冷凍干燥機清潔驗證方案

1、 編號：YZ-SOP-DG-020-00 Lyo-13 型真空冷凍干燥機清潔驗證方案Xxxx 制藥有限公司 Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 1 頁 共 19 頁目目 錄錄1. 概述.21.1 設(shè)備特性描述 .21.2 使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品 .22. 驗證目的.23. 職責(zé).23.1 驗證委員會 .23.2 設(shè)備部 .23.3 質(zhì)量管理部 .23.4 生產(chǎn)技術(shù)部 .33.5 驗證小組.34. 原理.35. 驗證內(nèi)容.35.1 驗證的準(zhǔn)備工作 .35.1.1 驗證所需文件資料.35.1.2 驗證所需的試驗條件.45.2 參照檢測對象的選擇 .45.3 確

2、定最差條件參數(shù) .45.4 確定檢驗方法 .45.5 取樣方法的確定 .45.5.1 化學(xué)驗證取樣.45.5.2 微生物驗證取樣.55.6 取樣回收率試驗 .55.7 確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn) .65.7.1 化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn).65.7.2 微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn).65.8 取樣計劃 .65.8.1 取樣點的確定.65.8.2 驗證次數(shù).65.9 驗證實施 .65.10 擬訂驗證周期，修改設(shè)備清潔程序 .65.11 驗證結(jié)果評定與結(jié)論 .76. 附件.8-19 Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 2 頁 共 19 頁1.概述概述Lyo-13型真空冷凍干燥機是由

3、控制系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)、氣壓系統(tǒng)六個部份組成，各系統(tǒng)結(jié)構(gòu)分布合理，能夠充分利用系統(tǒng)資源。其原理就是把含有大量水分物質(zhì)，預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體，然后在一定真空條件下使水蒸氣直接從固體中升華出來，而物質(zhì)本身留在凍結(jié)時的冰架中，因此干燥后體積不變、疏松多孔。1.1 設(shè)備特性描述設(shè)備特性描述與藥液直接接觸部位為 316L 不銹鋼材質(zhì)，操作結(jié)束實施在位清洗與在位消毒。 1.2 使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品列出用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對加工過程進(jìn)行簡單描述。（附件 1）2.驗證目的驗證目的 為確認(rèn) Lyo 13型真空冷凍干燥機的清潔程序

4、能夠使設(shè)備清潔后，表面殘余物不超過規(guī)定的殘余物限量，防止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗證方案，進(jìn)行驗證。驗證過程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時，應(yīng)填寫驗證方案變更申請及批準(zhǔn)書，報驗證委員會批準(zhǔn)。3.職責(zé)職責(zé)3.1 驗證委員會驗證委員會3.1.1 負(fù)責(zé)驗證方案的審批。3.1.2 負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。3.1.3 負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。3.1.4 負(fù)責(zé)驗證報告的審批。3.1.5 負(fù)責(zé)發(fā)放驗證證書。3.1.6 負(fù)責(zé)驗證周期的確認(rèn)。3.2 設(shè)備部設(shè)備部3.2.1 負(fù)責(zé)組織試驗所需儀器、設(shè)備的驗證。3.3 質(zhì)量管理部質(zhì)量管理部3.3.1 負(fù)責(zé)

5、擬訂驗證方案。3.3.2 負(fù)責(zé)驗證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。3.3.3 負(fù)責(zé)取樣及對樣品的檢驗。3.3.4 負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。 Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 3 頁 共 19 頁3.4 生產(chǎn)技術(shù)部生產(chǎn)技術(shù)部3.4.1 負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。3.4.2 負(fù)責(zé)根據(jù)驗證試驗結(jié)果，修改設(shè)備清潔程序。3.5 驗證小組驗證小組3.5.1 參與擬訂驗證方案。3.5.2 負(fù)責(zé)驗證方案實施。3.5.3 負(fù)責(zé)收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗證報告，報驗證委員會。4.原理原理本驗證方案選擇最不利清潔條件，對 Lyo 13型真空冷

