糖皮質(zhì)激素受體與鹽皮質(zhì)激素受體可能相互作用的討論林娜

1、1腦內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體與鹽皮質(zhì)激素受體可能相互作用的討論（林娜1石玉秀2）（88 期七年制二班1組胚教研室2）摘要:糖皮質(zhì)激素受體（GR）與鹽皮質(zhì)激素受體（MR ）在腦內(nèi)邊緣結(jié)構(gòu)大量共存。為了 討論他們之間可能的相互作用，本文綜述了相關(guān)的腦內(nèi) MR,GR 生理特性的研究進展，透視 了他們在亞核水平上的存在特點與意義，并從多個角度探索他們之間的密切聯(lián)系。 ABSTRACT Glucocorticoid receptor （MR） and mineralocorticoid receptor （GR） are highlycolocalized in the limb structure of th

2、e brain. To explain their potential mutual interaction ,this articlereviewed the progress on related physiologic character of MR and GR in brain , looked into theirexisting character and significance at the subnuclear level ,and explored their closely relationship frommany aspects.MR、GR 是配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，

3、激活后調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄， 產(chǎn)生生物學(xué)作用，可影響體重、 記憶、認(rèn)知、情緒、應(yīng)激反應(yīng)等。 它們在腦內(nèi)與共同的配體 （考的松 人，皮質(zhì)酮 CORT 鼠） 相結(jié)合， 并在腦內(nèi)一些區(qū)域大量共存。 為了探討它們之間可能存在著的某些相互作 用，本文系統(tǒng)的綜述了關(guān)于MR、 GR 的生理特性、微觀存在特點和他們的密切聯(lián)系的研究進展，并分析了它們之間可能相互作用的方式。一 MR、GR 的生理特性1. 1 MR、GR 分布GR 廣泛分布于腦內(nèi)各組織，而 MR 分布較受限（1.2）。在某些組織內(nèi)， 二者大量共存，如海馬的 CH1 、 CH2 錐體神經(jīng)元， 齒狀回的粒細胞， 還有室旁核 （ PVN ）的 parvocel

4、lular 區(qū)3，另外，在杏仁核、中額葉皮質(zhì)也有共存分布。與 GR 相比， MR 更多的分布于胞漿，但在不 同的區(qū)域，他們的胞漿、核分布比例不同。 CORT 可以誘導(dǎo) MR、 GR 的快速核聚集，但在 不同配體濃度和不同細胞類型下， CORT 誘導(dǎo)的 MR 、 GR 核聚集時程不同。（4）1. 2 MR、GR 半衰期對腎上腺切除（ADX ）的大鼠給予 CORT，可引起整個細胞內(nèi) MR 蛋白在 45 分內(nèi)明顯 下降，說明，配體可以誘導(dǎo) MR 的快速降解。（5）在海馬， MRmRNA 的水平是 GRmRNA 的 5 倍以上，（6）而 GR 的濃度卻是 MR 的 2- 3 倍。（7.8）說明，在 C

5、ORT 存在時，MR 的半衰期 較 GR 短。1 . 3 配體親和性MR 與 CORT 具有高親和性， 80MR 均被結(jié)合，因此 MR 的數(shù)目是 MR 作用的限速因 子。而GR 與 CORT 的親和性較低， GR 的結(jié)合特性主要取決于 CORT 的濃度。（9）因此，只 要循環(huán)系統(tǒng)中有很低濃度的 CORT， MR 就可被活化，它與應(yīng)激系統(tǒng)的激發(fā)和興奮性有關(guān)； 而 GR 的活化需要高濃度的 CORT，而且，它易于從活化狀態(tài)恢復(fù)，并存儲刺激信息，以準(zhǔn) 備下一次的應(yīng)激。（而 MR、GR高度共存的 CA1 神經(jīng)元對糖皮質(zhì)激素的各種濃度均很敏感。1. 4 與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）的關(guān)系循環(huán)考

6、的松或 CORT 的濃度， 受 HPA 軸的調(diào)節(jié)。 下丘腦釋放 CRH 引起垂體 ACTH 釋放2增加，并導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的濃度在血液中升高。而腦內(nèi)MR 、GR 則作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受器，反饋循環(huán)糖皮質(zhì)激素的濃度，調(diào)節(jié) HPA 軸的活性。二 MR、GR 亞核水平上的存在特點2.1關(guān)于 MR GF 二聚體有實驗發(fā)現(xiàn)，地塞米松和少量的 CORT 可以抑制大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH ）的濃 度，但二者單獨存在時，卻沒有這種效應(yīng)。地塞米松只作用于GR,低濃度的 CORT 只作用MR，由上可知，單獨 GR 或 MR 的激活，不能抑制 ACTH 的濃度，只有二者同時激活，協(xié) 同作用，才能產(chǎn)生（10）

