，從而影響DNADNA的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。特點：特點：1.1.菌譜廣，尤其菌譜廣，尤其G G- -桿菌，包括許多耐藥菌；桿菌，包括許多耐藥菌；2.2.某些品種對細胞內(nèi)生長的病原體（軍團菌、分支桿菌、支原體、衣原體等）也有良好作用；某些品種對細胞內(nèi)生長的病原體（軍團菌、分支桿菌、支原體、衣原體等）也有良好作用；3.3.細菌突變耐藥發(fā)生率低；細菌突變耐藥發(fā)生率低；4.4.體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達有效濃度；體內(nèi)

22、分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達有效濃度；5.5.口服吸收好，半衰期長，應(yīng)用方便；口服吸收好，半衰期長，應(yīng)用方便；6.6.部分品種具有抗結(jié)核菌作用；部分品種具有抗結(jié)核菌作用；1 上世紀上世紀9090年代上市年代上市1010余種藥物中有些種除保留了氟喹諾酮類的抗余種藥物中有些種除保留了氟喹諾酮類的抗G G桿菌活性，其抗肺炎鏈桿菌活性，其抗肺炎鏈球菌和厭氧菌活性顯著提高，并且對多數(shù)非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為呼吸喹諾球菌和厭氧菌活性顯著提高，并且對多數(shù)非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為呼吸喹諾酮。酮。 主要有莫西沙星、左氧氟沙星、主要有莫西沙星、左氧氟沙星、 吉米沙星。吉米沙星。1 大環(huán)內(nèi)酯類

23、大環(huán)內(nèi)酯類1 大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點：大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點： 1.1.屬窄譜抗生素；屬窄譜抗生素； 2.2.本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性；本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性； 3.3.堿性環(huán)境內(nèi)作用強；堿性環(huán)境內(nèi)作用強； 4.4.組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強的細胞內(nèi)穿透作用；組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強的細胞內(nèi)穿透作用； 5.5.多由膽汁排泄；多由膽汁排泄； 6.6.毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。 1 其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性，其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性， 對下列病原菌具有體外抗菌活性：對下列病原菌具有體外抗菌活性

24、： G+G+呼吸道病原菌呼吸道病原菌 G-G-呼吸道病原菌呼吸道病原菌 呼吸道非典型病原菌呼吸道非典型病原菌 性傳播疾病的病原菌性傳播疾病的病原菌 其他其他腸道病原菌腸道病原菌細胞內(nèi)微生物細胞內(nèi)微生物 1化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類不同，但作用機制和抗菌譜類似。克林霉素是以氯離子取代林可霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類不同，但作用機制和抗菌譜類似?？肆置顾厥且月入x子取代林可霉素分子中第七位的羥基半合成而得的衍生物，抗菌作用和臨床療效均優(yōu)于林可霉素；分子中第七位的羥基半合成而得的衍生物，抗菌作用和臨床療效均優(yōu)于林可霉素；兩藥抗菌譜相同，細菌對兩藥完全交叉耐藥；兩藥抗菌譜相同，細菌對兩藥完全交叉耐藥；克林霉素較林

25、可霉素的抗菌作用強克林霉素較林可霉素的抗菌作用強4 48 8倍；倍；本類藥物的主要特點是對各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌、雙歧本類藥物的主要特點是對各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌、脆弱類桿菌和其它類桿菌屬、梭桿菌屬以及大多數(shù)放線菌屬具有良好的抗菌活性；桿菌、脆弱類桿菌和其它類桿菌屬、梭桿菌屬以及大多數(shù)放線菌屬具有良好的抗菌活性；對金葡菌（包括產(chǎn)酶株）、表葡、溶鏈、肺炎鏈球菌和草鏈具有較強的抗菌活性；對對金葡菌（包括產(chǎn)酶株）、表葡、溶鏈、肺炎鏈球菌和草鏈具有較強的抗菌活性；對G G桿桿菌如白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、努卡菌屬也有較好的

