一致性評價前世今生和對行業(yè)的影響

1、致性評價前世今生和對行業(yè)的影響一、中國版一致性評價的由來仿制藥一致性評價是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，就是仿制藥需在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平。對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥進(jìn)行一致性評價，這是補(bǔ)歷史的課。因為過去批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥一致性評價的強(qiáng)制性要求，有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。歷史上，美國、日本等國家也都經(jīng)歷了同樣的過程，日本用了十幾年的時間推進(jìn)仿制藥一致性評價工作。開展仿制藥一致性評價，可以使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，同時也可提升我國的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)

2、的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。仿制藥一致性評價在我國是補(bǔ)課，也是創(chuàng)新。做到與原研藥質(zhì)量療效一致，離創(chuàng)制新藥也就不遠(yuǎn)了。2012年2月，國務(wù)院印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃，明確提由“部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距”。規(guī)劃提由，對2007年修訂的藥品注冊管理辦法實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥（據(jù)CDE數(shù)據(jù)，中國現(xiàn)有的18.9萬余張藥品上市許可證中的95%是在2007年以前發(fā)放的），分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價。其中570種納入國家基本藥物目錄和臨床常用的化學(xué)藥在2015年前完成，共涉及3.3萬個批準(zhǔn)文號。2012年11月底，CFDA成立了仿制藥質(zhì)量一致性評價工作辦公室，并啟動評價工

3、作。此后，國家食藥監(jiān)局開始推動仿制藥質(zhì)量一致性評價工作，分兩批選擇了75個試點(diǎn)品種進(jìn)行一致性評價。2015年CFDA新任管理層上任，中國藥監(jiān)進(jìn)入新時期。一年以來藥監(jiān)局由臺系列改革政策，其中工作重心之一就是全面推行仿制藥一致性評價。繼CFDA在2015年11月發(fā)布關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）后，2016年3月5日國務(wù)院辦公廳下發(fā)關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見，2016年3月18日CFDA公布參比制劑選擇、溶曲曲線測定及生物等效性研究三個技術(shù)指導(dǎo)原則，仿制藥一致性評價工作已步入正軌。2016年5月26日，國家食藥監(jiān)總局對仿制藥一致性評價最后定稿，發(fā)布關(guān)于落實(shí)國務(wù)

4、院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見有關(guān)事項的公告，并列由2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄，也就是國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑。該目錄包含289個藥品通用名，細(xì)化到劑型和規(guī)格。這些化藥仿制藥須在2018年底前完成一致性評價。2016年11月7日，我國發(fā)布“十三五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南，將一致性評價列入產(chǎn)品質(zhì)量升級工程，其全面開展對提升中國制藥行業(yè)整體水平、保障公眾用藥安全具有重大意義。國家局、中檢院、網(wǎng)站都設(shè)立了一致性評價專門欄目來推進(jìn)這個工作的進(jìn)行。對企業(yè)來講，仿制藥一致性評價已成為當(dāng)下事關(guān)生死的最重要事

5、件，已獲批上市仿制藥市場存量格局將被重構(gòu)，只保留質(zhì)量水平高、能盡早通過一致性評價的品種；而未來按照新的注冊分類辦法，新申報的仿制藥將完全按照與原研藥品質(zhì)量與療效一致的原則進(jìn)行審評，只有制劑處方工藝能達(dá)到原研藥水平的藥企才有希望不斷獲批新產(chǎn)品上市，過去低水平仿制、蒙混過關(guān)的時代將一去不復(fù)返。二、評價對象和實(shí)施階段1.化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，包括國產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開展一致性評價。2.凡2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評價。3.上述第2款以外的化學(xué)藥品

6、仿制藥口服固體制劑，企業(yè)可以自行組織一致性評價；自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請。4:注射劑將在5-10年內(nèi)完成一致性批評工作。三、參比制劑的選擇和確定1.藥品生產(chǎn)企業(yè)對擬進(jìn)行一致性評價的品種，參照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第61號）要求選擇參比制劑。2.藥品生產(chǎn)企業(yè)按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第99號），將選擇的參比制劑向食品藥品監(jiān)管總局仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室（以下簡稱一致性評價辦公室）備案。行業(yè)協(xié)會可向一致性評價辦公室推薦參比制劑，

7、原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國際公認(rèn)的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)可向一致性評價辦公室申報參比制劑。一致性評價辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報信息向社會公開。食品藥品監(jiān)管總局及時公布推薦和確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價。3.企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗。四、一致性評價的研究內(nèi)容1.在開展一致性評價過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究。包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)比較研究，以及固體制劑溶由曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶由曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