6、凍干燥機清潔程序進(jìn)行驗證。首先，根據(jù)活性成分的最低日治療劑量（MTDD）等參數(shù)，取 MTDD 的 1/1000 為殘留物限度。經(jīng)科學(xué)計算確定各種取樣條件下的殘余物限量；然后，用棉簽擦拭取樣、最終沖洗水取樣，對取得的樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗和微生物檢驗，將所得的結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比較。若檢測結(jié)果均低于殘余物可接收限量，則可證實設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。5.驗證內(nèi)容驗證內(nèi)容5.1 驗證的準(zhǔn)備工作驗證的準(zhǔn)備工作5.1.1 驗證所需文件資料驗證所需文件資料進(jìn)行設(shè)備清潔驗證前，所有與驗證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器應(yīng)進(jìn)行過驗證，儀表、計量器具等應(yīng)校正合格，檢驗方法經(jīng)驗證證明符合清潔驗證對準(zhǔn)確度、精密度、選擇性的要

7、求，設(shè)備、儀器等應(yīng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程、維護保養(yǎng)規(guī)程，對驗證試驗的樣品應(yīng)建立相應(yīng)的檢驗操作規(guī)程。 表 1. 驗證所需的文件資料及存放處是否具備資料名稱有無存放處空氣凈化系統(tǒng)驗證報告設(shè)備使用說明書凍干機清潔消毒程序檢驗儀器檢定記錄及鑒定證書檢查人/日期： 復(fù)核人/日期： Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 4 頁 共 19 頁將儀器、儀表、量具清單及校正情況記錄于附件 2。5.1.2 驗證所需的試驗條件驗證所需的試驗條件列出驗證所需的試驗條件（附件 3），包括：5.1.2.1 清潔劑、消毒劑。5.1.2.2 試劑、試液、對照品等。5.1.2.3 儀器、器具等

8、。5.1.2.4 其它條件。5.2 參照檢測對象的選擇參照檢測對象的選擇本驗證方案以活性成分為主要檢測對象，使用本設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)注射用硫酸奈替米星，在設(shè)備生產(chǎn)該品種結(jié)束后，進(jìn)行清潔驗證。參照檢測對象選擇與確定表見附件 4。5.3 確定最差條件參數(shù)確定最差條件參數(shù)根據(jù)本設(shè)備及其加工的產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來計算殘余物限量。參數(shù)名稱、選擇原則見表 2。表 2. 設(shè)備清潔驗證最差條件參數(shù)選擇條件參數(shù)名稱選擇原則最低日治療劑量（MTDD）的 1/1000（g）選本組產(chǎn)品中的最小值日服用劑量（ml 或 mg）選本組產(chǎn)品中的最大值批量（g 或 ml）選本組產(chǎn)品中的最小值棉簽取樣面積（c

9、m2/棉簽）25設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積（cm2）取實測值沖洗液體積（ml）取實際用量確定結(jié)果見附件 5。5.4 確定檢驗方法確定檢驗方法棉簽擦拭取樣：樣品用 HPLC 或靈敏度類似的方法進(jìn)行檢測。最終沖洗水取樣：樣品用紫外分光光度法進(jìn)行檢測，同時用沖洗用水做空白對照。微生物取樣：用菌落計數(shù)法進(jìn)行檢測。5.5 取樣方法的確定取樣方法的確定5.5.1 化學(xué)驗證取樣化學(xué)驗證取樣5.5.1.1 棉簽擦拭取樣 Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 5 頁 共 19 頁針對設(shè)備最難清洗的部位進(jìn)行取樣，主要用于評價清潔后活性成分在設(shè)備上可能的殘留量。取樣方法：用事