26、作用；菌如白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、努卡菌屬也有較好的作用；1對難辨梭菌、肺炎支原體等及其它衣原體耐藥；對難辨梭菌、肺炎支原體等及其它衣原體耐藥；在大多數(shù)組織、胸腹水、唾液、痰液中都可達到有效水平，在骨組織中的濃度尤其高；在大多數(shù)組織、胸腹水、唾液、痰液中都可達到有效水平，在骨組織中的濃度尤其高；主要用于各種厭氧菌和金葡菌等主要用于各種厭氧菌和金葡菌等G+G+菌所致感染菌所致感染與甲硝唑相仿，本類藥物尤其是克林霉素，可用以治療類桿菌屬感染。包括類桿菌敗血癥、與甲硝唑相仿，本類藥物尤其是克林霉素，可用以治療類桿菌屬感染。包括類桿菌敗血癥、吸入性肺炎、腹腔和女性盆腔厭氧菌感染；也可替代青

27、霉素和甲硝唑治療牙周性頜面部感染；吸入性肺炎、腹腔和女性盆腔厭氧菌感染；也可替代青霉素和甲硝唑治療牙周性頜面部感染；主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，腹瀉和偽膜性腸炎，口服比注射給藥多見；特別注意：雖然可主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，腹瀉和偽膜性腸炎，口服比注射給藥多見；特別注意：雖然可以減少腹部手術(shù)的厭氧菌感染，但可能引起偽膜性腸炎，因此不宜作為手術(shù)后預(yù)防用藥，尤以減少腹部手術(shù)的厭氧菌感染，但可能引起偽膜性腸炎，因此不宜作為手術(shù)后預(yù)防用藥，尤其是腹部手術(shù)患者的用藥。其是腹部手術(shù)患者的用藥。1 多肽類抗生素多肽類抗生素 糖肽類糖肽類 多粘菌素類多粘菌素類1萬古霉素萬古霉素1.1.作用機制：抑制細菌細胞壁粘

28、肽合成作用機制：抑制細菌細胞壁粘肽合成2.2.特點特點對耐藥金葡菌高度有效；對耐藥金葡菌高度有效；有較強的抗厭氧菌的作用；有較強的抗厭氧菌的作用；血清半衰期較長（血清半衰期較長（6 6小時）小時）, ,以原形自腎臟排出；以原形自腎臟排出；有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯(lián)合用藥時容易出現(xiàn)腎毒性有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯(lián)合用藥時容易出現(xiàn)腎毒性 1 替考拉寧替考拉寧 特點特點對多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；對多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；具有抗厭氧菌活性；具有抗厭氧菌活性；良好的組織滲透性；良好的組織滲透性；90-95%90-95%與血漿蛋白結(jié)合，血清半衰期長，在組織中分布緩慢

29、，需要給予負荷劑量；與血漿蛋白結(jié)合，血清半衰期長，在組織中分布緩慢，需要給予負荷劑量；良好的耐受性和安全性；良好的耐受性和安全性；靈活簡單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥靈活簡單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥1 1次）次） 1多粘菌素多粘菌素B B和多粘菌素和多粘菌素E E前者抗菌活性優(yōu)于后者前者抗菌活性優(yōu)于后者 高度敏感：大腸桿菌，腸桿菌屬，克雷伯菌屬，高度敏感：大腸桿菌，腸桿菌屬，克雷伯菌屬， 銅綠假單孢菌；銅綠假單孢菌； 敏感：沙門氏菌屬，志賀氏菌屬，流感桿菌，敏感：沙門氏菌屬，志賀氏菌屬，流感桿菌， 百日咳桿菌，不動桿菌屬，軍團菌，霍亂弧菌；百日咳桿菌，不