7、負(fù)反饋效應(yīng)。這說明 MR 、GR 關(guān)系很密切。近來對海馬 CA1 神經(jīng)元 的研究發(fā)現(xiàn)，MR、GR 在核內(nèi)聚集成約 1000 個簇。有的簇只含 MR，有的簇只含 GR，但 大多數(shù)簇由 MR、GR 共同組成（11）。Trapp.T.等人通過對比各簇轉(zhuǎn)錄激活和與DNA 結(jié)合等特性，論證了 GRMR 二聚體復(fù)合物的存在。 并且， 他認(rèn)為， GRMR 二聚體復(fù)合物的形成， 引起了它與 DNA 結(jié)合度的增加和結(jié)合動力學(xué)的改變（12）2.2 時間、空間、配體濃度對 GR- MR 二聚體的影響NiShi M 等研究發(fā)現(xiàn)， 在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元和COS1 細胞核內(nèi)， 存在 GRME 二聚體，但在胞漿內(nèi)，卻不形成二

8、聚體，而且，即使在配體處理后，也不以二聚體的形式轉(zhuǎn)運入核， 即胞漿內(nèi)無二聚體存在。另外 GR-MR 二聚體的含量在 10-6M CORT 下高于 10-9M CORT， 并在 CORT 處理60min 后達到峰值。（13）2.3 臨床應(yīng)用臨床上，長期皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用，會引起諸如滿月臉、糖尿病、情緒與認(rèn)知變化等負(fù)作用。若 MR-GR 二聚體對靶基因的親和性高于 MR、 GR 單聚體，那么藥物誘導(dǎo)的特定MR- GR 二聚體的激活，或許就會減少副作用而更有針對性的給予治療。三GR、MR 在生理、病理等方面的密切聯(lián)系3.1介導(dǎo)細胞存活Hassan（14）等人發(fā)現(xiàn)至少 6 個月大的大鼠，給予大劑量的地塞

9、米松時，富于MR GR 的齒狀回的 apoptotic cell 丟失，而給予大劑量的 CORT 卻無這樣的反應(yīng)。并且，用 CORT 預(yù) 處理過的小鼠，在給予地塞米松時，也沒有這種副作用，說明CORT 激活了 MR 和 GR,預(yù)先形成了二聚體，從而產(chǎn)生基因調(diào)節(jié)，介導(dǎo)了細胞的存活，因此反應(yīng)不同于只激活GR 產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用。臨床應(yīng)用也很顯然，在 GR 配體類藥物的應(yīng)用與選擇中，要權(quán)衡和考慮可能引起神經(jīng)元 細胞丟失的潛在危險，能同時激活 MR、 GR 的藥物，顯然要優(yōu)于 GR 特異性的藥物（如地 塞米松）了。3.2調(diào)節(jié)記憶有實驗在分別只激活 MR、只激活 GR 和同時激活 MR、GR 的情況下，對

10、9 位 Addison例如周圍皮質(zhì)-海馬-下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)（LHPA ）的調(diào)定點，從而決定體重調(diào)節(jié)的調(diào)定點， 而控制食物攝入和能量分配。 有研究通過鼻內(nèi)注入黑皮質(zhì)激素和胰島素抑素從而 對該腦區(qū)進行調(diào)節(jié)，進而達到了減輕體重和多余脂肪的目的18。在這個體重調(diào)節(jié)的過程中，MR、 GR 密切配合是必然，但二者之間是否發(fā)生了某些相互作用，如何相互作用，還不得 而知。3. 4 應(yīng)激與認(rèn)知PTSD 是指強烈創(chuàng)傷性刺激引起的認(rèn)知障礙、抑郁、焦慮、創(chuàng)傷性情形的非自主重復(fù)腦 內(nèi)再現(xiàn)等病患者測量工作記憶和陳述的短暫語義記憶，力測試均明顯好于只激活一種受體的情況。 二聚體，從而形成對記憶的適宜調(diào)節(jié)。3.3 調(diào)

11、節(jié)體重在海馬神經(jīng)元內(nèi)， 同時存在的高親和力的發(fā)現(xiàn)同時激活兩種受體情況下的各種記憶、 能15這說明二者同時平衡激活后，很有可能形成MR 和低親和力的 GR 可以決定平衡狀態(tài)，16,173癥狀。最近發(fā)現(xiàn)， PTSD 患者的海馬萎縮，而杏仁核的突觸大量生長。這與糖皮質(zhì) 激素可以調(diào)節(jié)突觸的可塑性 【？】 和濃度異常時可以引起神經(jīng)元變性14的特點是一致的。那么，這種效應(yīng)是如何界導(dǎo)的呢？顯然，離不開 MR 與 GR。長期的高水平 CORT,引起 GR結(jié)合性下降， 負(fù)反饋作用降低， 而 MR 系統(tǒng)則呈高活性狀態(tài)19，導(dǎo)致 MR、GR 的激活失恒， 而海馬和杏仁核正是腦內(nèi) MR、GR 高度共存區(qū) ,因此引起了

