風濕病和妊娠

1、風濕性疾病和妊娠風濕性疾病和妊娠風濕病和妊娠的關系密切風濕病和妊娠的關系密切 風濕免疫性疾病是一類以自身免疫為發(fā)病基礎，可造成多系統(tǒng)損害的慢性疾病，常見的如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、主要要累及人群為育齡期女性，多數(shù)有生育需求，有些風濕免疫病，如抗磷脂綜合征，甚至以異常妊娠為主要臨床表現(xiàn)。 風濕免疫性疾病與妊娠關系密切，二者間相互影響因疾病不同而不盡相同，大部分機制尚未明確，疾病本身大多不影響患者受孕，但部分患者異常妊娠比例增高。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 類風濕性關節(jié)炎（RA） 抗磷脂綜合征（APS）系統(tǒng)性紅斑狼瘡和妊娠系統(tǒng)性紅斑狼瘡和妊娠SLE是一種多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，女性發(fā)病率

2、幾乎為男性的10倍，且多為育齡期女性，SLE與妊娠相互影響。SLE影響妊娠。 異常妊娠比例明顯升高：妊娠失敗、早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲滯以及子癇與先兆子癇。妊娠影響SLE病情。 半數(shù)SLE患者妊娠期病情復發(fā)加重，部分患者為妊娠期初發(fā)。妊娠期處于SLE疾病活動的患者死胎與過早產(chǎn)發(fā)生率較病情穩(wěn)定的患者高3倍，晚期早產(chǎn)與新生兒低體重發(fā)生率高2倍。妊娠前3個月出現(xiàn)腎臟及血液系統(tǒng)損害是發(fā)生不良妊娠的高危因素。 SLE并非并非妊娠妊娠生育生育的禁忌的禁忌！選擇時機選擇時機一般認為同時滿足以下條件患者可考慮妊娠: (1) 病情穩(wěn)定至少3 個月，最好1年以上，無重要臟器損害 (2) 停用細胞毒藥物或免疫抑制

3、劑至少6個月 (3) 服用的糖皮質(zhì)激素用量低于10-15mg相當劑量潑尼松。 對于未滿足上述條件的患者應強調(diào)采取避孕措施的重要性。避免意外妊娠。注重監(jiān)測注重監(jiān)測 妊娠期患者應在產(chǎn)科及風濕科醫(yī)師監(jiān)測下密切隨訪。 建議在妊娠前20周，每4周一次隨訪，20-28周每2周一次隨訪，28周后每周一次隨訪。 隨訪內(nèi)容包括仔細問診查體有無新發(fā)皮疹、關節(jié)炎、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，進行血尿常規(guī)，補體水平檢測。 如果妊娠期出現(xiàn)病情活動應根據(jù)活動情況及胎齡決定治療方案。 潑尼松及甲強龍經(jīng)過胎盤屏障時會滅活，可作為首選#但含氟激素，包括地塞米松及倍他米松可透過胎盤屏障，影響胎兒，不宜選用。如果是在妊娠后期，可選用地塞米松有

4、利于促進胎肺成熟。 在過去15年眾多研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹的使用未增加SLE患者異常妊娠比例及胎兒異常，故認為SLE患者妊娠期使用羥氯喹是安全的。羥氯喹已成為與潑尼松同等重要的可用于妊娠期維持治療，避免疾病復發(fā)加重的關鍵藥物。關注新生兒狼瘡關注新生兒狼瘡 SLE患者妊娠還需關注的另一個問題是新生兒狼瘡。 新生兒狼瘡可表現(xiàn)為面部蝶形紅斑，血液系統(tǒng)異常及心臟傳導阻滯。 發(fā)生機制一般認為是由于母親體內(nèi)抗SSA抗體或抗SSB抗體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)導致的系統(tǒng)損害。 在妊娠16-24周進行胎兒心臟超聲檢查早期發(fā)現(xiàn)心臟結構異常以及監(jiān)測PR間隔有助于早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。類風濕性關節(jié)炎和妊娠類風濕性關節(jié)炎和妊娠 R

5、A與妊娠的關系，不同于SLE患者妊娠期可能出現(xiàn)疾病加重的情況。1938年就觀察到部分，RA患者在妊娠期間病情改善，甚至出現(xiàn)緩解的現(xiàn)象。 在妊娠期，大約RA患者出現(xiàn)臨床癥狀緩解，緩解開始于妊娠最初的3-6個月。 妊娠對于病情的緩解作用甚至強于一些藥物。 90妊娠期間病情緩解的患者分娩后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)復發(fā)，復發(fā)與哺乳和恢復月經(jīng)無關，多數(shù)同時伴隨有類風濕因子效價升高。 妊娠可以影響RA病情的活動度，但是不能夠改變疾病的進程。 發(fā)病率方面的研究表明在妊娠前3個月及分娩后發(fā)生RA的危險性增加。多產(chǎn)可能成為疾病嚴重性的危險因素。生育3次以上的經(jīng)產(chǎn)婦發(fā)生嚴重RA的危險性增加近5倍。 妊娠期間病情改善的確切機制

6、尚不明確。最容易聯(lián)想到的因素是激素水平改變。妊娠期間糖皮質(zhì)激素、雌二醇、黃體酮均增高，其中糖皮質(zhì)激素可以通過抑制IL-1、IL-6、TNF-等細胞因子發(fā)揮抗炎及免疫抑制等發(fā)揮緩解關節(jié)炎癥的作用。但妊娠期間增高的雌二醇和黃體酮是否也與病情緩解相關尚缺乏依據(jù)。 妊娠期RA患者病情緩解的機制還包括妊娠期婦女免疫系統(tǒng)表現(xiàn)為向TH2的偏移，從而抑制了以TH1為主的RA自身免疫應答。關節(jié)區(qū)致炎因子可以被抑制或下調(diào)，從而使病情緩解。 RA對妊娠的影響包括兩方面，一方面來自于疾病本身，另一方面來自于治療藥物。 目前尚無研究表明RA患者疾病本身對受孕率有影響。 RA疾病本身對妊娠期及分娩的影響方面，2002年美

