醫(yī)藥中常用有機溶劑分類及殘留限度

1、實用文檔醫(yī)藥中常用有機溶劑分類及殘留限度醫(yī)藥中常用有機溶劑分類及殘留限度藥品的殘留溶劑無治療作用并可能對人體的健康和環(huán)境造成危害，本文對國際協(xié)調大會（ICH）制訂的指導原則及各國執(zhí)行情況作了較為詳盡的介紹。藥品的殘留溶劑，又稱有機揮發(fā)性雜質，是指在活性藥物成分、輔料和藥品生產過程中使用和產生的有機揮發(fā)性化學物質。藥品還可被來自包裝、運輸、倉儲中的有機溶劑污染。藥品生產商有責任確保終產品中的任何一種殘留溶劑對人體無害。各國藥監(jiān)部門曾使用不同的藥品殘留溶劑指導原則，為此國際組織展開了協(xié)調工作。 經(jīng)相關程序討論和審查后，國際協(xié)調大會的指導原則于1997年 7月 17日獲得通過，被推薦至國際協(xié)調大會（

2、ICH）的指導委員會采用。該指導原則要求 ，如果某個藥品的生產或純化過程可導致溶劑殘留，就應對這個藥品進行檢測，并且只檢測生產過程或純化中使用或產生的那種溶劑。根據(jù)使用量的多少，可采用累加的方法計算藥品中殘留溶劑的量。如果累加量低于或等于指導原則中的推薦量，則該藥品無需進行殘留溶劑檢測；如果累加量高于推薦量，則必須對該藥品進行殘留溶劑檢測。該指導原則適用于頒布以后上市的所有劑型和給藥途徑，但不適用于在臨床研究階段使用的潛在新藥和新輔料，也不適用于已上市的現(xiàn)有藥物。在某些情況如短期（小于30 天）或局部應用下，視具體情況，溶劑的高殘留量也可接受。按照毒性大小和對環(huán)境的危害程度，該指導原則將溶劑分

3、成三類（所列舉的溶劑并不完全，應對合成和生產過程所有可能的殘留溶劑進行評估）：第一類溶劑是指已知可以致癌并被強烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應避免使用這類溶劑。如果在生產治療價值較大的藥品時不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4Ppm、1, 2二氯乙烷（5Ppm、1, 1二氯乙烷（8ppm）、1， 1， 1三氯乙烷（1500ppm）。第二類溶劑是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。按每日用藥10 克計算的每日允許接觸量如下：2一甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm） >1,1, 2三氯乙烯（80ppm

4、）、 1， 2二甲氧基乙烷（100ppm）、1， 2， 3， 4四氫化萘（100ppm）、2乙氧基乙醇（160ppm）、環(huán)丁碉（160ppm）、口密20 （ 200ppm）、甲酰胺（220ppm）、 正己烷 （ 290ppm） 、 氯苯 （ 360ppm） 、 二氧雜環(huán)己烷（ 380ppm） 、 乙腈 （ 410ppm） 、二氯甲烷（600ppm、乙烯基乙二醇（620ppm、N, N二甲基甲酰胺（880ppm、 甲苯（ 890ppm）、N, N二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基環(huán)己烷（1180ppm）、 1, 2二氯乙烯（1870Ppm、二甲苯（2170ppm、甲醇（3000ppm、環(huán)己烷

5、（3880ppm）、N甲基叱咯烷酮（4840ppm）、。第三類溶劑是指對人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結果呈陰性，但尚無這些溶劑的長期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無需論證的情況下， 殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。這類溶劑包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基異丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。除上述這三類溶劑外，在藥物、 輔料和藥品生產過程中還常用其他溶劑，如1， 1二

6、乙氧基丙烷、1， 1二甲氧基甲烷、2， 2二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。這些溶劑尚無基于每日允許劑量的毒理學資料，如需在生產中使用這些溶劑，必須證明其合理性。美、 日、 歐洲的藥典對這一問題的處理不一樣，被列入清單的毒性有機溶劑的種類和相應的可接受限度也不相同。雖然國際協(xié)調大會（ICH）關于藥品中殘留溶 劑的指導原則在1997 年就已生效，但美國藥典至今尚未完全采納該指導原則。 美國藥典的殘留溶劑檢測歸在附錄中的“有機揮發(fā)性雜質”篇，規(guī)定只有在生產商指出產品中可能有殘留溶劑存在時才進行此檢測，而當生產商根據(jù)其產品的生產、運輸和儲藏的相關知識