8、對符合人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產(chǎn)企業(yè)申報，一致性評價辦公室組織審核后公布，允許該藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶生試驗的方法進(jìn)行一致性評價。2.開展生物等效性試驗的品種，應(yīng)根據(jù)關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗實(shí)行備案管理的公告（食品藥品監(jiān)管總局公告2015年第257號）規(guī)定的程序備案，并按照以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）等的有關(guān)要求進(jìn)行試驗研究。3.對無參比制劑需開展臨床有效性試驗的品種，區(qū)分兩種情況處理：（1）如屬于未改變處方、工藝的，應(yīng)按一致性評價辦公室的要求進(jìn)

9、行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開展試驗研究；（2）如屬于改變已批準(zhǔn)處方、工藝的，按照藥品注冊管理辦法補(bǔ)充申請有關(guān)要求開展試驗研究。五、一致性評價的程序1.藥品生產(chǎn)企業(yè)完成一致性評價研究后，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第105號）進(jìn)行巾報：（1）國產(chǎn)仿制藥由省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)一致性評價資料的接收和相關(guān)補(bǔ)充申請資料的受理，組織研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品送指定的藥品檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗。完成上述工作后，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門匯總報送一致性評價辦公室。（2）進(jìn)口仿制藥由食品藥品監(jiān)管總局行政

10、服務(wù)受理和投訴舉報中心（以下簡稱受理和舉報中心）受理，對申報資料進(jìn)行形式審查，并通知企業(yè)送三批樣品至指定的藥品檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗。完成上述工作后，由受理和舉報中心匯總報送一致性評價辦公室。2.在中國境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品，由受理和舉報中心負(fù)責(zé)申報資料受理；一致性評價辦公室通知食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）對原境內(nèi)、外上市申報資料進(jìn)行審核，通知食品藥品監(jiān)管總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）對生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行檢查。經(jīng)一致性評價辦公室審核批準(zhǔn)視同通過一致性評價。3.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的仿制藥，按照關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥

11、品注冊分類改革工作方案的公告（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第51號）的有關(guān)要求申報仿制藥注冊申請，由藥審中心審評，批準(zhǔn)上市后視為通過一致性評價。六、復(fù)核檢驗與核查1 .一致性評價樣品的復(fù)核檢驗不適用屬地原則。同一品種的復(fù)核檢驗，原則上由食品藥品監(jiān)管總局指定的同一藥品檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行（名單另行公布）；補(bǔ)充申請樣品的復(fù)核檢驗，按照上述原則執(zhí)行。對未分配復(fù)核檢驗藥品檢驗機(jī)構(gòu)的品種，企業(yè)在提交申報資料前，向一致性評價辦公室提由相關(guān)申請，由一致性評價辦公室提由復(fù)核檢驗藥品檢驗機(jī)構(gòu)名單，報食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)后執(zhí)行。2.對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、規(guī)范性和完整性的核查，由核查中心

12、負(fù)責(zé)總體組織協(xié)調(diào)。其中，對申請人提交的國內(nèi)仿制藥的臨床研究數(shù)據(jù)，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行核查，核查中心進(jìn)行抽查；對申請人提交的進(jìn)口仿制藥的國內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)，由核查中心進(jìn)行核查；對申請人提交的進(jìn)口仿制藥的國外臨床研究數(shù)據(jù)，由核查中心進(jìn)行抽查。一致性評價辦公室可根據(jù)一致性評價技術(shù)評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題，通知核查中心開展有因核查。七、保障措施1.食品藥品監(jiān)管總局一致性評價辦公室負(fù)責(zé)一致性評價工作。組織專家審核確定參比制劑；對企業(yè)提交的一致性評價資料進(jìn)行評價；對有關(guān)政策和工作程序等內(nèi)容進(jìn)行咨詢指導(dǎo)。并負(fù)責(zé)組織藥審中心對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等工作的技術(shù)要求進(jìn)行咨詢指導(dǎo)；負(fù)責(zé)組織核查中心對生

13、產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場核查和臨床核查等工作的技術(shù)要求進(jìn)行咨詢指導(dǎo)；負(fù)責(zé)組織中國食品藥品檢定研究院和各承擔(dān)復(fù)核檢驗工作的藥品檢驗機(jī)構(gòu)對各品種復(fù)核檢驗等工作的技術(shù)要求進(jìn)行咨詢指導(dǎo)。2 .一致性評價辦公室組織設(shè)立專家委員會，專業(yè)范圍覆蓋藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、法學(xué)等。專家委員會負(fù)責(zé)對一致性評價辦公室的評價品種選擇、參比制劑審核、品種評價等工作提由咨詢意見；負(fù)責(zé)審議參比制劑選擇結(jié)果和品種評價結(jié)果；負(fù)責(zé)對一致性評價工作總體部署、重大政策和關(guān)鍵技術(shù)問題提供決策咨詢意見。3.食品藥品監(jiān)管總局和中國食品藥品檢定研究院在門戶網(wǎng)站開設(shè)“仿制藥一致性評價”信息專欄，及時發(fā)布一致性評價工作進(jìn)展，公開參比制劑

