PARP抑制劑研發(fā)故事

1、PARP抑制劑新藥開發(fā)的這些年那些事ASCO：AmericanSocietyofClinicalOncology,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)最近頻繁出現(xiàn)的幾起關(guān)于PARP抑制劑的事件重新燃起大家對(duì)PARP抑制劑新藥臨床開發(fā)劇烈競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)注.PART抑制劑竟然成了網(wǎng)紅.2021年6月Tesaro公布了Niraparib的最新3期臨床結(jié)果并且稱2021年底將向FDA遞交NDA；2021年8月輝瑞140億美元收購(gòu)Medivation,主要相中的就是其PARP抑制劑Talazoparib：2021年8月ClovisOncology的Rucaparib新藥申請(qǐng)NDA被FDA受理：2021年9月8日Clovisonc

2、ology公司透露,FDA決定不再就其PARP抑制劑Rucaparib治療卵巢癌的NDA召開咨詢委員會(huì).Rucaparib的該申請(qǐng)獲得過優(yōu)先審評(píng),預(yù)定審批日期為2021年2月23日.2021/8/24,我國(guó)的仃濟(jì)神州BeiGene宣布其PARP抑制劑BGB-290獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)在中國(guó)開展臨床.目前大局部的化療藥物和放療都是通過直接或者間接攻擊DNA,造成DNA損傷.如果抑制腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)功能,那么會(huì)大大提升放化療的療效,防止產(chǎn)生耐藥.PARP抑制劑就是能夠抑制DNA單鏈損傷的修復(fù)過程.PARP是聚腺昔二磷酸核糖聚合酶的簡(jiǎn)稱,對(duì)修復(fù)DNA的損傷并維持基因組的完整起著關(guān)鍵作用.PARP是

3、個(gè)大家族有18個(gè)成員,其中PART-1介導(dǎo)的DNA修復(fù)起著多重分子生物學(xué)效應(yīng):一方面PARP能修復(fù)因氧化或化療藥物引起的DNA受損,是導(dǎo)致化療或放療耐藥的重要因素；另一方面,根據(jù)合成致死理論,兩個(gè)基因之間假設(shè)存在合成致死作用,當(dāng)其中任何一個(gè)基因單獨(dú)受到抑制或發(fā)生突變時(shí),細(xì)胞的生存不受影響,但同時(shí)抑制兩個(gè)基因?qū)?dǎo)致細(xì)胞凋亡.PARP和BRCA是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩個(gè)主要基因,是守護(hù)我們細(xì)胞健康的“左右護(hù)法.由于環(huán)境的影響,我們身體里隨時(shí)隨地都在發(fā)生DA突變,但由于這兩個(gè)護(hù)法的存在,保證了DA突變后,99.9999%以上都能被順利修復(fù),不然癌癥發(fā)病率會(huì)比現(xiàn)在高得多.但有些人由于先天或者后天

4、原因,細(xì)胞BRCA基因本身就發(fā)生了突變,失去活性,因而他們的DA突變后修復(fù)概率大大減弱,會(huì)快速積累更多的基因突變,這類人群產(chǎn)生癌癥的概率也就大大增加.由于還不完全清楚的原因,BRCA突變后主要影響女性,尤其會(huì)導(dǎo)致卵巢癌和乳腺癌提升.乳腺癌概率從不到10%,增加到55%到65%.卵巢癌概率從1%,最多增加到39%.BRCA突變對(duì)癌細(xì)胞來說是雙刃劍.一方面,它是優(yōu)勢(shì),由于它能更快地積累基因突變,進(jìn)化得更快,更容易產(chǎn)生耐藥性,等等.但另一方面,它是劣勢(shì),由于已經(jīng)沒有BRCA的癌細(xì)胞,如果再?zèng)]有了PARP,就徹底失去了修復(fù)DA的能力,這會(huì)導(dǎo)致極度混亂,很快細(xì)胞就會(huì)死亡,即使癌細(xì)胞也不行.由于已經(jīng)沒有B

5、RCA,癌細(xì)胞變得非常依賴PARP.一點(diǎn)混亂是優(yōu)勢(shì),徹底混亂誰都受不了.使用PARP抑制劑,BRCA突變癌細(xì)胞會(huì)徹底無法修復(fù)DNA,因此崩潰,而正常細(xì)胞由于還有BRCA存在,沒有PARP仍然能修復(fù)DA,只是效果差一些,但能夠存活.這就是PARP抑制劑作為靶向藥物,選擇性殺死BRCA突變癌細(xì)胞的原因.聽起來PARP抑制劑前途光明的一塌糊涂,事實(shí)上從上世紀(jì)九十年代開始的PARP抑制劑的研發(fā)卻是經(jīng)歷了人生的大起大落.開始的研究很不順利,PARP抑制劑作為化療藥物的聯(lián)合用藥開發(fā),與烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等聯(lián)合用藥的療效都不理想,而且毒性非常大,PARP抑制劑作為化療輔助藥物的初衷破產(chǎn).然而2005年

