熱療在腫瘤綜合治療中的應(yīng)用

1、l癌癥的發(fā)病率近年來逐年增加l近10年來全世界每年新患癌癥病人有1030萬人，每年死于癌癥者約600700萬人。l我國每年新患癌癥者約160萬人，死于癌癥者約130萬人。惡性腫瘤惡性腫瘤主要治療手主要治療手段（傳統(tǒng)）段（傳統(tǒng)）手術(shù)手術(shù)放療放療化療化療靶向治療靶向治療生物治療生物治療輔助治療輔助治療手段手段熱療熱療中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療l“腫瘤熱療”并非現(xiàn)代人所發(fā)明, 溯根求源, 我國古代就有用“熱”來治療疾病的傳統(tǒng)。公元前400 年西方醫(yī)學(xué)之父Hippocr ates 對腫瘤熱療就有過記述。不過, 這種原始的對疾病的治療技術(shù)直到近代才引起醫(yī)學(xué)界的重視。19世紀末，德國醫(yī)生Busch 和Bruns

2、先后報道了感染丹毒高燒后腫瘤消退的案例。l1918年Coley和他的女兒先后報道了使用Coley毒素誘發(fā)的人工高熱具有治療惡性腫瘤的作用。l20世紀末，隨著物理學(xué)、工程技術(shù)學(xué)和生物學(xué)等多學(xué)科的介入和聯(lián)合攻關(guān)，推動了高溫設(shè)備的不斷更新?lián)Q代。世界各國學(xué)者對分子熱生物學(xué)、細胞熱生物學(xué)、血管熱生物學(xué)、熱劑量測定法、加熱技術(shù)、測溫技術(shù)和臨床應(yīng)用等進行了大量的基礎(chǔ)實驗和臨床研究, 使高溫治癌進入一個現(xiàn)代飛速發(fā)展時期， 成為腫瘤治療充滿希望的重要手段之一。l熱療（Hyperthermia）一詞源于希臘語，原意是指“高熱”或“過熱”。熱療是物理治療的一類，以各種熱源為介體，將熱傳遞到機體，以達到治療目的的療法

3、。既可利用介質(zhì)通過傳導(dǎo)、對流、輻射等傳遞方式將熱源的熱量傳給機體，又可利用電磁原理，使機體吸收電磁場的能量，使之變成熱能。一些光療（如紅外線治療）的生理作用也是熱作用。l腫瘤熱療是泛指用加熱來治療腫瘤的一類治療方法。基本原理是利用物理能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定時間，利用正常組織和腫瘤細胞對溫度耐受能力的差異，達到既能使腫瘤細胞凋亡、又不損傷正常組織的治療目的。l氣化熱療（200）l固化熱療（50-100 ）l常規(guī)高溫?zé)岑煟?2-45 ）l亞高溫?zé)岑煟?9.5-41.5 ）一、熱療的生物學(xué)機制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項四、熱療的方

4、法五、熱療的應(yīng)用與展望一、熱療的生物學(xué)機制l腫瘤內(nèi)的血管、血流與正常組織顯著不同。l血管豐富, 但扭曲擴張、雜亂,血流阻力大, 容易形成血栓、閉塞。l腫瘤的毛細血管壁由單層內(nèi)皮細胞和缺乏彈性基膜的外膜構(gòu)成, 較脆弱, 在高熱、壓力增高時容易破裂。l血管內(nèi)皮間隙大, 部分由腫瘤細胞襯覆, 細胞增生突向管腔引起阻塞。l由于以上特點, 腫瘤組織的血流量只有鄰近正常組織血流量的1 %15 %，腫瘤越大, 血流量越低。l在高熱作用下, 腫瘤周圍的正常組織血管擴張, 血流加快, 有良好的血液循環(huán), 散熱快, 溫度升高慢; 腫瘤內(nèi)血流緩慢, 阻力大, 散熱困難, 熱量容易積聚, 溫度升高快, 成為一個巨大的

5、儲熱庫, 兩者溫差可達510, 腫瘤中心溫度一般比腫瘤周邊高11. 5以上。l腫瘤細胞對熱耐受性低, 一般癌細胞在42、2 h 以上可以殺滅, 而正常細胞可以長時間耐受4243高熱一、熱療的生物學(xué)機制a.改變細胞膜的通透性，直接導(dǎo)致細胞骨架損傷b.抑制DNA和RNA聚合，損傷與DNA 結(jié)合的染色體蛋白及抑制蛋白質(zhì)合成c.加重低氧和酸性環(huán)境，激活溶酶體活性。a.熱療時腫瘤組織的血流下降，供氧不足b.熱療可抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長因子及其產(chǎn)物的表達c.熱療時超氧化物及自由基的形成可能是熱療致腫瘤細胞死亡的另一重要原因1.熱療對腫瘤細胞的直接殺傷作用熱療對腫瘤細胞的直接殺傷作用2.熱療對腫瘤細胞的