30、動桿菌屬，軍團菌，霍亂弧菌； 屬于窄譜抗菌素屬于窄譜抗菌素 所有的所有的G+G+性菌對其耐藥。性菌對其耐藥。 其它耐藥者還有脆弱類桿菌，變形桿菌屬，沙雷其它耐藥者還有脆弱類桿菌，變形桿菌屬，沙雷 菌屬等。菌屬等。 作用機制作用機制 主要作用于細菌細胞膜，使細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏；主要作用于細菌細胞膜，使細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏； 其次影響核糖體的功能，為慢效殺菌劑。其次影響核糖體的功能，為慢效殺菌劑。 1 四環(huán)素類為廣譜抗生素，其抗菌譜包括化膿性和草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、金四環(huán)素類為廣譜抗生素，其抗菌譜包括化膿性和草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿

31、菌、放線菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、痢疾黃色葡萄球菌、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、痢疾桿菌、沙門桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌、鼠疫桿菌、布氏桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎球桿菌、沙門桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌、鼠疫桿菌、布氏桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、淋球菌、螺旋體、支原體、衣原體、立克次體等。菌、淋球菌、螺旋體、支原體、衣原體、立克次體等。 四環(huán)素抗菌作用的強弱依次為：米諾環(huán)素四環(huán)素抗菌作用的強弱依次為：米諾環(huán)素 多西環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素美他環(huán)素金霉素金霉素四環(huán)素四環(huán)素土霉素土霉素 四環(huán)素類藥物間存在密切的交叉耐藥性。四環(huán)素類藥物間存在密切的交叉耐藥性。 目前，四

32、環(huán)素類主要應(yīng)用于立克次體、衣原體、支原體、回歸熱螺旋體等非細菌性感染和目前，四環(huán)素類主要應(yīng)用于立克次體、衣原體、支原體、回歸熱螺旋體等非細菌性感染和布氏桿菌病以及敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路、及皮膚軟組織等部位的感染。布氏桿菌病以及敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路、及皮膚軟組織等部位的感染。 1四環(huán)素類藥物的主要不良反應(yīng)有：四環(huán)素類藥物的主要不良反應(yīng)有：（1 1）消化道反應(yīng)）消化道反應(yīng)（2 2）肝損害）肝損害（3 3）腎損害：正常應(yīng)用無不良反應(yīng)，對腎功能）腎損害：正常應(yīng)用無不良反應(yīng)，對腎功能 不全者可加重腎損害。不全者可加重腎損害。（4 4）影響牙齒和骨發(fā)育）影響牙齒和骨發(fā)育（5 5）局部刺激

33、）局部刺激（6 6）過敏反應(yīng)）過敏反應(yīng)（7 7）菌群失調(diào)：四環(huán)素類引起菌群失調(diào)較為多見，輕者引起維生素不足，也?？梢姷接捎诎咨┚菏д{(diào)：四環(huán)素類引起菌群失調(diào)較為多見，輕者引起維生素不足，也常可見到由于白色念珠菌和其它耐藥菌所引起的二重感染。難辨梭菌性假膜性腸炎也可發(fā)生。念珠菌和其它耐藥菌所引起的二重感染。難辨梭菌性假膜性腸炎也可發(fā)生。1 磺胺藥自磺胺藥自19331933年試用于臨床至今已有年試用于臨床至今已有5050多年歷史，近年來雖然有較多的化學(xué)合成藥問多年歷史，近年來雖然有較多的化學(xué)合成藥問世，但由于磺胺藥治療某些感染性疾病仍具有良好的療效，且使用方便，價格低廉，故在抗世，但由于磺胺藥治

34、療某些感染性疾病仍具有良好的療效，且使用方便，價格低廉，故在抗感染的藥物中仍占有一定地位。感染的藥物中仍占有一定地位。 作用機制：磺胺藥在結(jié)構(gòu)上類似對氨基苯甲酸（作用機制：磺胺藥在結(jié)構(gòu)上類似對氨基苯甲酸（PABAPABA），可與），可與PABAPABA競爭性作用于細菌體內(nèi)的二競爭性作用于細菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，從而阻斷了氫葉酸合成酶，從而阻斷了PABAPABA作為原料合成四氫葉酸的過程，后者是細菌合成嘌呤、胸腺作為原料合成四氫葉酸的過程，后者是細菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脫氧核糖核酸（嘧啶核苷和脫氧核糖核酸（DNADNA）的必需物質(zhì)，因此抑制了細菌的蛋白合成。）的必需物質(zhì)，因此抑制了細菌的蛋

