帶你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制劑

1、帶你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制劑讓我們來大約回顧一下我們的免疫系統(tǒng)的一些特征對(duì)于免疫系統(tǒng)來說，比較重要的一點(diǎn)是如何去分辨是否為機(jī)體自身的細(xì)胞.雖然說這個(gè)概念是非常合理及簡單，但是背后的機(jī)制想當(dāng)復(fù)雜.在這個(gè)理念中心主要的流程是由T細(xì)胞受體抗原（TCR）與其他抗原的識(shí)別及結(jié)合。而抗原主要是由抗原提呈細(xì)胞（APC）上的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）所提交的。有多種其他因素可以影響識(shí)別及結(jié)合的過程中是否能夠激活T細(xì)胞。為了避免自身免疫的情況發(fā)生，有多種免疫檢查點(diǎn)通路可以在免疫反應(yīng)中夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活，這種機(jī)制又叫做外周免疫耐受。在免疫檢查點(diǎn)通路當(dāng)中包含了兩大通路，PD-1通路及CTLA-4

2、通路。CheckpointImmune免疫檢測點(diǎn)CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4,在初始T細(xì)胞活化的初期階段阻止?jié)撛诘淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞，特別是在淋巴結(jié)中。PD-1:ProgrammedDeath1,在免疫應(yīng)答的后期階段主要在外周組織中調(diào)節(jié)先前活化的T細(xì)胞。PD-1是共刺激受體B7/CD28家族的成員。它通過結(jié)合其配體包括PD-L1和PD-L2調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化。PD-1的結(jié)合抑制T細(xì)胞增殖，干擾素-Y,腫瘤壞死因子-a和IL-2的產(chǎn)生導(dǎo)致T細(xì)胞存活的降低。上圖為CTLA-4、PD-1抑制機(jī)制PD-1及PD-L1免疫抑制通路有關(guān)于PD-

3、L1和PD-L2、PD-L1及PD-L2主要是在外周組織中表達(dá) PD-L1主要表達(dá)在白細(xì)胞、非造血細(xì)胞及非淋巴組織中?？梢酝ㄟ^IFN-Y/致瘤信號(hào)通路在實(shí)質(zhì)細(xì)胞上誘導(dǎo)。 PD-L1在許多不同腫瘤類型上表達(dá)，與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)（TILs）. PD-L2主要表達(dá)在樹突細(xì)胞和單核細(xì)胞上，也可以在多種其他免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞上誘導(dǎo)，主要取決于局部微環(huán)境。 PD-L2結(jié)合導(dǎo)致增強(qiáng)的TH2活性，PD-L1與CD80的結(jié)合抑制T細(xì)胞應(yīng)答。PD-L1有助于將初始CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞，并通過促進(jìn)誘導(dǎo)和維持Treg來抑制T細(xì)胞應(yīng)答。PD-1及PD-L1抑制路徑：主要的作用機(jī)制是阻斷PD-1

4、和PD-L1之間的相互作用。PD-1/PD-L1免疫抑制劑通過阻斷其相互作用來上調(diào)病人自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞。國內(nèi)外的PD-1及PD-L1產(chǎn)品國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品Camrelizumab-恒瑞醫(yī)藥III期臨床：非小細(xì)胞癌、食管癌II期臨床：肝細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤I期臨床：黑色素瘤、鼻咽癌IBI308-信達(dá)藥物III期臨床：非小細(xì)胞肺癌II期臨床：食管癌、霍奇金淋巴JS001-君實(shí)生物II期臨床：膀胱癌、黑色素瘤I期臨床：三陰性乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、腎癌BGB-A317-百濟(jì)神州II期臨床：霍奇金淋巴瘤、尿路上皮細(xì)胞癌、胃癌、食管癌GLS-010-藥明康德/譽(yù)衡藥業(yè)III期臨床：非小細(xì)胞癌、食

5、管癌II期臨床：肝細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤I期臨床：黑色素瘤、鼻咽癌國產(chǎn)PD-L1產(chǎn)品KN035-思路迪/康寧杰瑞I期臨床：實(shí)體瘤STI-A1014-李氏大藥房申報(bào)臨床重組抗PD-L1全人單克隆抗體-基石藥業(yè)/拓石藥業(yè)申報(bào)臨床KL-A167科倫藥業(yè)申報(bào)臨床SHR-1316-恒瑞藥業(yè)申報(bào)臨床藥物特點(diǎn)PD-1藥物相關(guān)特點(diǎn)腫瘤假性進(jìn)展在注射PD-1抗體之后，人體的免疫系統(tǒng)被激活，一些免疫細(xì)胞就會(huì)朝著腫瘤部位聚集，當(dāng)聚集免疫細(xì)胞達(dá)到一定的數(shù)量，腫瘤部位看起來就會(huì)比之前較大。從醫(yī)生的角度來看，如何判斷是否為假性進(jìn)展才是最為重要。當(dāng)用完P(guān)D-1藥物之后如果腫瘤持續(xù)增大，就要考慮患者的實(shí)際情況，如果情況尚可即可