6、的兩篇ature取得了突破性進(jìn)展,單獨(dú)使用PARP抑制劑可以殺死DNA修復(fù)缺陷型癌細(xì)胞,特別是BRCA1/2突變型癌細(xì)胞BRCA參與DNA修復(fù).PARP抑制劑目前主要針對(duì)人群是乳腺癌和卵巢癌.Iniparib：BSI-201/IniparibBiParSciences公司在2021年開發(fā)的PARP抑制劑BSI-2011期臨床結(jié)果不錯(cuò)后,2021年就進(jìn)行了2期臨床試驗(yàn).在2021年ASC0年會(huì)公布的2期臨床結(jié)果極為優(yōu)異.ASCO會(huì)議剛剛結(jié)束,賽諾菲就急急忙忙宣布5億美元收購(gòu)BiParSciences,然后快馬加鞭大干特干地上馬3期三陰乳腺癌臨床試驗(yàn).可是到了2021年,3期臨床結(jié)果不理想.開發(fā)P

7、ARP抑制劑的業(yè)界陣腳大亂,一時(shí)風(fēng)聲鶴唳.影響的后果就是2021年6月ASCO年會(huì)期間輝瑞把Rucaparib賣給ClovisOncologyo2021年,阿斯利康的Olaparib三期臨床試驗(yàn)宣告失敗.2021年6月同樣ASCO年會(huì)期間默沙東把自家的PARP抑制劑Niraparib賣給了Tesaroo戲劇性的是,Niraparib轉(zhuǎn)賣完之后,2021年研究人員發(fā)現(xiàn)這個(gè)Iniparib不是真正的PARP抑制劑.這樣一起黑色幽默出現(xiàn)了：在前面拼命領(lǐng)跑的Iniparib原來是參加另外一場(chǎng)比賽的,不但自己跑偏了,還把Rucaparib和Niraparib也帶偏了.這樣大公司輝瑞和默沙東就把自家的PA

8、RP抑制劑開發(fā)讓給了小公司ClovisOncology和Tesaroo2Olaparib：KU-0059436/AZD2281/01aparib/Lynparza當(dāng)你看到這個(gè)藥的開發(fā)代號(hào),你肯定也能立即斷定這個(gè)藥也倒手過.是的.最初這個(gè)藥的是英國(guó)劍橋大學(xué)SteveJackson教授成立的KuDOSPharmaceuticals研發(fā)出來的.所以這個(gè)藥是有英國(guó)血統(tǒng)的.到2005年年底的時(shí)候,阿斯利康就把這家公司收入囊中,并用了新的開發(fā)代號(hào)AZD2281oAZD2281單獨(dú)使用在BRCA突變卵巢癌病人的1期試驗(yàn)?zāi)敲丛?006年的ASCO年會(huì)公布.盡管一路曲折,這個(gè)藥后來有了通用名Olaparib,2

9、021年,阿斯利康的Olaparib的3期臨床試驗(yàn)宣告失敗,阿斯利康一度擱置了olaparib開發(fā)工程.2021年,阿斯利康殺了一個(gè)回馬槍,經(jīng)過對(duì)BRCA突變陽性患者數(shù)據(jù)重新分析,加上這款藥物制備工藝的再完善使得該公司重新考慮并繼續(xù)對(duì)這款藥進(jìn)行開發(fā).在擱置Olaparib兩年后決定重啟治療卵巢癌的III期臨床試驗(yàn).2021年12月19日,FDA批準(zhǔn)Olaparib上市.Olaparib批準(zhǔn)后的商品名是LynparzaoNiraparib：2021年從默沙東買來Niraparib后,2021/6/29Tesaro宣布其PARP抑制劑Niraparib在3期卵巢癌大獲成功,并準(zhǔn)備年底向FDA提交新

10、藥申請(qǐng)NDAo3期臨床結(jié)果說明,患者“中位無進(jìn)展生存時(shí)間是21個(gè)月,而對(duì)照組使用化療的病人,只有5.5個(gè)月.“無進(jìn)展生存是癌癥臨床試驗(yàn)最常用的指標(biāo)之一,描述的不是病人總生存時(shí)間,而是有效限制腫瘤的時(shí)間,這段時(shí)間內(nèi),腫瘤可能是縮小,也可能是沒變,總之,沒有惡化,病人生活狀態(tài)會(huì)比擬好,生活質(zhì)量高.21個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月,幾乎是4倍！這下Tesaro火了,股票開市后翻了一倍還多,從$37瞬間飆到$77.Rucaparib：AG-014699/PF-01367338/RucaparibRucaparib這藥的出身,其實(shí)最早是由圣地亞哥公司AgouronPharma阿杰朗研發(fā)出來的,從這個(gè)藥的代號(hào)AG-0

