典型有機(jī)物的毒理學(xué)機(jī)制

1、南京大學(xué)南京大學(xué) 環(huán)境學(xué)院環(huán)境學(xué)院20032003年年1010月月3030日日RCH3RCH2OHEEORROHERRNHOHENH2R(C2H5)4R(C2H5)3+ C2H5-EEPSPORCH2OH + NADH + H+RCHOENAD+RCOOH+ NADH + H+RCHOENAD+RNOERNO2ERNHOHERNH2NO2轉(zhuǎn)運(yùn)過程ArNO2硝基還原ArNO繼續(xù)還原ArNHOHArNH+DNADNA加合物的形成ArNH-DNAERCHX2RCH2XERCH3RX+ 2e-+ H+RH+ X-CCXX+2e-CC+2X-RCOOCH2RERCOOH+RCH2OHRCONHRERCO

2、OH+RNH2ERC6H5CNRC6H5COOH + NH3ERCH2CNRCHOHCNERCHO + HCN皮膚接觸皮膚接觸呼吸吸入呼吸吸入其它途徑其它途徑食物攝入食物攝入水的暴露水的暴露吸吸 收收生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)代代 謝謝排排 泄泄脫脫 毒毒活活 化化分子相互作用分子相互作用生成極性物質(zhì)生成極性物質(zhì)毒代謝動(dòng)力學(xué)階段毒代謝動(dòng)力學(xué)階段與細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合與細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合作用位點(diǎn)作用位點(diǎn)與大分子相互作用與大分子相互作用（DNA、RNA等）等）分子生化響應(yīng)分子生化響應(yīng)生理響應(yīng)生理響應(yīng)生物機(jī)體的毒性效應(yīng)生物機(jī)體的毒性效應(yīng)毒物藥效學(xué)階段毒物藥效學(xué)階段OHOCOHOXRHOOH葡糖醛酸外源性物質(zhì)ex

3、p,50,50LCLCTRbaseline式中式中 TR為實(shí)驗(yàn)值與估算的基本毒性比值；為實(shí)驗(yàn)值與估算的基本毒性比值；LC50，baseline代表估算代表估算的化合物的基本毒性，的化合物的基本毒性， LC50,exp代表化合物毒性的實(shí)際測定值。代表化合物毒性的實(shí)際測定值。 log（1/C） = a logKow + C 可以用可以用logKow 來定量預(yù)測麻醉性毒性來定量預(yù)測麻醉性毒性n臨界體積理論與麻醉性臨界體積理論與麻醉性QSARQSAR方程方程化合物分子結(jié)構(gòu)化合物分子結(jié)構(gòu)利用利用QSARQSAR計(jì)算基本毒性的效應(yīng)濃度計(jì)算基本毒性的效應(yīng)濃度根據(jù)根據(jù)TRTR分類方法進(jìn)行分類分類方法進(jìn)行分類第

4、一類第一類 第二類第二類 第三類第三類 第四類第四類 其他其他 1.0 1.0 最小最小=5 =5 最大最大=10 =10 最小最小=10 =10 最大最大=1=1萬萬 最小最小=10 =10 最大最大=1=1萬萬 應(yīng)用毒性區(qū)間因子應(yīng)用毒性區(qū)間因子RFRF估計(jì)效應(yīng)濃度區(qū)間估計(jì)效應(yīng)濃度區(qū)間EC/RFEC/RF最大最大 效應(yīng)濃度估算值效應(yīng)濃度估算值EC EC/RFEC EC/RF最小最小X X用定量結(jié)構(gòu)用定量結(jié)構(gòu)- -活性關(guān)系方法化合物進(jìn)行分類的基本步驟活性關(guān)系方法化合物進(jìn)行分類的基本步驟RRXRRXRXORRNHRRRR1RORORRORNORCNRNO2RRSO3ROONNRHRHNNRRNR

5、NNHHOHCCHNHRRCCCNRCOCROOOOH2CCH2C H2RCC lORHNC lORCHCORHOOHOHHOHHOHHOHO苯并(a)芘7,8-環(huán)氧酶水化酶二羥體二羥環(huán)氧體DNA,RNA +致癌效應(yīng)致癌基因致癌基因 OHOHHOHHOHHOHO苯并(a)芘7,8-環(huán)氧酶水化酶二羥體二羥環(huán)氧體DNA,RNA +致癌效應(yīng)H2NH2NNH2NH2CH2NNHNH2CH3CNHNNCH3CH3H3CH3CNO2轉(zhuǎn)運(yùn)過程ArNO2硝基還原ArNO繼續(xù)還原ArNHOHArNH+DNADNA加合物的形成ArNH-DNANO2NH2氧氧化化還還原原NHOHNO還還原原NH+NHDNANOHC

6、OCH3NOCOCH3NONOCOCH3NOCOCH3COCH3+H2CSCH2H2CH2CClCl芥子氣芥子氣R1NR2NOR1和和R2為烷基或芳香基為烷基或芳香基R1為烷基或芳香基，為烷基或芳香基，R2為?；鶠轷；鵑-亞硝胺化合物亞硝胺化合物（對稱、不對稱、環(huán)狀）（對稱、不對稱、環(huán)狀）N-亞硝酰胺化合物亞硝酰胺化合物NNNR1R2R3OOOOCH3OOOOOOCH3OOONNR1R2NNR1R2HH56712L區(qū)K區(qū)苯并（苯并（a）蒽的）蒽的K K區(qū)和區(qū)和L L區(qū)區(qū)灣區(qū)灣區(qū)56712L區(qū)K區(qū)苯并（苯并（a）蒽的）蒽的K K區(qū)和區(qū)和L L區(qū)區(qū)灣區(qū)灣區(qū)56712L區(qū)K區(qū)苯并（苯并（a）蒽的）蒽的K K區(qū)和區(qū)和L L區(qū)區(qū)灣區(qū)灣區(qū)EbbEO