6、在觀察；另外一種方式則是對(duì)腫瘤部位進(jìn)行穿刺，檢測腫瘤組織的淋巴細(xì)胞數(shù)量再來判斷。腫瘤爆發(fā)性進(jìn)展腫瘤爆發(fā)性進(jìn)展有些腫瘤患者在使用了PD-1抗體之后腫瘤出現(xiàn)爆發(fā)進(jìn)展，還可能由現(xiàn)新病灶（爆發(fā)進(jìn)展：患者在兩個(gè)月之內(nèi)確定PD-1抗體治療失敗，而且腫瘤增大超過50%）。爆發(fā)性進(jìn)展可能跟莫特定基因有關(guān)系奧些特定的基因可能和腫瘤爆發(fā)進(jìn)展有關(guān)系。而研究報(bào)道則指由MDM2擴(kuò)增和EGFR突變與爆發(fā)式進(jìn)展有密切的關(guān)系。Case1D:肺腺癌患者，在接受紫杉醇治療后緩慢進(jìn)展。患者在使用Pembrolizumab治療后，迅速由現(xiàn)嚴(yán)重乏力不適，立即復(fù)查Ct顯示肺轉(zhuǎn)移病灶快速增大（比原片增大135%）。研究人員分一共分析了15

7、5名腫瘤患者接受免疫治療的效果和基因檢測結(jié)果的關(guān)系，這些患者主要是惡黑（51名）和非小細(xì)胞肺癌（38名），患者使用的免疫治療藥物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗體。經(jīng)過分析這些患者的基因檢測和PD-1療效的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)以下基因異常的患者使用PD-1抗體的效果好些：TERT、PTEN、NF1和NOTCH1;以下基因異常的患者使用PD-1抗體的效果差些：EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。不同腫瘤發(fā)生MDM2擴(kuò)增的比例在1%-19%之間。在上圖的研究報(bào)告結(jié)果顯示肉瘤的MDM2擴(kuò)增相對(duì)較高而下調(diào)P53抑癌基因。耐藥后使用OAK研究（Atezolizumabtreatmentb

8、eyonddiseaseprogressioninadvancedNSCLC:ResultsfromtherandomizedPhIIIOAKstudy.）在臨床試驗(yàn)中425位使用Atezolizumab治療的患者中，其中332位患者最終由現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，提示耐藥可能性。而在332位患者中有168位患者選擇繼續(xù)接受Atezolizumab治療。經(jīng)過19個(gè)月的跟蹤隨訪，繼續(xù)接受Atezolizumab治療的患者，中位生存期高達(dá)12.7個(gè)月，18個(gè)月的生存率37%;而更改藥物治療患者中位生存期間為8.8個(gè)月，18個(gè)月生存期為20%o在168位繼續(xù)使用PD-1藥物患者中，12位患者的腫瘤有縮小，有效率為

9、7%;83位患者的腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，穩(wěn)定的比例是49%o結(jié)論：在此研究當(dāng)中，PD-L1抗體耐藥之后在繼續(xù)用藥患者中，有56%的患者腫瘤沒有進(jìn)展。CheckMate-025后續(xù)治療研究(TreatmentBeyondProgressioninPatientswithAdvancedRenalCellCarcinomaTreatedwithNivolumabinCheckMate025.)在臨床試驗(yàn)中有406位腎癌患者接受了PD-1抗體Nivolumab治療，而316位患者治療后由現(xiàn)進(jìn)展。其中153位患者由醫(yī)生評(píng)估身體狀態(tài)較好的患者在繼續(xù)接受Nivolumab治療超過4周，另外163位患者治療則沒超