6、間接殺傷作用熱療對腫瘤細胞的間接殺傷作用加溫改變化學(xué)藥物的藥代動力學(xué)，使腫瘤局部血流量加溫改變化學(xué)藥物的藥代動力學(xué)，使腫瘤局部血流量增多；使細胞膜通透性增高增多；使細胞膜通透性增高,從而使腫瘤細胞對化療藥從而使腫瘤細胞對化療藥物的吸收增加，使某些化療藥物如鉑類，蒽環(huán)類等的物的吸收增加，使某些化療藥物如鉑類，蒽環(huán)類等的細胞毒性增強細胞毒性增強加溫抑制了加溫抑制了DNA多聚酶介導(dǎo)的多聚酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)作用損傷修復(fù)作用,使使某些蛋白質(zhì)變性某些蛋白質(zhì)變性,加溫可能會逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥加溫可能會逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥耐藥加溫使腫瘤細胞細胞周期改變，從而和有些細胞周期加溫使腫瘤細胞細胞周期改

7、變，從而和有些細胞周期特異性或非特異性藥物起協(xié)同增強作用特異性或非特異性藥物起協(xié)同增強作用加溫與化療的協(xié)同作用可能還在于加強某些基因的表加溫與化療的協(xié)同作用可能還在于加強某些基因的表達及增強，如達及增強，如Bax、p53等，誘導(dǎo)白介素（等，誘導(dǎo)白介素（interleukin, IL）、）、腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor, TNF）及其他細胞因子的作用及其他細胞因子的作用1234l高溫化療的次數(shù)與間隔時間 決定加溫次數(shù)和間隔時間的重要因素是熱耐受現(xiàn)象。在短時間內(nèi)增加加溫次數(shù)不會獲得更好的療效。目前主張腫瘤加溫治療每周1次2 次。l高溫與藥物的時序性 選擇

8、高溫與抗癌劑并用的最好時機與藥代動力學(xué)和藥物對溫度的敏感性密切相關(guān), 最佳時機也就是高溫合并藥物能發(fā)揮最大效應(yīng)的時間, 也就是微循環(huán)充分灌注和藥物血濃度最高時的兩者結(jié)合。l藥物與加熱關(guān)系分類 細胞毒性隨溫度升高呈線性增長關(guān)系，DDP,MMC 藥物在熱作用下細胞毒性無線性增加, 但顯示出閾溫度效應(yīng)，ADM,BLM溫度在3745時細胞毒性無變化，MTX,VCR 不是化療藥物, 它們在37時無細胞毒性或僅有弱的抗腫瘤作用, 超過41. 5出現(xiàn)細胞毒性,利多卡因等，兩性霉素B等。熱療和放療對細胞分裂周期各時相細胞的敏熱療和放療對細胞分裂周期各時相細胞的敏感性不同，射線對感性不同，射線對M期最敏感，對期

9、最敏感，對S 期最不期最不敏感，而熱療對敏感，而熱療對S期最敏感。期最敏感。熱療能更容易殺死那些對放射線不敏感的乏氧熱療能更容易殺死那些對放射線不敏感的乏氧腫瘤細胞。腫瘤細胞。放射線可致腫瘤細胞放射線可致腫瘤細胞DNA損傷，而熱療既能阻損傷，而熱療既能阻礙礙DNA 的合成又可抑制腫瘤細胞損傷后的合成又可抑制腫瘤細胞損傷后DNA雙雙鏈的修復(fù)。鏈的修復(fù)。放療殺傷氧合好的腫瘤細胞，而熱療殺傷酸性放療殺傷氧合好的腫瘤細胞，而熱療殺傷酸性環(huán)境下的乏氧細胞。放療可減少腫瘤細胞的熱環(huán)境下的乏氧細胞。放療可減少腫瘤細胞的熱耐受性，提高熱療效果。耐受性，提高熱療效果。1234一、熱療的生物學(xué)機制二、熱療的適應(yīng)癥