7、可以保證產品中無某一種溶劑存在，并且保證如果進行此檢測的話，產品能符合殘留限度要求的時候，就可不進行此檢測。同時還認為，裝在氣密性容器中的物品在運輸過程中不受任何溶劑的污染。美國藥典推薦進行苯、氯仿、二氧雜環(huán)己烷、亞甲基氯、三氯乙烯殘留量檢測。此外，還在一些藥品的各論中指定進行環(huán)氧乙烷的殘留量檢測，除非另有規(guī)定，環(huán)氧乙烷殘留量的可接受限度為10Ppm除此以外，美國藥典不考慮國際協(xié) 調大會（ICH）指導原則中的其他溶劑。第14版日本藥典已采用國際協(xié)調大 會（ICH）的指導原則，將殘留溶劑定義為存在于藥品中，用氣相色譜進行檢測， 限度符合國際協(xié)調大會（ICH）指導原則規(guī)定的有機溶劑。歐洲藥典完全采

8、 納國際協(xié)調大會（ICH）關于殘留溶劑的指導原則。第 4版歐洲藥典敘述了 如何對第一類和第二類溶劑進行鑒別和定量分析的方法，試驗方法還適用于第三類溶劑和限度大于1000ppm（ 0.1 ）的第二類溶劑的定量分析。指導原則編號：化學藥物有機溶劑殘留量研究技術指導原則（第二稿）二OO四年三月一日目錄概述一、有機殘留溶劑的確定（一）、通則（二）、確定進行殘留量研究的有機溶劑時需要考慮的問題1、原料藥制備工藝2、制劑及其臨床應用特點（三）、殘留溶劑分類及研究原則1、第一類溶劑2、第二類溶劑3、第三類溶劑4、第四類溶劑二研究方法的建立及方法學驗證（一）、研究方法的建立1. GC法2. 其他檢測方法8（二

9、）方法學驗證1. 專屬性2. 檢測限3. 定量限4. 線性5. 準確度6. 耐用性三、研究結果的分析及質量標準的制定（一）、有機溶劑殘留量表示方法1、允許日接觸量2、濃度限制3兩種表示方法的比較（二）、制定質量標準的一般原則及階段性要求1、第一類溶劑2、第二類溶劑3、第三類溶劑四需要關注的幾個問題（一）、附錄中無限度規(guī)定和未收載的有機溶（二）、未知有機揮發(fā)物（三）、多種有機溶劑綜合影響（四）、中間體的有機溶劑殘留量（五）、制劑工藝對制劑有機溶劑殘留的影響（六）、輔料有機溶劑殘留的研究及對制劑的影響 附錄 參考文獻 起草說明 著者文案大全實用文檔概述藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產中，以

10、及在制劑制備過程中使 用或產生的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。 根據(jù)國際化學品安全性 綱要、美國環(huán)境保護機構、世界衛(wèi)生組織等一些國際組織的研究結果， 很多有機 溶劑對環(huán)境、人體有一定的危害，因此，為保障藥物的用藥安全，控制產品質量， 需要進行有機溶劑殘留量的研究和控制。本指導原則是在參考人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會(International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH)的有機溶劑殘留量研究指導原

11、則，美國藥典(the United States Pharmacopoeia , USP25 版、英國藥典(British Pharmacopoeia, BP)2002 年版、歐洲藥典(European Pharmacopoeia , EP)2003年版、中國藥典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相關內容的基礎上，以藥物研究開發(fā)本身的規(guī)律為出發(fā)點，同時結合我國藥物研發(fā)的特點，通過分析、研究有機溶劑殘留問題與藥物的安全性、 有效性及質量可控性之間的內在關系，總結形成的對有機溶劑殘留問題的一般認識，希望可以幫助藥物研發(fā)者科學合理的進行有機溶劑殘留方面的研究，也為藥物