35、白合成。1磺胺甲惡唑和磺胺嘧啶磺胺甲惡唑和磺胺嘧啶 抗菌作用：對非產(chǎn)酶金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌有良好的抗菌作用；炭疽桿菌、破傷抗菌作用：對非產(chǎn)酶金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌有良好的抗菌作用；炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌以及部分李斯德菌屬對本品多呈現(xiàn)敏感性；淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌對本品大風(fēng)桿菌以及部分李斯德菌屬對本品多呈現(xiàn)敏感性；淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌對本品大多呈現(xiàn)敏感；對嗜肺軍團菌也具有抗菌作用；對腸桿菌科細菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、變多呈現(xiàn)敏感；對嗜肺軍團菌也具有抗菌作用；對腸桿菌科細菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等的抗菌作用在菌株間差異甚大，敏感及

36、耐藥菌株均存在。形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等的抗菌作用在菌株間差異甚大，敏感及耐藥菌株均存在。1 復(fù)方磺胺甲惡唑（復(fù)方磺胺甲惡唑（ SMZSMZTMP TMP ） 作用機制：作用機制：SMZSMZ與與TMPTMP有協(xié)同抑菌和殺菌作用，即有協(xié)同抑菌和殺菌作用，即SMZSMZ和和TMPTMP分別作用于二氫葉酸合成酶和還原酶，分別作用于二氫葉酸合成酶和還原酶，雙重阻斷細菌葉酸合成的第一、二步，從而干擾了細菌蛋白的合成。體外試驗當雙重阻斷細菌葉酸合成的第一、二步，從而干擾了細菌蛋白的合成。體外試驗當SMZSMZ和和TMPTMP的的配比為配比為2020：1 1時，可獲得最佳的協(xié)同抗菌效果。時，可獲得最

37、佳的協(xié)同抗菌效果。 抗菌作用：對大腸桿菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩根桿菌、志賀菌屬、抗菌作用：對大腸桿菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩根桿菌、志賀菌屬、傷寒桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌等均有良好抗菌活傷寒桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌等均有良好抗菌活性，尤其對大腸桿菌、流感桿菌、金葡菌的抗菌作用較單用磺胺藥強性，尤其對大腸桿菌、流感桿菌、金葡菌的抗菌作用較單用磺胺藥強4 48 8倍，但對葡萄球菌倍，但對葡萄球菌僅有抑菌作用。此外對霍亂弧菌、軟下疳嗜血桿菌、類鼻疽假單胞菌、洋蔥假單胞菌、腦膜僅有抑菌作用

38、。此外對霍亂弧菌、軟下疳嗜血桿菌、類鼻疽假單胞菌、洋蔥假單胞菌、腦膜敗血性黃桿菌、諾卡菌屬、沙眼衣原體等亦具有良好作用。敗血性黃桿菌、諾卡菌屬、沙眼衣原體等亦具有良好作用。 甲氧芐啶和磺胺甲惡唑的協(xié)同作用在對兩者單劑敏感的甲氧芐啶和磺胺甲惡唑的協(xié)同作用在對兩者單劑敏感的 細菌中較為突出。細菌中較為突出。磺胺藥磺胺藥1臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 復(fù)方磺胺甲惡唑（復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZSMZTMPTMP）的抗菌作用較單用磺胺藥）的抗菌作用較單用磺胺藥 者強，擴展了抗菌譜，臨床應(yīng)用范圍擴大。者強，擴展了抗菌譜，臨床應(yīng)用范圍擴大。用于下列感染的治療：用于下列感染的治療：（1 1）尿路感染；）尿路感染；（2 2）