10、與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望l1.表淺腫瘤：乳腺癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤、頸骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、頭頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌；l2.深部腫瘤：與放化療聯(lián)合治療中晚期肺癌及肺轉(zhuǎn)移癌、肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌、骨癌及骨轉(zhuǎn)移癌、l胃癌、膀胱癌、卵巢癌、腸癌、盆腔轉(zhuǎn)移癌、腹腔轉(zhuǎn)移癌；l3.腔內(nèi)腫瘤：宮頸癌、直腸癌、食道癌、前列腺癌；l4.晚期腫瘤頑固性疼痛的止痛治療；l5.治療癌性胸水、腹水；l6.預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；l7.婦科、外科、皮膚科等良性疾病，如：乳腺炎、盆腔炎、附件炎、軟組織急、慢性炎癥、關(guān)節(jié)炎、前列腺炎等l1 .嚴重心肺功能不全及帶心臟起博器者。 l2

11、.惡液質(zhì)。 l3 .高熱。 l4 .有出血傾向。 l5 .加熱部位有結(jié)核灶。 l6 .體內(nèi)金屬異物。l7 .孕婦、經(jīng)期婦女禁下腹部熱療。 l8 .顱內(nèi)腫瘤、白血病不適用熱療。l9.眼球、睪丸等部位一、熱療的生物學(xué)機制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望l1、治療前盡量少喝水，盡可能的排盡尿液，對于殘留在尿道口的尿液應(yīng)用紙巾擦干，以免造成治療過程中的不適感。 l2、病人需穿純棉衣物或者充分暴露治療部位，除去身上攜帶的一切金屬及具有磁性的物體，如：手表，皮帶，手機，戒指，項鏈。以免發(fā)生燙傷。 l3、治療過程中，盡量保持身體位置不變，以免影響治療效果

12、l4、治療過程中，治療部位有熱感是正常的，以治療者感覺熱感最舒服為佳，熱感強療效相對好，但是及容易燙傷，因此要溫度適宜不能強忍。 l5、治療過程中如出汗是正?，F(xiàn)象，應(yīng)暫停治療，擦干身體汗液更換被褥后繼續(xù)治療。 l6、個別患者會有1或者淺2燙傷；肥胖的病人（皮下脂肪厚度1.5cm）可能發(fā)生皮下硬硬結(jié)。不需特別處理，一至兩周后會自行愈合。 l7、治療過程中由于患者帶電，故患者禁摸電極，儀器，其他人也不可直接接觸患者暴露皮膚，觸摸處可能會發(fā)生燙傷。 一、熱療的生物學(xué)機制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望微波加熱微波加熱射頻感應(yīng)射頻感應(yīng)射頻容性射頻容性

13、超聲波加熱超聲波加熱細菌、毒素或某些化合物行肌肉或靜脈注射體外循環(huán)加溫血液石蠟、溫水、熱空氣等的浸浴法體表加熱（微波、熱輻射、紅外輻射艙等）l低pH 環(huán)境有明顯增強高熱殺滅癌細胞的作用l實驗證明, 溫度時間相同, pH 值下降, 則癌細胞接種成功率明顯下降, 說明低pH 環(huán)境有明顯增強高熱殺滅癌細胞的作用，41-43 作用明顯。因為高熱后, 腫瘤血流減少, 交換不足, 在缺氧情況下, 無氧糖酵解增加, 細胞內(nèi)乳酸增多, 導(dǎo)致酸性環(huán)境增強。l熱耐受現(xiàn)象l第一次加溫后引起細胞對后繼加溫的抗拒現(xiàn)象, 稱為熱耐受。熱耐受是加溫治療中普遍存在的生物現(xiàn)象, 但不是細胞固有的特性, 不遺傳, 是一種暫時現(xiàn)象

14、,臨床熱療中應(yīng)該設(shè)法避開或減弱腫瘤的熱耐受期。熱耐受一般在加熱后7 h10 h 出現(xiàn), 24 h 達到高峰, 36 h 72 h 消退,120 h 144 h 后消失, 因此, 一般認為,每次熱療間隔時間以3 天7 天為宜。l不適當?shù)募訜? 如先持續(xù)低溫后持續(xù)高溫, 或先加溫后放療會產(chǎn)生熱耐受;先高溫后低溫可以加強對癌細胞的殺傷效應(yīng); 先放療后熱療可以抑制放射所致癌細胞亞致死損傷和潛在致死損傷的修復(fù)。低pH 環(huán)境能顯著減弱熱耐受。l熱療療效的評定標準聯(lián)合熱療的患者, 往往是不能手術(shù)、單獨放療或化療較難控制的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者, 盡管聯(lián)合熱療有效, 但按照WHO 評定療效標準,相當一部分有效的病變,