10、先經(jīng)滅菌注射用水濕潤的脫脂棉簽充分擦拭。在取樣范圍內(nèi)，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊；翻轉(zhuǎn)取樣棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。完成后放入已經(jīng)滅菌處理的具塞試管（內(nèi)盛約 10ml 滅菌生理鹽水）中振搖，對浸出液進(jìn)行檢查。5.5.1.2 最終沖洗水取樣用最終沖洗用水作為樣品進(jìn)行檢測，評價水溶性成分的潛在殘留量。5.5.2 微生物驗證取樣微生物驗證取樣微生物取樣在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，應(yīng)與化學(xué)驗證取樣在不同的取樣點取樣。5.5.2.1 棉簽擦拭法取樣評價最難清洗部位的微生物污染情況。將無菌棉簽用滅菌生理鹽水潤濕，在最難清洗部位擦拭取樣。取樣方法同化學(xué)驗證取樣。5.5.2.

11、2 最終沖洗水取樣評價整個設(shè)備表面微生物污染情況。用沖洗用水做空白對照，檢測最終沖洗水中的微生物數(shù)量。5.6 取樣回收率試驗取樣回收率試驗用參照檢測對象的對照品配制一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，定量涂布于和設(shè)備材質(zhì)相同或類似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實際情況，用確定的取樣方法進(jìn)行取樣、檢測。計算測定結(jié)果與實際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法進(jìn)行 4 次回收率試驗，取計算結(jié)果的平均值作為取樣方法的回收率。若不進(jìn)行回收率試驗，則取樣方法的回收率一般取 50% 。驗證方法：1).準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的 200mm200mm 的不銹鋼板。2).在鋼板上劃出 100mm100mm 的區(qū)域，每隔 50mm 劃線

12、，形成 4 快50mm50mm 的方塊。3).精密稱取硫酸奈替米星適量,加水制成 20g/ml 的溶液，定量裝入噴霧器。4).將約 5ml 溶液盡量均勻的噴在 200mm200mm 的不銹鋼板上。5).溫和地烘干不銹鋼板,按擦拭取樣方法擦拭,每一個方塊(25cm2)換一個棉簽。完成后放入已經(jīng)滅菌處理的具塞試管（內(nèi)盛約 10ml 滅菌生理鹽水）中振搖，對浸出液進(jìn) Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 6 頁 共 19 頁行檢查。6).按 ZL-TMS-QA-007-00 高效液相色譜法測定。5.7 確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn)確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn)5.7.1 化學(xué)樣品可接

13、受標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn)(1)參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，按規(guī)定的清潔程序清潔設(shè)備，首先對設(shè)備表面進(jìn)行外觀檢查，應(yīng)無可見殘留物或殘留物氣味。(2)棉簽擦拭法取樣，每一取樣棉簽最大允許殘留量（g）計算公式為：最低日治療劑量（MTDD）的 1/1000最小批量取樣面積取樣回收率最大日服用劑量設(shè)備內(nèi)表面積(3)沖洗水取樣，每 ml 沖洗水中的最大允許殘留量（g）計算公式為：最低日治療劑量（MTDD）的 1/1000最小批量取樣回收率 最大日服用劑量沖洗水體積5.7.2 微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn) 棉 簽 取 樣 法：不得檢出最終沖洗水取樣：不得檢處5.8 取樣計劃取樣計劃5.8.1 取樣點的確定

14、取樣點的確定棉簽擦拭法：應(yīng)選擇最難清洗的部位作為取樣點。根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面、實際經(jīng)驗判斷設(shè)備最難清洗的部位。溶媒?jīng)_洗法：將設(shè)備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測樣品。最終沖洗水：設(shè)備最后一次用水沖洗后，取沖洗水作為檢測樣品，以沖洗用水做空白對照。清潔驗證取樣點確認(rèn)表附件 6。5.8.2 驗證次數(shù)驗證次數(shù)檢測對象所對應(yīng)的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn) 3 批，每批清潔后，均應(yīng)按本驗證方案進(jìn)行驗證。5.9 驗證實施驗證實施經(jīng)確定的驗證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按 Lyo-13型真空冷凍干燥機清潔程序進(jìn)行清潔，記錄清潔過程。清潔結(jié)束后，按取樣計劃進(jìn)行取樣、檢測，檢測結(jié)果記錄于附件 7。驗證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行 3