11、14699的開頭字母就可以看出來.所以這個(gè)藥是有美國(guó)血統(tǒng)的.1999年的時(shí)候,AgouronPharma被Warner-Lambert收購(gòu)去了,緊接著2000年的時(shí)候Warner-Lambert被輝瑞以900億的巨資收購(gòu)去.當(dāng)然,那時(shí)是沖著降脂藥立普妥阿托伐他汀而去的.至于PARP抑制劑還不知道在那個(gè)角落里呆著呢.但至少輝瑞沒有把它打包賣掉.輝瑞給了它一個(gè)新的開發(fā)代號(hào)PF-01367338并在2003年左右推進(jìn)臨床試驗(yàn).2006年6月的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上,公布了這個(gè)藥第一個(gè)臨床1期的PARP抑制劑數(shù)據(jù).再后來,就是2021年P(guān)fizer把它賣給了Clovis.ClovisOnc

12、ology公司2021年公布了Rucaparib治療卵巢癌的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果,89%的患者表現(xiàn)出臨床效果,ClovisOncology公司股價(jià)暴漲104%.2021年Rucaparib獲得“突破性治療資格,作為單藥治療BRCA突變的晚期卵巢癌；2021年8月ClovisOncology的Rucaparib新藥申請(qǐng)NDA被FDA受理；2021年9月8HClovisoncology公司透露,FDA決定不再就其PARP抑制劑Rucaparib治療卵巢癌的DA召開咨詢委員會(huì).Rucaparib的該申請(qǐng)獲得優(yōu)先審評(píng),預(yù)定審批日期為2021年2月23日.Talazoparib：LT-673/BMN-673

13、/Talazoparib2006年的時(shí)候從OnyxPharmaceuticals出來的PeterMyer和LeonardPost以及做藥物商業(yè)開發(fā)的中國(guó)人SofieQiao以及CharlesHsu在舊金山灣區(qū)建立了LEADTherapeutics公司.這個(gè)公司獲得中美兩邊投資公司支持,并從中國(guó)做藥物的篩選研發(fā).這其中一個(gè)就是PARP抑制劑,開發(fā)代號(hào)為L(zhǎng)T-673.2021年2月的時(shí)候Biomarin以接近1億美元的價(jià)格收購(gòu)LEADTherapeutics獲得這個(gè)PARP抑制劑.回想起來,如果這起交易不是發(fā)生在Iniparib3期三陰乳腺癌臨床結(jié)果出來之前,估計(jì)交易也就不會(huì)發(fā)生,說不準(zhǔn)LT-67

14、3還沒有進(jìn)入臨床就胎死腹中也未可知.Biomarin獲得LT-673這個(gè)藥后把它改名為BMN-673,后來的通用名就叫做Talazoparibo所以也可以說Talazoparib擁有中國(guó)血統(tǒng).2021年初Biomarin把這個(gè)藥帶入臨床1期.到2021年的時(shí)候Biomarin開始了3期乳腺癌臨床試驗(yàn).Biomarin是一家專注罕見病藥開發(fā)的公司.在臨床中有這么一個(gè)癌癥工程,顯得非常另類.為了專注罕見病藥開發(fā),減少臨床工程開支,2021年8月Biomarin以大概5億美元的價(jià)格把Talazoparib賣給了Medivationo這樣在短短的5年間獲利4億并解除了未來Talazoparib可能失敗

15、的風(fēng)險(xiǎn).Medivation獲得Talazoparib時(shí)隔1年,2021年就發(fā)生了我們前面提到的事件：輝瑞宣布140億美元收購(gòu)Medivationo參與收購(gòu)的公司還有默沙東和賽諾菲.雖然Medivation的前列腺藥Xtandi的出色銷售是被眾多公司爭(zhēng)相搶購(gòu)的最重襄原因,但臨床中號(hào)稱"best-in-class的PARP抑制劑Talazoparib也是被關(guān)注的重要目標(biāo)之一.這也是為什么輝瑞會(huì)出到140億美元高價(jià)的原因.事情開始于2021年4月賽諾菲欲以90億美元的代價(jià)惡意收購(gòu)Medivationo后來也就有了我們知道的輝瑞和默沙東參加這場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn).這些公司都想通過收購(gòu)Medivation獲得PARP抑制劑Talazoparib來找回曾經(jīng)失去的PARP抑制劑的記憶.Veliparib：雅培公司研發(fā)的產(chǎn)品,一直不溫不火,目前仍在3期臨床中.2021年6月FDA專家委員會(huì)11：2要求不批準(zhǔn)Olaparib的時(shí)候,那時(shí)保持臨床開發(fā)Veliparib的雅培還一度認(rèn)為Veliparib有希望超過Olaparib,并成為笫一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的P