10、過4周。全部治療劑量為3mg/kg,2周一次。治療超過4周的153位患者包括：31位之前用藥后腫瘤明顯縮小或許消失，但是后來又進(jìn)展；51位之前用藥后腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展；70位之前用藥后腫瘤進(jìn)展。這153位患者的藥物有效率為13%(腫瘤負(fù)荷減少=30%/30%)。其中，31位之前有效的患者，再次用藥后有效率高達(dá)28%;51位之前穩(wěn)定的患者，繼續(xù)用藥的有效率6%;70位之前就進(jìn)展的患者，繼續(xù)用藥的有效率14%o療效評(píng)估免疫治療療效評(píng)估預(yù)測PD-1表達(dá)水平PhaseIII,randomizedtrial(CheckMate057)ofnivolumabversusdocetaxelinadvancedn

11、on-squamouscellnon-smallcelllungcancer.CheckMate057研究表明Nivolumab的療效與PD-L1的表達(dá)有相關(guān)性，PD-L11%陽性者，其療效優(yōu)于沒有表達(dá)者。此研究是第一項(xiàng)研究現(xiàn)實(shí)PD-L1表達(dá)與療效相關(guān)的3期臨床試驗(yàn)。此研究也提示了PD-L1的高表達(dá)可以做為非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的預(yù)測因子。PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1-PositiveNonSmall-CellLungCancer.在KEYNOTE-024研究中，對(duì)于腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)A50%,且無EGFR或ALK敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，

12、相比于化療，一線應(yīng)用Pembrolizumab可以延長患者的生存期?；诖搜芯?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembro用于一線治療PD-L1表達(dá)水平A50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。Efficacyandsafetyofpembrolizumab(pembro)monotherapyinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer.在此研究中有259位晚期胃癌患者(這些患者大部分都接受過至少2種系統(tǒng)治療)，單藥使用PD-1抗體pembrolizumab,200mg,3周一次。總體的有效率11.2%,控制率17%。其中PD-L

13、1陽性的患者的有效率高達(dá)15.5%,而PD-L1陰性的患者的有效率只有5.5%oPD-L1ExpressionasaPredictiveBiomarkerinCancerImmunotherapy在一篇2015年由版的有關(guān)于PD-L1表達(dá)的報(bào)告顯示，PD-L1藥物作用在PD-L1陽性的患者中有較好的緩解率。TMBImpactoftumormutationburdenontheefficacyoffirst-linenivolumabinstageivorrecurrentnon-smallcelllungcancer:AnexploratoryanalysisofCheckMate026對(duì)Ch

14、eckMate026三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧性研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在TMB較高的患者當(dāng)中，使用PD-1抑制劑藥物(Nivolumab)會(huì)比使用化療藥物的客觀緩解率(47%vs.28%)及無進(jìn)展生存期(9.7月vs.5.8月)較高。MSI/dMMR目前已發(fā)現(xiàn)人類的MMR系統(tǒng)含有9個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因，其中以MLH1和MSH2功能最為重要。因此基因在復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤會(huì)不斷累積起來。這些基因錯(cuò)誤將會(huì)造成癌癥的發(fā)生。而在臨床中，我們發(fā)現(xiàn)這些癌癥的產(chǎn)生與MMR基因缺陷密切相關(guān)。如MMR中的MLH1和MSH2突變與結(jié)直腸癌的發(fā)生及發(fā)展有密切相關(guān)。試驗(yàn)招募149名患者參與，這些患者一共患有15種不同類型的實(shí)體瘤

15、，包括：子宮內(nèi)膜癌、膽管癌、胃癌或者胃食管結(jié)合部腫瘤、胰腺癌、小腸癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小細(xì)胞肺癌，其中大部分患者都是結(jié)直腸癌（90名）。所有患者的腫瘤中都帶有MSI-H或dMMR變異。臨床設(shè)計(jì)：患者每3周接受200mgPembro或每2周接受10mg/kgPembro治療，直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。如果沒有由現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性仍可耐受，則一直治療到24個(gè)月為止。臨床結(jié)果：結(jié)果在2017年6月發(fā)表在了自然科學(xué)雜志science上，獨(dú)立的研究小組評(píng)估顯示，患者客觀緩解率為39.6%（95%CI:31.7%,47.9%）,48名患者獲得部分緩解，11名患者獲得完全緩解，其中緩解

16、時(shí)間達(dá)到半年以上的患者超過了78%o在90位結(jié)直腸癌患者中，患者緩解率為36%,其它14種不同癌癥的患者（n=59例）總體緩解率為46%o腫瘤緩解的患者分別包括：結(jié)直腸癌（32例），子宮內(nèi)膜癌（5例），胃癌或胃食管交界部癌（5例），膽管癌（3例），胰腺癌（5例），小腸癌（3例），乳腺癌（2例），前列腺癌（1例），食管癌（1例），后腹膜腺癌（1例），小細(xì)胞肺癌（1例）。POLE基因突變ImmuneactivationandresponsetopembrolizumabinPOLE-mutantendometrialcancer.患者53歲，診斷為子宮內(nèi)膜癌，有淋巴血管和肌層侵犯?；颊呔哂心[瘤家族