12、評價者提供一些指導。本指導原則主要討論原料藥的有機溶劑殘留問題， 通過對原料藥的討論，探 討和總結藥物研究過程中對有機溶劑殘留問題的一般性原則；同時建議藥物研發(fā)者關注制劑和輔料的有機溶劑殘留問題?？紤]到藥物研究開發(fā)的階段性，本指導 原則適用于藥物研發(fā)的整個過程。一、有機殘留溶劑的確定(一)、通則從理論上講，藥物制備過程中所使用的有機溶劑均有殘留的可能，均應進行殘留量的研究。但是，藥物研發(fā)者可以通過對有機溶劑的性質、藥物制備工藝等進行分析，提出科學合理的依據(jù)，有選擇性的對某些溶劑進行殘留量研究，并根據(jù)研究結果制定質量標準，這樣，既可以合理有效的控制產品質量，又有利于降低藥物研究的成本，避免不必要

13、的浪費，也是可行的。因此，藥物研發(fā)者在進行有機溶劑殘留量研究之前，需要首先對藥物中可能存在的殘留溶劑進行分析，以確定何種溶劑是需要進行殘留量的檢測和控制。（二）、確定進行殘留量研究的有機溶劑時需要考慮的問題藥物中有機殘留溶劑與制備工藝密切相關，同時也需要結合制劑及其臨床應用特點來考慮如何對可能殘留的溶劑進行研究。1、原料藥制備工藝原料藥制備工藝中可能涉及的溶劑主要有三種來源：合成原料或反應溶劑、反應副產物、合成原料或其它溶劑引入。其中作為合成原料或反應溶劑是最常見的殘留溶劑來源，本部分主要對此進行討論。影響終產物中殘留溶劑水平的因素較多，主要有：合成路線的長短，有機溶劑在其中使用的步驟，后續(xù)步

14、驟中使用的有機溶劑對之前使用的溶劑的影響，中間體的純化方法、干燥條件，粗品精制方法和條件等等。1 1 合成路線由于有機化學反應及后處理工藝的復雜性，對于在得到終產物之前的第幾步工藝中使用的溶劑可能在終產物中殘留是不可能有一般性的定論的。但是， 一般來說，后面幾步中使用的溶劑的殘留可能性較大，因此，對于較長路線的工藝，尤其需要關注后幾步所使用的各類溶劑。1 2 后續(xù)溶劑的影響后續(xù)使用的溶劑對此前使用溶劑的影響是非常復雜的，取決于各溶劑的性質、后續(xù)反應中物料狀態(tài)以及后續(xù)步驟除去溶劑的方法等。1 3 中間體的影響中間體的處理方法、純化方法和干燥條件等影響中間體的有機溶劑殘留情況，從而對終產品的溶劑殘

15、留量產生影響。2、制劑及其臨床應用特點控制原料藥和/ 或輔料中殘留溶劑的最終目的是控制制劑的殘留溶劑，使之符合規(guī)定。原料藥作為制劑的活性成分，其有機溶劑殘留量是制劑有機溶劑殘留量的重要組成部分。有時候根據(jù)制劑的一些特點，可能對原料藥有機溶劑殘留的研究和限度要求進行特殊性的考慮。需要注意，以下所列的因素并不是孤立的，在考慮下列因素時需要注意它們之間的相互影響。2 1 劑型、給藥途徑不同制劑發(fā)揮療效的機理不同，對其有機溶劑殘留量的要求也可能有所不同。例如對于注射劑，與某些局部使用局部發(fā)揮藥效的皮膚用制劑相比，需要更加關注有機溶劑殘留量的研究。2 2 處方輔料的殘留溶劑也是制劑殘留溶劑的組成部分。通

16、過對處方中所使用輔料的殘留溶劑水平的了解，有利于合理估算原料藥中所能允許存在的溶劑殘留水平。2 3 工藝制劑的制備工藝可能引入新的溶劑，也可能使原料藥和輔料中的殘留溶劑水平降低。例如素片包衣可能引入新的殘留溶劑，干燥工藝可能降低殘留溶劑水平等。2 4 適應癥出于治療一些特殊疾病的考慮，有時候較高水平甚至超出安全值水平的溶劑殘留量也可能被允許，但需要進行充分的利弊分析。2 5 劑量、用藥周期對于高劑量、長期用藥的制劑，與低劑量、短期用藥的制劑相比，需要更加關注有機溶劑殘留量的研究。（三）殘留溶劑分類及研究原則根據(jù)有機溶劑對人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，分為以下四類：1、第一類溶劑第一類溶劑是指