12、此區(qū)的病態(tài)改變。35 影響血清素系統(tǒng)生理狀態(tài)下, MR 抑制血清素（ 5HT）1A 受體的相關(guān)反應(yīng)活性20：5HT1A 受體下 調(diào),并且細胞對 5HT1A 受體激活反應(yīng)也減弱。應(yīng)激時 CORT 濃度瞬間上調(diào),引起 GR、 MR 同時激活, MR 對血清素（ 5HT）1A 受體的相關(guān)反應(yīng)活性的抑制作用減弱,細胞對5HT1A 受體激活反應(yīng)增強, 5HT 自我抑制減弱,并伴隨壓力誘導(dǎo)的5HT 的釋放。在長期壓力的病理狀態(tài)下21, CORT 濃度持續(xù)偏高時, MR、GR 激活呈失恒狀態(tài), MR 對血清 素（5-HT ）1A 受體的相關(guān)反應(yīng)活性發(fā)揮抑制作用，5- HT 反應(yīng)下降，但 5- HT1A 受體

13、表達卻不改變, 有人認(rèn)為22這可能與 5HT 翻譯后修飾或 5HT1A 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的改變 有關(guān),而這是否與 MR 、 GR 二聚體有關(guān)也不得而知。3 6 其它對小鼠乳腺發(fā)育的研究發(fā)現(xiàn), GR 缺失時, MR 在某些階段,一定程度上可以彌補 GR 的功能23。機制不清,但 MR 、GR 關(guān)系之密切可見一斑。四 GR、MR 間發(fā)生相互作用、產(chǎn)生生理信號的可能方式的討論4 1 改變靶基因定位MR、 GR 形成雜合二聚體復(fù)合物后,可能改變了原來的基因結(jié)合特性,與新的靶基因結(jié) 合,表達出其它的蛋白,從而傳遞信號信息,產(chǎn)生一系列的生理調(diào)節(jié)作用。4.2 與 DNA 吉合特性的改變MR、 GR 相互結(jié)合

14、形成二聚體后,二者互相影響,從而使與 DNA 結(jié)合的區(qū)域發(fā)生構(gòu)象 改變,吉合特性隨之可能發(fā)生變化,例如：吉合度增加,親和性增強,吉合速率變快等,從 而傳遞一定的生理病理信號。4.3 配體吉合特性的改變MR、GR 的配體結(jié)合特性前已討論，二者感受不同的考的松（人）或 CORT （鼠）濃度。當(dāng)二者同時激活形成二聚體后, 與配體的親和力可能發(fā)生變化, 從而對皮質(zhì)類固醇類激素濃 度的敏感性發(fā)生影響,而產(chǎn)生生理影響。4. 4 對 MR GR 的影響MR-GR 二聚體復(fù)合物,可能起到 MR、GR 拮抗劑的作用,競爭與 MR、GR 配體的結(jié) 合,從而影響它們原來的生理調(diào)節(jié)功能或活性,而傳遞出一定的生理信號。

15、例如, 病理條件下,循環(huán)糖皮質(zhì)激素持續(xù)高水平, GR 與配體結(jié)合性下降,負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用受抑制,就可能 與 GR 高水平激活,形成較多的 MR - GR 二聚體而對 GR 發(fā)生拮抗有關(guān)。4. 5 通過其它調(diào)節(jié)因子、蛋白等介質(zhì)Obradovic D 等人認(rèn)為,引起 MR、GR 功能差異的一個可能原因為,他們的調(diào)節(jié)因子或 受體反應(yīng)因子不同,并且他們發(fā)現(xiàn), DAXX 、 FLASH 調(diào)節(jié) MR 、 GR 的轉(zhuǎn)錄活性,而 FAF- 1 只選擇性協(xié)同激活 MR24。若他們的假說成立的話，那么， MR、GR 間的相互作用，也有 可能通過這些調(diào)節(jié)因子或其他蛋白等界導(dǎo)。4. 6 其它五 展望腦內(nèi) MR 、 GR

16、 間相互作用的具體分子機制還在探索中,其臨床意義是不言而喻的。最 近,高純度的 MR、GR 抗體的獲得,為進一步開展研究提供了良好的手段。另外,需要注 意的是，M.Mar Sanchez等人發(fā)現(xiàn)，短尾猴腦內(nèi) GRmRNA 、MRmRNA 的分布與大鼠并不相 同25，那么由鼠腦來推斷人腦的正確性還有待考察。4參考文獻1Funder JW, Sheppard K 1987 Adrenocorticosteroids and the brain. Annu Rev Physiol 49:397 F112Morimoto M, Morita N, Ozawa H, Yokoyama K, Kawata

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