14、備案、品種申報、受理等動態(tài)信息，全面引導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)開展一致性評價工作。一致性評價辦公室加快建立專門的信息工作平臺，對工作流程進(jìn)行信息化管理，確保一致性評價工作的公開和透明。4.各省級食品藥品監(jiān)督管理部門要按照國家總局2016年第106號公告要求，做好對行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)一致性評價工作的督導(dǎo)，同時要落實(shí)好資料受理、現(xiàn)場核查和抽樣檢驗、資料匯總和報送工作。八、一致性評價的現(xiàn)實(shí)意義一是有利于提高藥品的有效性。百姓用藥必須實(shí)現(xiàn)安全、有效、可及。新中國成立以來，仿制藥在保障百姓健康和推動中國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展中發(fā)揮了不可替代的作用。但不可否認(rèn)的是，我國仿制藥雖然能夠保證安全性，但部分品種在質(zhì)量和療效上

15、跟原研藥存在一定差異。通過一致性評價工作，我國仿制藥質(zhì)量能夠得到大幅提升，百姓用藥的有效性也能隨之得到保障。二是有利于降低百姓用藥支由，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用。通過一致性評價的仿制藥，其質(zhì)量跟原研藥一樣。臨床上優(yōu)先使用這些“可替代”的仿制藥，能夠大大降低百姓的用藥負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)保支由，提高醫(yī)保基金的使用效率。三是有利于提升醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展質(zhì)量，進(jìn)一步推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化。我國是制藥大國，但并非制藥強(qiáng)國。在國際醫(yī)藥市場，我國還是以原料藥由口為主，制劑由無論是品種還是金額，所占的比重都較小，而造成這一現(xiàn)象的根本原因在于制劑水平的相對落后。仿制藥一致性評價，將持續(xù)提高我國的藥用輔料、包材以及仿制藥質(zhì)量，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)

16、業(yè)的優(yōu)勝劣汰、轉(zhuǎn)型升級步伐，提升我國制劑生產(chǎn)水平，進(jìn)一步推動我國制劑產(chǎn)品走向國際市場，提高國際競爭能力。四是有利于推進(jìn)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革。產(chǎn)品質(zhì)量是供給側(cè)問題，是如何更好地滿足市場需求的問題，也是結(jié)構(gòu)性問題。仿制藥質(zhì)量提高了，臨床上實(shí)現(xiàn)與原研藥相互替代，就能夠推動藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)性改革，改變現(xiàn)原研藥在有的大醫(yī)院藥品銷售比達(dá)到80%的局面，有利于降低醫(yī)藥總費(fèi)用支由，有利于淘汰落后產(chǎn)能，提高仿制藥的競爭力。醫(yī)藥企業(yè)通過開展仿制藥一致性評價，也有利于創(chuàng)新。制劑是有效成分、輔料和包材的有機(jī)結(jié)合，一致性評價將促進(jìn)企業(yè)更多地進(jìn)行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑水平。九.一致性評價有效改善仿制藥

17、質(zhì)量，提升藥企市場份額，從而提高行業(yè)集中度我國通過GMP的藥企有5000多家，絕大多數(shù)是仿制藥企業(yè)，“小，散，舌L”現(xiàn)象突生，也是受到一致性評價政策沖擊的主要對象；目前CFDA共批準(zhǔn)18.9萬個藥品批文，但僅有4-5萬個批文實(shí)際生產(chǎn)和銷售，約2/3是僵尸批文。大量國產(chǎn)仿制藥屬低水平仿制，與原研制劑相比安全低效甚至無效；國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量低劣，行業(yè)平均毛利率僅為5-10%,遠(yuǎn)低于國際仿制藥平均40-60%的毛利率；仿制藥企面臨洗牌，淘汰過剩產(chǎn)能，淘汰僵尸批文，提高行業(yè)集中度，提高行業(yè)利潤率，最終促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展。未來，能夠通過一致性評價生產(chǎn)同一種藥品的企業(yè)很有可能僅余下3-5家，形成單種藥品寡頭壟斷