17、人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。因其具有不可接受的毒性或對環(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產中應該避免使用。當根據(jù)文獻或其他相關資料確定合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時，建議重新設計不使用第一類溶劑的合成路線，或者進行替代研究。由于有機溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點，建議替代研究在工藝研究初期即開始進行， 這樣， 有利于將由于溶劑替換對后續(xù)的結構確證、質量研究、穩(wěn)定性考察的影響降至最低。但替代研究是一項比較復雜、耗時的工作，有時候由于條件、時間等的限制，替代研究工作在臨床研究前可能無法充分進行。在嚴格控制殘留量的前提下，藥物可先進入臨床研究。在臨床研究期間、質量

18、標準試行期間、質量標準轉正后，仍需進一步進行替代溶劑的研究工作。因為溶劑的改變可能導致產品物理化學性質以及質量的改變，因此需要進行溶劑改變前后的產品物理化學性質、質量的對比研究，必要時還需要進行結構對比確證，以說明產品的結構是否發(fā)生變化?；诋斍坝袡C合成化學的進展，如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進行殘留量檢測。2、第二類溶劑第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動物實驗）、或可能導致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴重的但可逆毒性的有機溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對病人潛在的不良

19、影響?？紤]到第二類溶劑對人體的危害以及所使用的溶劑在終產品中殘留的可能性，建議對合成過程中所使用的全部第二類溶劑進行殘留量的研究，以使藥物研發(fā)者全面掌握產品質量情況，為最終制定合理可行的質量標準提供數(shù)據(jù)支持。3、第三類溶劑第三類溶劑是 GM減其他質量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性 溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%，因此建議可僅對用于終產品精制的第三類溶劑進行研究。4、第四類溶劑第四類溶劑是指在藥物的生產過程中可能會使用到，但目前尚無足夠的毒理學資料的溶劑。對于這類溶劑，建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產工藝和溶劑的特點，必要時進行殘留量的研究。隨著對這

20、類溶劑毒理學等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結果將對其進行進一步的歸類。二研究方法的建立及方法學驗證在確定了需要進行殘留量研究的溶劑后，需要通過方法學研究建立合理可行的檢測方法。 目前，常用的檢測方法為氣相色譜法（ Gas Chromatography , GC ,也有其他有一些檢測方法。（一）、研究方法的建立1. GC 法GC法具有檢測靈敏度較高，選擇性較好的特點，采用此法所需的樣品用量較少，基本可以滿足所有有機溶劑殘留量測定的要求。采用GC法時，需要結合藥物和所要檢測的溶劑的性質，通過方法學研究確定合適的檢測條件。由于通常要同時檢測多種溶劑，為操作的可行性和簡便性，建議盡量采用同樣的檢測條件控

21、制盡量多種類的有機溶劑。1 1 需要注意的問題1 1 1 進樣方法GC1包括溶液直接進樣和頂空進樣兩種進樣方法。通常情況下，沸點高的溶劑可以采用溶 液直接進樣法，沸點低的溶劑建議采用頂空進樣法。當樣品本身對測定有影響時，也建議采用頂空進樣法。1 1 2 供試品溶液和對照品溶液的制備對于固體原料藥，如采用溶液直接進樣法，需先用水或合適的溶劑使原料藥溶解，以使其中的有機溶劑釋放于溶液中，才能被準確測定。如采用頂空進樣法，通常以水作溶劑；當藥物不溶于水， 但可溶于一定濃度的酸或堿液中時，可采用不揮發(fā)的酸或堿液為溶劑，但不能使用鹽酸溶液或氨水；對于非水溶性藥物，可采用N,N一二甲基甲酰胺或二甲基亞碉為

22、溶劑。對照品溶液需要采用與供試品溶液相同的方法和溶劑進行制備。1 1 3 其他條件對系統(tǒng)適用性試驗的要求、頂空條件的選擇、檢測器的選擇、內標的選擇等可參照中國藥典附錄中“有機溶劑殘留量測定法”。2其他檢測方法在某些情況下，可以采用GC法以外的方法進行殘溶劑的檢查，如高效液相色譜法（ HighPerformance Liquid Chromatography , HPL。、毛細管電泳法、離子色譜法、干燥失重法等。（二）方法學驗證殘留溶劑檢查屬于樣品純度檢查的范圍，無論采用何種檢測方法，均需要通過方法學研究驗證方法的合理可行。就GC法而言，其方法學驗證主要包括以下幾方面：1 專屬性為了考察在其他成

