山東大學(xué)新藥設(shè)計(jì)(網(wǎng)絡(luò)B)

1、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)模擬卷得分 評(píng)卷人一、填空題1、期臨床試驗(yàn)初步評(píng)價(jià)藥物的 療效 。合適劑量及條件2、期臨床試驗(yàn)的目的是確定藥物的 安全性 和 治療作用 。有效性和安全性3、定量構(gòu)效關(guān)系中Hansch方法常用的參數(shù)有 電性參數(shù) 理化參數(shù) 、 疏水性參數(shù)分子排拓?fù)鋮?shù) 、 立體參數(shù)量子化學(xué)指數(shù) 。4、受體是一個(gè)大分子或大分子 復(fù)合物蛋白質(zhì) ，它與具有高度 復(fù)合物特異 性的激動(dòng)劑結(jié)合，并隨之產(chǎn)生一系列的特定反應(yīng)。5、藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)是藥物受體之間通過 化學(xué)鍵 形成 藥物-受體 復(fù)合物。6、經(jīng)典的電子等排體是指 結(jié)構(gòu)價(jià)電子數(shù) 相同的原子或基團(tuán)以及環(huán) 系等價(jià)體內(nèi)等價(jià) 的元素。7、藥物的基本屬性

2、是： 安全性 、 有效性 、 質(zhì)量可控性 。8、電子等排體是指含有相同的原子數(shù)和 價(jià)電子數(shù) 、體積 相同相似 的分子或離子。9、雙前藥是無活性的藥物分子在 體內(nèi) 經(jīng)過 酶或非酶作用 釋放出有活性的藥物。9、已知苯甲酸的pKa = 4.19, 對(duì)甲基苯甲酸的pKa = 4.36, s p-CH3 為 1 -0.17 。10. 構(gòu)成DNA的堿基有 A腺嘌呤 、 G鳥嘌呤 、 C 胞嘧啶 尿嘧啶U 、 T胸腺嘧啶 、。補(bǔ)：構(gòu)成RNA、DNA的糖分別為核糖核酸和脫氧核糖核酸得分 評(píng)卷人二、簡(jiǎn)答題 1、指出以下原子或基團(tuán)哪些互為電子等排體: 1CH4 2CH3 3CH2 4CH 5NH2 6NH 7O

3、8N 9OH 答：CH3與NH2、OH CH與N CH2與NH、O答：4CH和8N，2CH35NH29OH，3CH26NH7O互為電子等排體。2、寫出pivampicillin(structure 1)在體內(nèi)釋放出母體藥物的代謝過程用結(jié)構(gòu)式表示。Structure 1答：3寫出構(gòu)成DNA和RNA的所有堿基和戊糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。見頁(yè)面底部圖4、藥物產(chǎn)生藥效的決定因素是什么？答：決定因素：1藥物在作用部位的濃度。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程將影響藥物在受體部位的濃度，而轉(zhuǎn)運(yùn)過程又受藥物理化性質(zhì)的影響。2藥物和受體的相互作用力。藥物和受體形成復(fù)合物，產(chǎn)生生理與生化變化，它主要依賴于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，同時(shí)也受代謝和運(yùn)轉(zhuǎn)

4、的影響。5、簡(jiǎn)述-內(nèi)酰胺酶抑制劑、ACE抑制劑、HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。答： 內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用：抗菌藥；首先與B-內(nèi)酰胺酶生成酰化酶保護(hù)B-內(nèi)酰胺環(huán)，與B內(nèi)酰胺類抗生素合用減少耐藥菌的產(chǎn)生，用于增強(qiáng)抗菌作用。主要用于產(chǎn)酶的葡萄球菌和革蘭陰性桿菌的所致的各種感染。  ACE抑制劑機(jī)制及作用： 抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)變成血管緊張素II，使血管緊張素II和醛固酮生成減少血壓減少，用于治療個(gè)性高血壓。 HMGCoA復(fù)原酶抑制劑及應(yīng)用：作為膽固醇合成的特異性抑制劑，抑制膽固醇的生物合成，明顯降低TC、LDL和升高HDL。用于治療高膽固醇血癥。防止高血脂癥及動(dòng)脈