39、呼吸系統(tǒng)感染）呼吸系統(tǒng)感染（3 3）傷寒和其他沙門氏菌屬感染）傷寒和其他沙門氏菌屬感染（4 4）腸道感染）腸道感染（5 5）小兒急性中耳炎）小兒急性中耳炎（6 6）卡氏肺孢子菌病，為目前治療該病的主要選用藥物）卡氏肺孢子菌病，為目前治療該病的主要選用藥物（7 7）奴卡氏菌?。┡ㄊ暇?具有肯定療效具有肯定療效（8 8）其他感染流腦的預(yù)防，布魯菌屬及不典型）其他感染流腦的預(yù)防，布魯菌屬及不典型 分支桿菌感染的選擇藥物分支桿菌感染的選擇藥物1 其他重要抗菌藥物其他重要抗菌藥物1通過阻止功能性起始復(fù)合物形成而抑制蛋白的通過阻止功能性起始復(fù)合物形成而抑制蛋白的 合成合成對對G+G+球菌的抗菌活性與萬

40、古霉素相似，對球菌的抗菌活性與萬古霉素相似，對VISAVISA及及VREVRE有效有效 -MRSA(including VISA)-MRSA(including VISA) -PRSP( -PRSP(青霉素耐藥肺炎鏈球菌青霉素耐藥肺炎鏈球菌 ) ) -VRE( -VRE(耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素腸球菌) )口服具有良好的生物利用度口服具有良好的生物利用度對對G-G-桿菌的體外抗菌活性很弱，細菌跨膜蛋白介導(dǎo)的主動外排增加是桿菌的體外抗菌活性很弱，細菌跨膜蛋白介導(dǎo)的主動外排增加是G-G-桿菌耐藥的主要機制桿菌耐藥的主要機制1需要特別注意的不良反應(yīng)需要特別注意的不良反應(yīng) -骨髓抑制骨髓抑制 -神經(jīng)

41、病變：視神經(jīng)炎神經(jīng)病變：視神經(jīng)炎 -乳酸酸中毒乳酸酸中毒與腎上腺素能和與腎上腺素能和5-5-羥色胺能藥物的相互作用羥色胺能藥物的相互作用出現(xiàn)耐藥出現(xiàn)耐藥1TigecyclineTigecycline（替加環(huán)素）商品名：（替加環(huán)素）商品名：TygacilTygacil，WyethWyeth具有廣譜抗菌活性具有廣譜抗菌活性 -對對MRSAMRSA、VREVRE有較好的體外抗菌活性有較好的體外抗菌活性 -對絕大數(shù)對絕大數(shù)G-G-桿菌具有較好活性，目前認為該藥是不動桿菌目標治療的首選藥物桿菌具有較好活性，目前認為該藥是不動桿菌目標治療的首選藥物 -對假單胞菌的抗菌活性較差對假單胞菌的抗菌活性較差抗菌活

42、性不受目前常見耐藥機制的影響抗菌活性不受目前常見耐藥機制的影響FDAFDA批準的適應(yīng)癥為復(fù)雜皮膚軟組織感染及腹腔感染批準的適應(yīng)癥為復(fù)雜皮膚軟組織感染及腹腔感染治療肺部感染的臨床療效還在觀察探討治療肺部感染的臨床療效還在觀察探討119721972年研制成功，年研制成功，19801980年應(yīng)用于臨床；年應(yīng)用于臨床；作用于細菌細胞壁合成的早期作用于細菌細胞壁合成的早期廣譜抗菌作用廣譜抗菌作用 對葡萄球菌屬、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等具較高的抗菌活性；對銅對葡萄球菌屬、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等具較高的抗菌活性；對銅綠假單孢菌、產(chǎn)氣桿菌屬、肺炎桿菌以及鏈球菌和部分厭氧菌也具一定活性；但較青霉素