23、分（如檢測所用的有機溶劑、可能殘留的其他有機溶劑，主成分、其他雜質等） 存在的條件下，采用的方法是否具有準確測定出待檢測的有機溶劑殘留量的能力，需要進行此項研究。2檢測限通常有機溶劑殘留量較低，而每種溶劑的檢測靈敏度又各不相同，為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機溶劑檢出，需要進行此項研究。3. 定量限通常有機溶劑殘留量較低，當需要進行定量檢查時，為保證定量準確，需要進行定量限的研究。4線性在配制對照品溶液時，對照品溶液濃度很難和規(guī)定的限度達到完全一致，需要通過標準曲線進行計算。有機溶劑的具體殘留量也需要通過標準曲線進行計算。這種計算的前提是殘留溶劑的濃度（或量）與色譜峰面積直接成

24、正比關系，所以需要進行線性研究。5準確度有機溶劑的殘留量一般較低，為了保證檢測結果能夠代表產品的實際情況，建議進行方法的準確度考察，一般采用標準加入法來驗證定量的準確性。6耐用性為考察測定條件發(fā)生細小變動時，測定方法和結果是否仍準確可靠，建議進行耐用性考察。以上六個方面方法學研究的具體問題建議參見質量研究方法驗證技術指導原則。三、研究結果的分析及質量標準的制定（一）、有機溶劑殘留量表示方法1、允許日暴露量允許日暴露量（permitted daily exposure , PDE是指某一有機溶劑被允許攝入而不產生毒性 的日平均最大劑量，單位為 mg/天。某一具體有機溶劑的PDE值是由不產生反應量

25、、體重調整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。部分有機溶劑的PDE值見附錄。2濃度限度在PDEg!示方法的基礎上，引入了濃度限度（%）表示方法，其計算公式為濃度限度（） = PDE（mg/天）/ （1000X劑量（g/天）X 100%,其中劑量初 步定為10g/天。部分有機溶劑的濃度限度見附錄。3兩種表示方法的比較以上兩種表示方法在有機溶劑殘留研究中均可行，但需要指出的是，PDEfi是絕對值，也就是說無論原料藥、輔料和制劑，只要能明確各成分的溶劑殘留量，以PDEfi來計算是很精確的；而對于某一具體制劑來說，由于很難確定處方中各活性成分和各輔料的有機溶劑

26、殘留量，因此以濃度限度來計算更為簡便，只要日攝入總量不超過10g,就無需進一步計算。綜合以上情況并考慮目前國內的實際情況，由于大多數(shù)藥物的日攝入量不會超過10g （包括活性成分和輔料），濃度限度表示方式是目前更為簡便可行的。當然， 在某些原料、輔料或制劑的有機溶劑殘留量不符合濃度限度時，可根據(jù)實際測定的各種有機溶劑殘留量及用法用量計算實際日接觸量，并與PDEfi比較，如符合限量要求則也屬可行。此外，雖然本指導原則采用濃度限度的表示方式，但由于PDEfi的精確性，藥物研發(fā)者可采用適當?shù)腜DEfi的方式進行有機溶劑殘留研究。（二）、制定質量標準的一般原則及階段性要求1、第一類溶劑第一類溶劑中的苯、

27、四氯化碳、1， 2-二氯乙烷、1， 1-二氯乙烷，由于其明顯的毒性，無論在合成工藝中哪一步驟使用，均需將殘留量檢查訂入質量標準， 限度需符合規(guī)定（見附錄）。1， 1 ， 1-三氯乙烷因會造成環(huán)境公害而被列入第一類溶劑中，但是基于安全性數(shù)據(jù)計算得到的其在藥物中允許存在的濃度限度與第二類溶劑相似，因此如果該溶劑在工藝中使用，需要有嚴格的環(huán)境保護措施，是否需將殘留量檢測訂入標準可以參照第二類溶劑進行要求。如前所述，由于第一類溶劑的替代研究會在臨床研究前、臨床研究期間、質量標準試行期間、質量標準轉正后等不同階段進行，產品的質量標準需要根據(jù)替代研究的結果不斷進行修訂。若第一類溶劑始終無法替代，則質量標準