7、國35個州的RA合并妊娠的分析提示妊娠合并RA的患者在平均住院日、合并妊娠高血壓、胎膜早破、胎兒生長受限、被迫行剖宮產(chǎn)術等方面比例較正常對照較組高，差異有統(tǒng)計學意義。同年另一個研究RA患者妊娠并未增加胎兒畸形率及流產(chǎn)率，但早產(chǎn)、先兆子癇、低體重兒比例增加，新生兒住院時間較長。 因此對妊娠合并RA的患者要注意做好胎兒生長情況的監(jiān)測，預防母親的高血壓及早產(chǎn)。APS和妊娠和妊娠 APS是一種以血小板減少、血栓形成、異常妊娠及抗磷脂抗體陽性為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。 包括原發(fā)性及繼發(fā)性，常見繼發(fā)于SLE。 抗磷脂抗體的存在可在任何階段導致妊娠失敗。如妊娠10周及以內(nèi)不明原因的出現(xiàn)胎兒死亡，妊娠34周

8、或以內(nèi)因嚴重子癇或先兆子癇或胎盤功能不全引起的早產(chǎn)，或三次及以上不明原因的連續(xù)自發(fā)流產(chǎn)等。 患者導致異常妊娠發(fā)生的機制可能包括抗磷脂抗體造成的高凝狀態(tài)使胎盤血栓形成以及補體激活。 患者妊娠管理是風濕專科醫(yī)師的一個挑戰(zhàn)，應嚴格掌控風險，正確評估以指導患者選擇合適時機計劃妊娠。 以下措施有助于防止病態(tài)妊娠的發(fā)生: 如果患者既往無異常妊娠或血栓史，建議妊娠后服用小劑量阿司匹林 既往有血栓病史者，妊娠前期應用華法林抗凝，妊娠后期改用肝素治療至分娩 既往有異常妊娠史患者妊娠期建議阿司匹林聯(lián)合肝素治療其他風濕病和妊娠其他風濕病和妊娠 除上述SLE、RS以及與妊娠關系密切的APS外，常見的風濕性疾病還包括干

9、燥綜合征、炎性肌病、硬皮病、系統(tǒng)性血管炎及脊柱關節(jié)病等，目前認為這些患者的生育能力一般不會受疾病影響。但臨床醫(yī)師應向患者強調(diào)治療用藥可能造成異常妊娠，所有患者均應在?？漆t(yī)師指導下計劃妊娠，特別是處于疾病活動期，患者應避免意外妊娠。治療用藥治療用藥 風濕性疾病合并妊娠的治療具有挑戰(zhàn)性，一方面希望對控制母親病情有最大益處，另一方面希望對胎兒產(chǎn)生最少的危害。 風濕性疾病常用治療藥物主要包括非甾體消炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑四大類。 根據(jù)FDA分類，非甾類藥物多為C級，可能使流產(chǎn)、胎兒心臟缺陷及唇腭裂發(fā)生率增加，建議避免使用。所有非甾類藥物在妊娠最后3個月為D級，不能使用。 糖皮質(zhì)激素方面

10、，潑尼松及甲潑尼龍為B級，可透過胎盤屏障，但胎盤產(chǎn)生的11-脫氫酶可使其滅活，建議小劑量應用時是安全的。地塞米松可通過胎盤屏障而不能被11-脫氫酶滅活，屬于C級，但可用于促進胎肺成熟。 糖皮質(zhì)激素對母體的影響是可以加重妊娠高血壓和糖尿病，促使胎膜早破。對胎兒的影響可能有宮內(nèi)發(fā)育遲緩。 免疫抑制劑中，甲氨蝶呤及來氟米特為X級，妊娠期禁用，可導致母體流產(chǎn)和胎兒上額裂、腦積水等異常。 硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、金制劑以及青霉胺均為D級，F(xiàn)DA建議妊娠前3個月停用環(huán)磷酰胺，而硫唑嘌呤經(jīng)醫(yī)師權衡利大于弊后可以考慮應用。 羥氯喹為C級，F(xiàn)DA建議為妊娠期首選用藥。 環(huán)孢素為C級，無研究證實增加畸形，可考慮使用。 柳氮磺吡啶為B級，有2份研究提示可能增加畸形，其他研究則無影響，因此理論上在妊娠前及妊娠期是安全的，建議用藥時同時補充葉酸及維生素。 生物制劑方面，最常用的TNF-拮抗劑。依那西普、英夫利昔單抗、阿達木均歸為FDA中B級藥物。依那西普、英夫利昔單抗的動物研究均未發(fā)現(xiàn)母體毒性、胚胎毒性及致畸性。阿達木由于缺乏相關動物模型，尚無研究資料。 國外多數(shù)觀察性研究表明，妊娠患者接受TNF-拮抗劑后，其正常分娩率、流產(chǎn)率與普通婦女基本一致，但分娩低體重兒、早產(chǎn)兒的概率較普通婦女稍高。因此，對于妊娠前、妊娠期間、妊娠后立即使用TNF-拮抗劑是否絕對安全，還有待進行隊列研究積累更多的臨床