43、類綠假單孢菌、產(chǎn)氣桿菌屬、肺炎桿菌以及鏈球菌和部分厭氧菌也具一定活性；但較青霉素類和頭孢菌素類抗生素為差；和頭孢菌素類抗生素為差；與其他抗生素間無交叉耐藥性；與其他抗生素間無交叉耐藥性；組織分布廣泛，腎組織濃度最高，可透過血腦屏障，半衰期為組織分布廣泛，腎組織濃度最高，可透過血腦屏障，半衰期為1.51.52.0h2.0h；不良反應(yīng)輕微，未見肝、腎及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)不良反應(yīng)輕微，未見肝、腎及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)1口服用藥主要治療敏感菌所致的輕中度口服用藥主要治療敏感菌所致的輕中度 感染；感染；嚴重感染需大劑量靜脈用藥嚴重感染需大劑量靜脈用藥 與與內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等合用，治療內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等

44、合用，治療G G桿菌敗血癥、骨髓炎、肺部感染、腦膜炎等嚴桿菌敗血癥、骨髓炎、肺部感染、腦膜炎等嚴重感染；重感染； 與萬古霉素、利福平或大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用于治療金葡菌等與萬古霉素、利福平或大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用于治療金葡菌等G G菌所致嚴重感染。菌所致嚴重感染。 磷霉素使用安全，耐受性好。磷霉素使用安全，耐受性好。1 用藥間隔時間和劑量選擇用藥間隔時間和劑量選擇 臨床實踐中的兩個理論問題臨床實踐中的兩個理論問題1 （一）時間依賴抗菌素（一）時間依賴抗菌素 與與T TMICMIC1T T MICMIC是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的MICMIC所維持時間

45、的量度，是時間依賴所維持時間的量度，是時間依賴抗生素最重要的藥效學(xué)評價指標。其中藥物濃度一般指血藥濃度，抗生素最重要的藥效學(xué)評價指標。其中藥物濃度一般指血藥濃度，MICMIC一般指一般指MICMIC9090。T T MICMIC可有兩種表示方法：可有兩種表示方法：血藥濃度超過血藥濃度超過MICMIC的絕對時間，單位是時間；的絕對時間，單位是時間；血藥濃度超過血藥濃度超過MICMIC的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。1大于大于 MIC : 殺菌率接近恒定，與藥物濃度無殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關(guān)關(guān)達到達到MIC值后開始呈殺菌作用值后開始呈殺菌作用低于低

46、于 MIC : 藥物濃度低于藥物濃度低于MIC時細菌重新開時細菌重新開始生長始生長MICT MIC = 血藥濃度超過血藥濃度超過MIC值時間，以給藥間隔時間的百分比表達值時間，以給藥間隔時間的百分比表達1T MIC 血清血清 PK/PD 與與MIC (敏感性敏感性)的相關(guān)性的相關(guān)性 抗生素濃度抗生素濃度 (g/ml)2 AB46801 假如血藥濃度超過假如血藥濃度超過MICMIC的時間維持了的時間維持了4 4小時，按給藥方案兩次給藥間隔時間應(yīng)為小時，按給藥方案兩次給藥間隔時間應(yīng)為8 8小時，小時，那么，該抗菌藥對某一病原菌的那么，該抗菌藥對某一病原菌的T TMICMIC為為4/84/8* *1

47、00%=50% .100%=50% .研究表明研究表明-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素血清中高于血清中高于MICMIC濃度持續(xù)時間超過濃度持續(xù)時間超過5060% 5060% 用藥間隔時間才能獲得最佳療效。如果一種用藥間隔時間才能獲得最佳療效。如果一種抗菌藥對某種細菌的抗菌藥對某種細菌的T TMICMIC值達到了值達到了4050%4050%，可以認為其臨床療效是滿意的；如果達到，可以認為其臨床療效是滿意的；如果達到6070% 6070% ，則認為其療效是很滿意的。，則認為其療效是很滿意的。1T T MICMIC是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的MI