28、中需要始終保留其殘留量檢查。2、第二類溶劑通常， 可以根據(jù)臨床前有機溶劑殘留量研究的結果制定臨床用質量標準。為保障臨床用藥的安全性，一般情況下，對于有殘留的有機溶劑，建議將其殘留量檢查訂入臨床用質量標準，限度需符合規(guī)定（見附錄）。在目前的臨床前所進行的質量研究工作中，一般以實驗室規(guī)模產品為研究對象， 基于有機溶劑殘留的特點，其研究結果與產品生產規(guī)模關系密切，實驗室規(guī)模產品的研究結果并不能完全代表將來中試規(guī)模或工業(yè)化生產規(guī)模產品的質量，有時候實驗室規(guī)模產品中可能完全除盡的有機溶劑在中試或工業(yè)化生產規(guī)模產品中可能還會有所殘留，因此，根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產規(guī)模產品的有機溶劑使用和殘留情況制定質量標

29、準是最有意義的。為此， 建議以多批中試和工業(yè)化生產規(guī)模產品為研究對象，繼續(xù)積累合成過程中所使用的第二類有機溶劑殘留量檢測數(shù)據(jù)，并根據(jù)結果進一步完善、修訂質量標準。通常，如果多批中試和工業(yè)化生產規(guī)模產品的檢測結果充分提示某有機溶劑已無殘留，那么其殘留量檢查可不訂入質量標準；如果檢測結果提示某有機溶劑仍有殘留，那么質量標準中需要保留或增加其殘留量檢查。當然， 也可以在標準試行期、甚至標準轉正后繼續(xù)積累產品的研究數(shù)據(jù)，并根據(jù)檢測結果繼續(xù)修訂、完善質量標準?？傊瑸榱吮ＷC質量標準的合理性、有效性， 建議根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產規(guī)模產品的研究結果確定產品的質量標準。3、第三類溶劑如 2 所述， 通常，

30、可以根據(jù)臨床前產品的殘留量研究結果制定臨床用質量標準， 一般情況下，對于有殘留的有機溶劑，建議將其殘留量檢查訂入臨床用質量標準，限度需符合規(guī)定（見附錄）。同樣， 考慮到實驗室規(guī)模產品的研究結果有時并不能完全代表將來中試或工業(yè)化生產規(guī)模產品的質量，建議根據(jù)中試和工業(yè)化生產規(guī)模產品的檢測情況進一步修訂質量標準，形成最終的質量標準。四需要關注的幾個問題（一）、附錄中無限度規(guī)定和未收載的有機溶劑對于第四類溶劑，由于目前尚無充分的毒理學研究資料而未在附錄中列出其PDEfi和濃度限制。另外，還有一些在藥物制備過程中可能用到的溶劑未在附錄中列出。 若在藥物的制備過程中使用到了這類溶劑，建議藥物研發(fā)者盡量檢索

31、有關的毒性等研究資料，關注其對臨床用藥安全性和藥物質量的影響。同時， 本指導原則也將逐漸完善這些有機溶劑的相關問題。（二）、未知有機揮發(fā)物在進行檢測時，有時可能會出現(xiàn)一些未知的色譜峰，建議對這些未知色譜峰盡量進行定性研究，并進行定量控制。有時候定性研究是比較困難的，建議可參考對未知雜質限量控制的方法，控制未知有機揮發(fā)物的總限度。（三）、多種有機溶劑綜合影響在藥物合成過程中，通常會使用多種有機溶劑，目前對有機溶劑殘留量的控制基本是控制每種溶劑的殘留量不超過各自規(guī)定的濃度限度，也就是說暫時沒有考慮多種有機溶劑的綜合影響。 但由于目前的濃度限度是以每日攝取量為10g 計算得到的，而事實上每日攝取量遠

32、低于10g，所以目前控制的方法也可行。但在使用的溶劑很多，或殘留量較大的情況下，建議關注多種有機溶劑的綜合影響。（四）、中間體的有機溶劑殘留量目前， 國外有通過控制中間體的第一、二類有機溶劑殘留量進而控制終產品質量的方法，這種方法尤其適用于合成路線比較長的產品。國內一般是直接控制終產品的有機溶劑殘留量。由于國內對中間體的控制尚很不完善，所以目前仍建文案大全實用文檔議采用直接控制終產品的質量。但在直接控制比較困難或中間體控制比較完善的 時候，也鼓勵藥物研發(fā)者嘗試通過多種途徑有效的控制產品的有機溶劑殘留。有時候，合成過程中所使用的合成起始原料可能是已有國家標準的原料藥、尚未批準的原料藥、化工中間體