15、 次。5.10 擬訂驗證周期，修改設(shè)備清潔程序擬訂驗證周期，修改設(shè)備清潔程序 Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 7 頁 共 19 頁驗證小組負(fù)責(zé)根據(jù)驗證結(jié)果擬訂驗證周期（附件 8），生產(chǎn)技術(shù)部根據(jù)驗證結(jié)果修改設(shè)備清潔程序，報驗證委員會。5.11 驗證結(jié)果評定與結(jié)論驗證結(jié)果評定與結(jié)論選擇最不利條件，以活性成分硫酸奈替米星為主要檢測對象，生產(chǎn)該品種結(jié)束后，依據(jù)清潔規(guī)程對真空冷凍干燥機進(jìn)行清洗驗證。設(shè)備部負(fù)責(zé)收集各項驗證、試驗結(jié)果記錄，驗證小組根據(jù)驗證、試驗結(jié)果進(jìn)行結(jié)果評定（附件 9），起草驗證報告（附件10）報驗證委員會。 驗證委員會負(fù)責(zé)對驗證結(jié)果進(jìn)行綜合

16、評審，做出驗證結(jié)論（附件 11），發(fā)放驗證證書（附件 12），確認(rèn)設(shè)備驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應(yīng)包括：(1)驗證試驗是否有遺漏？(2)驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？(3)驗證記錄是否完整？(4)驗證試驗結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補充試驗？6.附件附件 Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 8 頁 共 19 頁附件 1. 生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述設(shè)備編號HS03A040017設(shè)備名稱真空冷凍干燥機設(shè)備型號Lyo-13所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置灌裝間產(chǎn)品編號產(chǎn)品名稱規(guī)

17、格批量活性成分關(guān)鍵工藝條件1注射用硫酸奈替米星生產(chǎn)產(chǎn)品描述：檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗證小組/日期： Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 9 頁 共 19 頁附件 2. 驗證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況驗證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況驗證方案Lyo-13 型真空冷凍干燥機清潔驗證方案檢測對象澄明度檢測，化學(xué)指標(biāo)，微生物指標(biāo)名 稱規(guī)格型號校正結(jié)果校正證書編號校 正有效期澄明度檢測儀 內(nèi)毒素檢測儀電熱恒溫水塔鍋納氏比色管具塞量筒電熱恒溫干燥箱潔凈工作臺檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗證小組/日期： Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公

18、司司 YZ-SOP-DG-020-00第 10 頁 共 19 頁附件 3. 驗證所需試驗條件驗證所需試驗條件驗證方案Lyo-13 型真空冷凍干燥機清潔驗證方案檢測對象澄清度，化學(xué)指標(biāo)，微生物指標(biāo)名稱規(guī)格數(shù)量準(zhǔn)備方法甲醇色譜級500ml75%乙醇1000ml95$mMml95%乙醇加水適量至 1000ml1%NaOHAR取 NaOH1 克加純化水至 100ml營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)脂按中國藥典 2000 年版附錄H方法制備 試驗條件檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗證小組/日期： Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 11 頁 共 19 頁附件 4. 設(shè)備清潔規(guī)程驗

19、證檢測對象選擇與確定表設(shè)備清潔規(guī)程驗證檢測對象選擇與確定表名 稱在水中的溶解度（g/100ml）最低日治療劑量（MTDD）的1/1000備注活性成分檢測對象選擇確定 質(zhì)量管理部： 年 月 日 Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 12 頁 共 19 頁確認(rèn)驗證小組/日期：附件 5 .設(shè)備清潔規(guī)程驗證最差條件參數(shù)確定表設(shè)備清潔規(guī)程驗證最差條件參數(shù)確定表設(shè)備編號HS03A040017設(shè)備名稱真空冷凍干燥機設(shè)備型號Lyo-13所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置灌裝間產(chǎn)品名稱活性成分最低日治療劑量（MTDD）的 1/1000批量日用劑量（ml/日）參數(shù)名稱選擇原則單