15、 尤其是大塊性病變, 往往被判為無效, 因此建議最好推遲到治療結(jié)束3 個月6 個月再評定,因為壞死、液化的瘤體有一個吸收、消退的過程。l腫瘤熱療需聯(lián)合放化療 盡管單獨熱療可以取得一定療效, 但效率低, 臨床上仍主張與放療、化療聯(lián)合, 可以提高局部控制率和起增效減毒作用。熱療聯(lián)合放療或熱療聯(lián)合化療或熱放化療同步進行, 只要嚴格按規(guī)程進行操作, 無論是深部熱療或表淺熱療, 不但不會增加放療的并發(fā)癥和化療毒副作用, 而且在一定程度上降低了并發(fā)癥和毒副作用。肺癌患者適形放療后出現(xiàn)雙肺放射性肺炎肺癌患者適形放療后出現(xiàn)雙肺放射性肺炎l臨床質(zhì)控至關(guān)重要 溫度是腫瘤熱療的核心, 沒有溫度就沒有腫瘤熱療，所以必

16、須進行多點實時測溫！對熱承受的適應(yīng)程度有明顯的個體差異, 需要個別對待, 適當調(diào)整, 耐受性差、溫度偏低者, 適當延長加熱時間; 耐受性高, 溫度較高者適當縮短加熱時間。一般情況下: 表淺腫瘤、腔道腫瘤為4243/ 30 min 40 min為宜; 深部腫瘤為4041. 5/ 60 min 1 8 0 min , 4 2 4 3 / 40 min 60 min, 4345/ 15 min30 min 為宜。l熱療最好在放療后40 min 內(nèi)開始,盡量不要超過1 h。熱療中心NRL-002型熱療機NRL-001型熱療機HRL-001型頸部熱療機GRL-001型肢體熱療機WE2102-A型微波熱療

17、機一、熱療的生物學(xué)機制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望l鼻咽癌腔內(nèi)熱療l腹部腫瘤的熱灌注治療l宮頸癌的腔內(nèi)熱療l 熱放療組熱放療組 放療組放療組 P值值l病例數(shù)病例數(shù) 90 90l男性男性 62 59 l女性女性 28 31l角化性癌角化性癌 12 13l非角化性癌非角化性癌 78 77l單側(cè)咽旁受侵單側(cè)咽旁受侵 47 48 0.05l雙側(cè)咽旁受侵雙側(cè)咽旁受侵 13 14lT1 15 14lT2 35 39lT3 32 30lT4 8 7Radiotherapy(nasopharyngeal cavity 70-76Gy，metastatic

18、 site in neck was 60-70Gy )Study Design NPC Stage: PS: 0/1Gender: M/FRadiotherapy Combined Intracavitary Thermotherapy(30minutes after radiotherapy, T90 is 42.5-43, fifty minutes ) Stage III received chemotherapy Cisplatin(100 mg/m2) and 5-FU(1g/m2/24 hours) Control groupCombined groupP valueCR%CR%T

19、115/15100.014/14100.0-T228/3580.033/3497.10.027T324/3275.028/2996.60.018T45/862.55/771.40.714GradeControl groupCombined groupX2 valueP valueCaseIncidence(%)CaseIncidence(%)1+23336.73033.30.0950.7583+45763.36066.70.0950.758l鼻咽癌腔內(nèi)熱療l腹部腫瘤的熱灌注治療l宮頸癌的腔內(nèi)熱療l胃癌對化學(xué)藥物相對敏感，但原發(fā)耐藥多，易繼發(fā)耐藥l多藥（3種以上）聯(lián)合，大劑量用藥未能提高療效l新

20、藥提高了有效率，但生存期未顯延長l至今沒有規(guī)范標準方案，化療研究起步早，進展慢，爭議多，滯后狀態(tài)l耐受化療差，不良反應(yīng)重l對于晚期胃癌，會出現(xiàn)腹、盆腔轉(zhuǎn)移，甚至出現(xiàn)癌性腹水。 腹腔熱灌注化療是利用熱療、局部化療和大容積腹腔灌洗相結(jié)合的作用。而且腹腔灌注使腹腔內(nèi)藥物濃度比全身給藥高出2.5-8倍,尤以門靜脈內(nèi)最高,對由門靜脈轉(zhuǎn)移入肝臟的癌栓和癌細胞能起到更強的殺滅作用。方案設(shè)計方案設(shè)計102例晚期胃癌患者例晚期胃癌患者（B）KPS評分評分: 60分分生存期生存期3個月個月TXT36mg/mTXT36mg/m2 2 d1 d1、d8d8、d15d15CFCF（200mg/ m200mg/ m2 2