33、等。 如果是采用已有國家標準的原料藥作為起始原料，可參考國家標準對其進行有機溶劑殘留量的控制。 若國家標準中未控制有機溶劑殘留量，建議根據(jù)起始原料的制備工藝，對可能存在的殘留溶劑一并在終產品中進行控制。如果采用尚未批準的原料藥、 化工中間體等作為起始原料，建議根據(jù)起始原料的制備工藝，對可能存在的殘留溶劑一并在終產品中進行控制。（五）、制劑工藝對制劑有機溶劑殘留的影響在制劑制備過程中，有時也會使用到有機溶劑，如包衣過程，透皮制劑制備、 脂質體的制備等。建議在制劑的質量研究中，也對涉及到的有機溶劑進行殘留量 的研究和控制。（六）、輔料有機溶劑殘留的研究及對制劑的影響輔料作為制劑的重要組成部分，其殘

34、留溶劑情況直接影響制劑的質量。對于新研發(fā)的輔料，其有機溶劑殘留的研究與前述原料藥的有機溶劑殘留是一致的。對于目前制劑中經(jīng)常使用的常規(guī)輔料的有機溶劑殘留情況及其對制劑質量的影響，建議逐步予以關注。附錄藥物中常見的殘留溶劑及限度溶劑名稱PDE值限度（）溶劑名稱PDE值限度（）第一類溶劑（應避免使用）第三類溶劑（GMP或其他質量要求限制使用 ）苯0.020.0002乙酸50.00.5四氯化碳0.040.0004內酮50.00.51,2-二氯乙烷0.050.0005甲氧基苯50.00.51,1-二氯乙烯0.080.0008正丁醇50.00.51,1,1-三氯乙烷15.00.15仲丁醇50.00.5第二

35、類溶劑乙酸丁酯50.00.5（應該限制使用）乙睛4.10.041叔丁基甲基 醴50.00.5氯苯3.60.036異丙基苯50.00.5氯仿0.60.006二甲亞碉50.00.5環(huán)己烷38.80.388乙醇50.00.51,2-二氯乙烯18.70.187乙酸乙酯50.00.5二氯甲烷6.00.06*50.00.51,2-二甲氧基乙 烷1.00.01甲酸乙酯50.00.5N,N-二甲氧基乙 酰胺10.90.109甲酸50.00.5N,N-二甲氧基甲 酰胺8.80.088正庚烷50.00.51,4-二氧六環(huán)3.80.038乙酸異丁酯50.00.52-乙氧基乙醇1.60.016乙酸異內酯50.00.5

36、乙二醇6.20.062乙酸甲酯50.00.5甲酰胺2.20.0223-甲基-1-丁醇50.00.5正己烷2.90.029酮50.00.5甲醇30.00.3甲基異丁基 酮50.00.52-甲氧基乙醇0.50.005異丁醇50.00.5甲基基酮0.50.005正戊烷50.00.5甲基環(huán)己烷11.80.118正戊醇50.00.5N-甲基此咯烷酮5.30.053止丙醇50.00.5硝基甲烷0.50.005異丙醇50.00.5吐M2.00.02乙酸丙酯50.00.5四氫曝吩1.60.016第四類溶劑（尚無足夠毒理學資料）四氫化秦1.00.011,1- 一乙氧基內烷四氫吠喃7.20.0721,1-二甲氧基

37、甲烷甲苯8.90.0892,2-二甲氧基內烷1,1,2-三氯乙烯0.80.008異辛烷二甲苯21.70.217異內醴甲基異丙基酮甲基四氫吠喃石油醴三氯乙酸三氟乙酸通常含有60%間二甲苯，14%對二甲苯，9%鄰二甲苯和17%乙苯參考文獻1、ICH Q3c雜質：殘留溶劑的指導原則2、英國藥典2002年版3、歐洲藥典2003年版4、美國藥典25版5、FDA Guidence for Industry : Q3c Impurities : Residual Solvents6、中國藥典2000年版7、化學藥品和治療用生物制品研究指導原則8、中國藥典2005年版二部附錄增修訂內容匯編9、 ICH Imp

38、urities : Residual Solvents (Maintenance) PDE for N-Methylpyrrolidone (NMP)10、ICH Impurities : Residual Solvents (Maintenance) PDE for Tetrahydrofuran11、EMEA Position Paper on Specification for Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances起草說明(一)、背景資料目前，關于有機溶劑殘留的研究，國內外相繼發(fā)布了一些相關指導原則。1997