20、位參數(shù)值最低日治療劑量（MTDD）的 1/1000選最小值g批量選最小值g 或 ml每日服用劑量選最大值ml 或 g棉簽取樣面積固定值cm2設(shè)備內(nèi)表面積取實測值cm2沖洗液的體積取實際用量ml參數(shù)確定取樣回收率取實測值或約定值（50%） Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 13 頁 共 19 頁確認(rèn)驗證小組/日期： Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 14 頁 共 19 頁附件 6. 設(shè)備清潔程序驗證取樣點確定表設(shè)備清潔程序驗證取樣點確定表設(shè)備編號HS03A040017設(shè)備名稱真空冷凍干燥機設(shè)備型號Lyo-13所屬

21、部門化藥凍干粉針車間存放位置灌裝間取樣點編號取樣點位置取樣方法檢驗?zāi)康膫渥1001擱板棉簽擦拭微生物、殘留物N1002擱板水沖洗法微生物、殘留物N1003擱板水沖洗法微生物、殘留物N2001擱板棉簽擦拭微生物、殘留物N2002擱板水沖洗法微生物、殘留物N2003擱板水沖洗法微生物、殘留物N3001擱板棉簽擦拭微生物、殘留物 N3002擱板水沖洗法微生物、殘留物N3003擱板水沖洗法微生物、殘留物檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗證小組/日期： Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 15 頁 共 19 頁 附件 7. 檢測結(jié)果記錄檢測結(jié)果記錄設(shè)備編號HS

22、03A040017設(shè)備名稱真空冷凍干燥機設(shè)備型號Lyo-13所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置灌裝間化學(xué)檢測結(jié)果微生物檢測結(jié)果檢測項目外觀檢查棉簽擦拭取樣最終沖洗水取樣棉簽擦拭取樣最終沖洗水取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)無可見殘留物或氣味 克 克不得檢出不得檢出N1-001N1-002N1-003N2-001N2-002N2-003N3-001N3-002取樣點N3-003結(jié)果評價 檢測人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗證小組/日期：附件 8. Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 16 頁 共 19 頁設(shè)備清潔程序驗證周期設(shè)備清潔程序驗證周期設(shè)備編號HS03A040017設(shè)

23、備名稱真空冷凍干燥機設(shè)備型號Lyo-13設(shè)備位置灌裝間程序編號WS-SOP-GY-015-00名稱真空冷凍干燥機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分溶解度（g/ml）最低日治療劑量（MTDD）的1/1000日用劑量使用該設(shè)備的產(chǎn)品描述定 期再驗證變更控制在下列情況下，應(yīng)對本檢驗方法進(jìn)行再驗證：1. 清潔程序有重要修改，可能會影響清潔效果時；2. 生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會影響殘余物的可接受限度時；3. 生產(chǎn)設(shè)備有重大變化；4. 認(rèn)為有必要對清潔質(zhì)量進(jìn)行檢查時。確認(rèn)驗證小組 年 月 日質(zhì)量管理部 年 月 日 驗證委員會 年 月 日 Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 17 頁 共 19 頁附件 9.驗證結(jié)果評定表驗證結(jié)果評定表 驗證名稱Lyo-13 型真空冷凍干燥機清潔驗證方案編號YZ-SOP-DG-020-00驗證結(jié)果評價及建議確認(rèn) 驗證小組/日期： Xxxxxx 制藥有限公制藥有限公司司 YZ-SOP-DG-020-00第 18 頁 共 19 頁附件 10.驗驗 證證 報報 告告 年 月 日至 年