21、,d1,d15 5）5-Fu5-Fu（500mg/m500mg/m2 2，d1d15 5） DDP 25 mg/mDDP 25 mg/m2 2, iv, iv，d1d1, ,每周重復(fù)，共用個每周重復(fù)，共用個周期周期 （50cases）周周TXT TXT CF CF、5FU 5FU DDP 75mg/mDDP 75mg/m2 2,CHPP,d3 ,CHPP,d3 腹部熱療，每周腹部熱療，每周1 1次，每次次，每次9090minmin，腹腔溫度；腹腔溫度；404042.542.5 (52(52cases)cases)Gender: M/FnCRPRSDPDRR對照組4902220744.9% (2

22、2/49)治療組5213312665.4% (34/52)Total101155321355.4P值值0.038 24.294.29 1、近期療效、近期療效靜脈化療組靜脈化療組 熱灌注化療熱灌注化療組組 P P值值 例數(shù)例數(shù)49495252KPSKPS評分評分增加增加2020分分171729290.03350.0335體重增加體重增加778 811110.53500.5350疼痛緩解疼痛緩解5050151521210.27030.2703有效有效323243430.04580.0458無效無效17179 9兩組兩組CBRCBR評估比較評估比較副反應(yīng)副反應(yīng)靜脈化療組（靜脈化療組（N=49N=49

23、） 熱灌注化療組（熱灌注化療組（N=52N=52） 白細胞白細胞減少減少1010191918182 24 4181824244 4貧血貧血121222228 84 41414202012124 4血小板血小板減少減少1 1242416164 48 8262616162 2脫發(fā)脫發(fā)3 3161630300 02 2141436360 0肝功能肝功能異常異常10100 00 00 012122 20 00 0腎功能腎功能異常異常0 00 00 00 02 20 00 00 0心臟功心臟功能異常能異常6 60 00 00 06 60 00 00 0惡心惡心/嘔嘔吐吐272718182 20 0222

24、220206 60 0神經(jīng)毒神經(jīng)毒性性14144 40 00 08 86 60 00 0化學(xué)性化學(xué)性腹膜炎腹膜炎0 00 00 00 00 04 40 00 03 3、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)14. 0012. 0010. 008. 006. 004. 002. 000. 00生存時間（月）生存時間（月）1. 00. 80. 60. 40. 20. 0生生存存率率2. 001. 00gr oup圖1 兩組患者D F S 生存曲線比較圖1 兩組患者D F S 生存曲線比較治療組中位PFS 5.4月，對照組4.7月 （P=0.048）25. 0020. 0015. 0010. 005. 000. 00生

25、存時間（月）生存時間（月）1. 00. 80. 60. 40. 20. 0生生存存率率2. 001. 00gr oup圖2 兩組患者生存曲線比較圖2 兩組患者生存曲線比較治療組中位生存期 9.5月，對照組8.3月 （P=0.115）l我們將63例原發(fā)性肝癌患者隨機分成兩組，治療組31例，接受熱療加介入栓塞治療；對照組32例， 單純介入栓塞治療。我們應(yīng)用內(nèi)生場熱療儀對患者肝區(qū)進行加熱 ，溫度達40.5C，加熱時間100120分鐘。在直腸放置測溫探頭測溫 。兩組病例毒副反應(yīng)比較沒有顯著性差異。 而治療組有效率為70.97%，明顯高于對照組46.87% (P0.05)。 我們采用L-OHP加 5-F

26、u/CF靜脈化療聯(lián)合順鉑HIPEC治療晚期大腸癌28例 。將含順鉑的生理鹽水加熱至48C左右快速注入腹腔。 測溫探頭經(jīng)腹腔置管置于腹腔內(nèi)測溫。采用內(nèi)生場熱療儀同時予以腹腔加熱,目標溫度41 -43C, 加熱60-90分鐘,每周兩次Picture 2. The transducer was inserted into the abdominal cavity to measure the temperature .l結(jié)果： 全組病例有效率為53.6%, 腹水緩解率為44.4%,明顯優(yōu)于單獨化療。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為 -度的胃腸道反應(yīng)，輕度骨髓抑制，還有12例出現(xiàn)可耐受性腹部熱痛,灌注結(jié)束后可自行緩解。 未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常等。毒性反應(yīng)能為患者所受。 The CT image after the treatment of HIPEC makes a contrast to that before the therapy.l對于胸膜腔惡性腫瘤, 胸腔熱灌注化療是一種很有效的辦法。 將55例癌性胸水患者盡量排盡胸水。對照組30例將DDP80-100mg/次胸腔注入，每7-10天重復(fù)1次，共2-3次。 治療組25例，注藥后選用內(nèi)生場熱療儀(射頻電容性)將胸腔內(nèi)溫度加熱至4143C，6090分鐘，測溫以食道溫