39、年，ICH首次對藥物中殘留溶劑研究的相關問題進行了總結，形成了 “殘留溶劑的指導原則”。對殘留溶劑進行了定義，并對常見的有機溶劑進行了分類，列出了五種應避免使用的第一類溶劑、二十六種應限制使用的第二類溶劑、二十八種低毒性的第三類溶劑和十種尚無足夠毒性資料但在生產過程中可能用到的溶劑，列出了前三類溶劑的PDE和濃度限制。此后，ICH不斷對此指導原則進行修訂和完善，如在2002年根據(jù)最新的研究結果重新修訂了N-甲基此咯烷酮的限度和四氫吠喃的類別。ICH的這份指導原則在世界范圍內被廣泛采用，歐盟、美國、日本、加拿大等藥物研究開發(fā)比較發(fā)達的國家和地區(qū)都在套用ICH指導原則，美國食品藥品監(jiān)督管理局（ U

40、.S. Food and DrugAdministration , FDA還在參考ICH指導原則基礎上專門制訂了殘留溶劑指導原則。國內的化學藥品和治療用生物制品研究指導原則中也提到需對有機溶劑殘留量進行檢查。止匕外，在CP、BP、EP、USP的附錄中也收載了有機溶劑殘留量檢測的方法。本指導原則是在參考以上內容的基礎上， 結合國內藥物研究開發(fā)和評價工作 中的具體問題起草形成的，力求在對有機溶劑問題進行系統(tǒng)分析的基礎上，總結出進行此項研究的一般思路和原則。（二）、本指導原則內容設置的考慮1、本指導原則是按照實際工作中對有機溶劑殘留問題研究的一般思路撰寫的，即首先為如何確定哪些溶劑需要進行殘留量檢測

41、， 其次為怎樣建立檢查方法 并通過方法學研究驗證方法的合理可行性，然后為如何根據(jù)研究結果建立質量標 準等。同時對研究工作中可能出現(xiàn)的主要問題進行了討論。2、藥物最終是以各種制劑的形式應用于臨床，所以控制制劑的有機溶劑殘 留量更有利于保障用藥安全。但目前國內還主要對原料藥進行殘留溶劑的檢查， 同時考慮到有機溶劑的使用大部分是在原料藥的合成過程中，所以本指導原則以原料藥有機溶劑殘留問題為切入點，探討和總結對此問題的一般性原則。3、原料藥的有機溶劑殘留情況與合成工藝密切相關， 而合成工藝紛繁復雜， 可能使用的有機溶劑也情況各異，通過本指導原則的撰寫，想表達和提倡一種在 一般性原則的指導下，更重要的是

42、藥物研發(fā)者需要根據(jù)自己所研究的產品的具體文案大全實用文檔情況， 分析判斷哪些有機溶劑需要進行研究和控制，并通過方法學研究確定合理可行的研究方法。4、“概述”部分強調了本指導原則是適用于藥物研發(fā)的整個過程，“質量標準制定的一般原則及階段性要求”部分闡述了有機溶劑殘留量研究的階段性，其出發(fā)點是結合我國國情，討論如何合理、有效的進行有機溶劑殘留量的研究，同時也強調這項研究是需要貫徹于藥物研究開發(fā)的始終。5、在正文部分，主要討論了三方面問題。第一部分通過對原料藥制備工藝、制劑及其臨床應用特點、各類有機溶劑對人體和環(huán)境的影響的分析，討論了選擇研究溶劑需要考慮的問題和各類溶劑研究的一般原則。第二部分對殘留溶劑檢測方法的建立和方法學研究進行了討論。目前常采用的方法為GC法。無論采用何種檢測方法，都需要通過方法學研究來確定檢測方法的合理可行性。第三部分對溶劑殘留量的兩種表示方法進行了分析和比較，并結合國內目前具體情況，確定以濃度限度表示方法更為可行，并討論第一類溶劑、第二類溶劑和第三類溶劑訂入質量標準的一般原則和階段性要求。以上所討論的一般原則，是在總結藥物研發(fā)的一般情況后得出的，不是能夠涵蓋藥物研發(fā)的所有情況的，做為藥物研發(fā)者，需要根據(jù)具體藥物的特點，做出進一步的分析和判斷。6“