5、粥樣硬化癥，調(diào)節(jié)內(nèi)源性膽固醇的靶點(diǎn)，具有選擇性抑制HMG-CoA復(fù)原酶的化合物，阻斷膽固醇的生物合成。得分 評(píng)卷人三、論述題 1、藥物從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過程。答：包括某種疾病和治療靶點(diǎn)確定的基礎(chǔ)研究和可行性分析；先導(dǎo)物體內(nèi)外檢測(cè)的生物檢測(cè)的生物模型和方法學(xué)的建立；藥理、藥代和安全性研究；制劑學(xué)；專利申請(qǐng)以及人體期、期、期臨床研究和上市銷售。答：1、化合物廣泛篩選，初產(chǎn)生生物活性評(píng)價(jià)。2、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)鑒定。3、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，被選藥物鑒定。4、毒理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、制劑穩(wěn)定性研究、化學(xué)過程研究。5、整理資料，申請(qǐng)進(jìn)行臨床研究。6、進(jìn)行期臨床。7、藥品的注冊(cè)備案。8、批準(zhǔn)注冊(cè)。9、

6、上市。2、以圖示并說明藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)。答：當(dāng)莨菪堿類藥物與M膽堿受體作用時(shí)，如圖19-1，莨菪醇的N以和M膽堿受體有離子鍵相互作用，酯的羰基部分可和M膽堿受體有偶極-偶極的相互作用，莨菪酸的羥基和M膽堿受體有氫鍵相互作用，苯環(huán)和M膽堿受體的疏水區(qū)有疏水鍵。答：D + R = DR " E藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)是藥物受體之間通過化學(xué)鍵形成藥物-受體復(fù)合物。P1923、試述先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑和優(yōu)化方法。答：1、從天然產(chǎn)物中得到。2、根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)新藥。3、以現(xiàn)有藥物作為新藥研究的基礎(chǔ)。 4、用藥理模型篩選新藥5、通過代謝物研究發(fā)現(xiàn)新藥。6、組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先

7、導(dǎo)物。7、幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物。8、基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物。方法：采用生物電子等排體進(jìn)行替換、前藥設(shè)計(jì)、軟藥設(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系研究等。參考答案：一天然產(chǎn)物1植物來源2微生物來源3內(nèi)源性活性物質(zhì)4動(dòng)物、海洋生物等體內(nèi)活性成分二合理藥物設(shè)計(jì) 基于生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上，以酶受體、離子通道及核酸等為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。三 以現(xiàn)有藥物為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)新藥1現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)改造2利用藥物副作用開發(fā)新藥四通過代謝物研究發(fā)現(xiàn)新藥五組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)物六幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)七基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物4舉例說明利用前藥設(shè)計(jì)提高某些藥物在腦部組織的持續(xù)釋放。答：多巴胺由于其結(jié)構(gòu)性質(zhì)，難以通過血腦屏障，為

8、此改用L-多巴作為前藥使用，它是一種氨基酸能通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦部，其在腦部經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)為多巴胺發(fā)揮藥效。然而因?yàn)轶w內(nèi)脫羧酶的廣泛存在，大部分藥物在腦外已經(jīng)被脫去羧基，進(jìn)入腦部的量?jī)H為給藥量的1%，不僅達(dá)不到治療濃度，且在外周生成的大量多巴胺可產(chǎn)生惡心、嘔吐等多副作用，可運(yùn)用氧化-復(fù)原轉(zhuǎn)釋的原理，即可實(shí)現(xiàn)使多巴胺定向進(jìn)入腦部的目的。答：某些酯溶性小而難以轉(zhuǎn)運(yùn)到腦部的藥物，用前藥的方法可改善轉(zhuǎn)運(yùn)的理化性質(zhì)，從而進(jìn)入腦部以多巴胺和r-氨基丁酸為例說明其過程。利用氧化-復(fù)原轉(zhuǎn)釋的原理，可實(shí)現(xiàn)使多巴氨定向進(jìn)入腦部的目的。其過程是：P113 倒數(shù)第六行開始參考答案：利用二氫吡啶為載體N-甲基二氫吡啶甲酸與含有-NH2的藥物形成酰胺前藥，提高了藥物的脂溶性，使該前藥在體內(nèi)迅速分布于腦內(nèi)及全身，然后被酶促氧化成季銨鹽，除腦以外的其他組織的季銨鹽迅速?gòu)捏w消除，而在腦內(nèi)的季銨鹽酰胺鍵被酶促裂解較慢，到達(dá)在腦內(nèi)持續(xù)釋放母體藥物的目的。of rural drinking water sources, protection of drinking water sources in rur