48、CMIC所維持時間的量度，是時間依賴所維持時間的量度，是時間依賴抗生素最重要的藥效學(xué)評價指標。其中藥物濃度一般指血藥濃度，抗生素最重要的藥效學(xué)評價指標。其中藥物濃度一般指血藥濃度，MICMIC一般指一般指MICMIC9090。T T MICMIC可有兩種表示方法：可有兩種表示方法：血藥濃度超過血藥濃度超過MICMIC的絕對時間，單位是時間；的絕對時間，單位是時間；血藥濃度超過血藥濃度超過MICMIC的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。1 假如血藥濃度超過假如血藥濃度超過MICMIC的時間維持了的時間維持了4 4小時，按給藥方案兩次給藥間隔時間應(yīng)為小時，按

49、給藥方案兩次給藥間隔時間應(yīng)為8 8小時，小時，那么，該抗菌藥對某一病原菌的那么，該抗菌藥對某一病原菌的T TMICMIC為為4/84/8* *100%=50% .100%=50% .研究表明研究表明-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素血清中高于血清中高于MICMIC濃度持續(xù)時間超過濃度持續(xù)時間超過5060% 5060% 用藥間隔時間才能獲得最佳療效。如果一種用藥間隔時間才能獲得最佳療效。如果一種抗菌藥對某種細菌的抗菌藥對某種細菌的T TMICMIC值達到了值達到了4050%4050%，可以認為其臨床療效是滿意的；如果達到，可以認為其臨床療效是滿意的；如果達到6070% 6070% ，則認為其療效是很

50、滿意的。，則認為其療效是很滿意的。1 （二）抗菌藥物（二）抗菌藥物 防突變濃度防突變濃度1 抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗 防突變濃度（防突變濃度（mutant prevention concentration MPCmutant prevention concentration MPC）是指防止耐藥突變菌株被）是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度；選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度； 突變選擇窗（突變選擇窗（mutant selection window MSWmutant selection window MSW）最低抑菌濃度與防突

51、變濃度之間的）最低抑菌濃度與防突變濃度之間的濃度范圍即為突變選擇窗；濃度范圍即為突變選擇窗； 1抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPCMPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于突變；藥物濃度低于MICMIC，自然不能達到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。，自然不能達到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。1 細菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個條件：細菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩

52、個條件：（1 1）耐藥突變株的產(chǎn)生）耐藥突變株的產(chǎn)生（2 2）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢增菌）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢增菌 自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應(yīng)用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得到選擇性自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應(yīng)用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除。增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除。1 目前的治療策略，細菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長群而富集擴增；目前的治療策略，細菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長群而富集擴增；如果抗菌藥物達到較高的臨界濃度如果抗菌藥物達到較高的臨界濃度MPCMPC時，病原菌生長必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥

53、時，病原菌生長必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變，而同時發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株突變，而同時發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株 出現(xiàn)的可能性極小。出現(xiàn)的可能性極小。 MPCMPC正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長，使細菌必須同時正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長，使細菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長，從而解決耐藥問題。發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長，從而解決耐藥問題。111 經(jīng)驗治療經(jīng)驗治療1Y YY Y目標性目標性N NY Y經(jīng)驗性經(jīng)驗性N NN N預(yù)防性預(yù)防性明確致病菌明確致病菌存在感染存在感染1經(jīng)驗治

54、療是臨床上應(yīng)用得最多、最普遍、也是問題最多的一種方法。經(jīng)驗治療是臨床上應(yīng)用得最多、最普遍、也是問題最多的一種方法。概念：概念： 經(jīng)驗治療不是僅憑個人以往的經(jīng)驗使用藥物，而是需要建立在流行病學(xué)資料和依據(jù)循證醫(yī)經(jīng)驗治療不是僅憑個人以往的經(jīng)驗使用藥物，而是需要建立在流行病學(xué)資料和依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，加上詳細的搜集臨床資料和周密的病情分析判斷的基礎(chǔ)上，是相對于針對致病微學(xué)原則，加上詳細的搜集臨床資料和周密的病情分析判斷的基礎(chǔ)上，是相對于針對致病微生物和根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物的治療而言的。生物和根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物的治療而言的。1 實施要點：實施要點：1.判斷可能的病原菌，依據(jù)有：判斷可能的病原菌，