18、局面，低劣競爭者的退生有望使存活企業(yè)的利潤率向國際水平看齊。到目前細(xì)則已經(jīng)非常清晰，按照此前CFDA的部署，一致性評價工作以企業(yè)為主體，要求企業(yè)主動確認(rèn)需要評價的品種、選擇參比制劑并開展對比研究。企業(yè)緊鑼密豉地開展研究，以期能在正式開展后早日通過評價。從國家公布的參比制劑備案上表上看我們看到國內(nèi)絕大多數(shù)實(shí)力企業(yè)已經(jīng)參與到這個研究工作中。企業(yè)已經(jīng)從過去的迷茫猶豫徘徊中清醒過來，都組織科研人員調(diào)配資金投入到這場以提高產(chǎn)品質(zhì)量為主的一致性評價工作中。對于手里持有上百個仿制藥文號的大型藥企未來幾年一致性評價都是重中之重的工作。中國目前制藥企業(yè)5000多家，只有25%企業(yè)營收超過7500萬。若按凈利率1

19、0%計算，75%的企業(yè)凈利潤小于750萬。目前一致性評價的報價在500萬,對于75%的企業(yè)來說，一年的凈利潤甚至還不夠做兩種藥的一致性評價一一這對于小型藥企來說是不可承受的致命打擊；尤其對小型藥企的莫些種類藥來說，即使進(jìn)行了一致性評價也很有可能不能通過，因此藥品質(zhì)量不過關(guān)的小型藥企,很有可能因此次評價而成為落后產(chǎn)能從而徹底消失。一致性評價對大企業(yè)來說是一場輸不起的戰(zhàn)斗只能奮力一搏。而對實(shí)力比較弱的一些企業(yè)難免落得被收購兼并和掃地由門的境地，一致性評價對企業(yè)來說冷暖自知。當(dāng)然一致性評價更有利于面向國際市場的仿制藥企業(yè)，CFDA規(guī)定在中國境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線上市并在歐美日上市的藥品，和已在歐美日上市

20、的仿制藥，遞交資料審核通過，視同通過一致性評價；走由國門的藥企有政策優(yōu)惠，一致性評價大大簡化，可獲得時間優(yōu)勢和市場優(yōu)勢。有望借助一致性評價的契機(jī)回到國內(nèi)搶占市場份額。十、一致性評價對CRO的影響目前CFDA已批準(zhǔn)的藥物文號為18.9萬個，但實(shí)際生產(chǎn)銷售的批準(zhǔn)文號只有4萬-5萬個，意味著三分之二以上的文號是沒有實(shí)際生產(chǎn)的“僵尸文號”；一致性評價首批公布的289個品種，涉及17000多個文號，再考慮其他仿制藥和后續(xù)公布品種，一致性評價涉及文號約3萬個；按藥學(xué)評價均價200萬元（較低價格），BE評價均價300萬元計，單個一致性評價項目的均價為：藥學(xué)評價200萬+BE評價300萬等于一致性評價500萬

21、元；一致性評價理論市場規(guī)模：項目數(shù)3萬X評價均價500萬元等于市場1500億元；考慮到許多品種放棄評價，BE豁免，以及藥學(xué)成本波動，可能數(shù)據(jù)會略低，但市場仍然非常龐大?？紤]到非289品種之外的口服固體制劑這個增量會更大。而2017年5月11日和12的四個征求意見稿里提由注射劑要5-10年內(nèi)完成一致性評價，這更加強(qiáng)化了對市場增量的預(yù)期。因此可以預(yù)期藥學(xué)CRO和臨床CRO將獲得巨大的發(fā)展。原來行業(yè)都是摸著石頭過河，誰對政策吃得透，理解得深刻，有渠道獲得更多信息，就能搶占先機(jī)，少走彎路；關(guān)注是否具備全面綜合的研究實(shí)力：藥學(xué)CRO要擁有具備合成，制和J,分析，質(zhì)量，生產(chǎn)，專利和注冊申報背景的合作緊密的

22、研究團(tuán)隊，不能有明顯的短板；一致性評價是個系統(tǒng)工程，要以QbD理念全面綜合地指導(dǎo)研究工作。最新國家政策：目前將臨床機(jī)構(gòu)認(rèn)證改為備案制征求意見稿已經(jīng)下發(fā)，將來有助于促使BE價格從高位回落，因為政策實(shí)施后有個緩沖期。單就目前而言，臨床資源短缺和BE費(fèi)用高企的短期內(nèi)沒有緩解的跡象；由于國家對臨床數(shù)據(jù)的核查日趨嚴(yán)厲，預(yù)計目前實(shí)際可開展BE試驗的臨床機(jī)構(gòu)大約在80-100家左右，按照臨床試驗3-4個月周期估算，單個臨床基地每年可開展10個左右的BE評價項目。BE的要求，比如國外餐前或餐后，目前我國要求餐前餐后都要進(jìn)行，相當(dāng)于增加一倍工作量；還新增要求男女比例，意味著前工作量增加，女性很難找。即目前BE的產(chǎn)能為每年完成800-1000個一致性評價項目，BE資源與行業(yè)需求