55、依據(jù)有：（1 1）病史）病史（2 2）感染部位）感染部位（3 3）實驗室檢查）實驗室檢查2.2.參考用藥史，從而評估可能的耐藥情況；參考用藥史，從而評估可能的耐藥情況；3.3.采用的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，采用的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，G+G+菌感染應(yīng)包括對菌感染應(yīng)包括對MRSAMRSA有效的抗生素，有效的抗生素，G-G-菌感染，菌感染，應(yīng)包括對應(yīng)包括對ESBLsESBLs和和AmpCAmpC酶有效的抗生素；酶有效的抗生素；4.4.劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；5.5.一旦獲得細菌學(xué)診斷即改用針對性的抗生素。一旦獲得細菌學(xué)診斷即改用針對性的抗生素。1 重癥

56、感染的初始治療重癥感染的初始治療 與抗菌藥物的降階梯使用與抗菌藥物的降階梯使用1先使用先使用抗菌譜比較窄、價格比較便宜、抗菌活性弱抗菌譜比較窄、價格比較便宜、抗菌活性弱抗生素抗生素11l堅持初始經(jīng)驗治療的堅持初始經(jīng)驗治療的“覆蓋覆蓋”原則的有力保證原則的有力保證l提高重癥感染抗菌藥物治療的效果提高重癥感染抗菌藥物治療的效果l減少耐藥率減少耐藥率l優(yōu)化抗生素治療的重要策略之一優(yōu)化抗生素治療的重要策略之一11 多重耐藥菌多重耐藥菌(multiple drug resistant bacteria)(multiple drug resistant bacteria)是指有多重耐藥性的病原菌。是指有多

57、重耐藥性的病原菌。 多重耐藥菌定義為多重耐藥菌定義為, ,一種微生物對三類（比如氨基糖苷類、紅霉素、一種微生物對三類（比如氨基糖苷類、紅霉素、內(nèi)酰胺類）或三內(nèi)酰胺類）或三類以上抗生素同時耐藥，而不是同一類中的三種。類以上抗生素同時耐藥，而不是同一類中的三種。 常見多重耐藥菌包括：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（常見多重耐藥菌包括：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSAMRSA）、耐萬古霉素腸球菌（）、耐萬古霉素腸球菌（VREVRE）、）、產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（ESBLsESBLs）細菌、對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的腸桿菌科細菌（）細菌、對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的腸桿菌科細菌（CRECRE）

58、、）、碳青霉烯類耐藥的不動桿菌碳青霉烯類耐藥的不動桿菌(CR-AB)(CR-AB)、多重耐藥、多重耐藥/ /泛耐藥銅綠假單胞菌（泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PAMDR/PDR-PA）和多重）和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌等。耐藥結(jié)核分枝桿菌等。 111既往抗菌治療既往抗菌治療( (尤其是頭孢菌素和青霉素治療尤其是頭孢菌素和青霉素治療) )醫(yī)院獲得性感染醫(yī)院獲得性感染住院時間住院時間1414天天入住入住ICUICU插管插管( (包括胃造口術(shù)包括胃造口術(shù)/ /經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管) )機械通氣機械通氣1.Kang CI et al. Ann Hemato

59、l. 2012 Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316產(chǎn)產(chǎn)ESBLESBL腸桿菌感染的高危因素腸桿菌感染的高危因素1鮑曼不動桿菌定植住院時間延長(達15天)入住ICU插管(包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管)機械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者)重癥感染1.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.2.Shih MJ et al. J Micro

60、biol Immunol Infect. 2008;41:118-123MDRMDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素鮑曼不動桿菌感染的高危因素1粒細胞缺乏粒細胞缺乏( (粒細胞計數(shù)粒細胞計數(shù)500/mm20(20天天) )插管插管( (包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管) )機械通氣機械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.MDRMDR銅綠假單胞菌感染的高危因素銅綠假單胞菌感染的高危因素184細菌細菌共同點共同