17、遺傳史?；颊呤紫冉邮芰朔暖?，隨后腹膜復(fù)發(fā)，然后進(jìn)行了放化療的聯(lián)合治療。兩年之后，腫瘤轉(zhuǎn)移?；颊唠S后參加了默沙東的PD-1抗體的臨床試驗(yàn)?；颊哌M(jìn)行了PD-L1檢測，陽性，入組了臨床試驗(yàn)，使用劑量10mg/kg,2周一次。8周之后，腫瘤明顯縮小，達(dá)到部分緩解的水平，持續(xù)有效至少14個(gè)月。患者的副作用很小，只有輕微的皮疹、肝功異常和發(fā)燒。研究者使用FoundationOne對(duì)患者的腫瘤組織進(jìn)行了測序，一共測了315個(gè)基因。在原發(fā)的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了129個(gè)基因突變位點(diǎn)，在轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了159個(gè)基因突變位點(diǎn)經(jīng)過仔細(xì)分析，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)患者的原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的組織都有POLE基因突變。POLE基因參與DN

18、A復(fù)制，保證復(fù)制過程中DNA不發(fā)生突變，這位患者POLE基因由問題后突變情況也遞增。經(jīng)過分析后，研究者發(fā)現(xiàn)很可能就是這個(gè)POLE基因由問題導(dǎo)致了這位患者有如此多的基因突變。研究者再把252位子宮內(nèi)膜癌患者的基因測序結(jié)果，發(fā)現(xiàn)大約10%的患者的POLE基因有問題，這些患者的基因突變數(shù)平均是82,而POLE基因正常的患者基因突變數(shù)平均只有12.8,差了六倍。經(jīng)過試驗(yàn)研究，科學(xué)家們認(rèn)為具有POLE基因突變的子宮內(nèi)膜癌患者基因突變數(shù)多，使用PD-1抗體治療有效的概率比較大。Cancerimmunology.MutationallandscapedeterminessensitivitytoPD-1bl

19、ockadeinnon-smallcelllungcancer.2016年，權(quán)威的學(xué)術(shù)期刊Science發(fā)表了紐約長老會(huì)和哥倫比亞大學(xué)的研究成果(Rizvietal.,2015):研究者對(duì)34位使用PD-1抗體的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行全外顯子基因測序，也發(fā)現(xiàn)基因突變數(shù)多的患者更容易從PD-1抗體治療中獲益。在這34名患者中，有兩位患者的POLE基因有問題：一位患者腫瘤明顯縮小，達(dá)到PR水平，無進(jìn)展生存期高達(dá)14個(gè)月；另外一位患者腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，達(dá)到SD的水平，PFS有8個(gè)月。Indel數(shù)量Insertion-and-deletion-derivedtumour-specificneoantige

20、nsandtheimmunogenicphenotype:apan-canceranalysis.在該項(xiàng)研究中，腎癌病友所含Indel的數(shù)量是其他腫瘤平均數(shù)的2倍還多，這個(gè)也解釋為什么腎癌是一個(gè)和惡性黑色瘤、肺癌一樣對(duì)免疫治療敏感的腫瘤。該研究小組還在3個(gè)獨(dú)立的惡性黑色素瘤臨床試驗(yàn)中，含有Indel越高的病友，對(duì)PD-1抑制劑等免疫治療越敏感，有效率越高，生存期越長。研究者測生了各種腫瘤所含Indel的平均數(shù)，其中：腎癌、皮膚惡性黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、子宮肉瘤等腫瘤，Indel較高。聯(lián)合療法PD-1聯(lián)合療法PD-1+放療Previousradiotherapyandtheclinical

21、activityandtoxicityofpembrolizumabinthetreatmentofnon-small-celllungcancer:asecondaryanalysisoftheKEYNOTE-001phase1trial.PD-1+化療Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-021study.PD-1+靶位點(diǎn)治療PD-1聯(lián)合E

22、7080-控制率96%AphaseIb/IItrialoflenvatinib(LEN)pluspembrolizumab(Pembro)inpatients(Pts)withendometrialcarcinoma.E7080(樂伐替尼)，是一種多靶點(diǎn)抑制劑(FLT1,KDR,FLT4,FGFR1,FGFR2,FGFR3,PDGFRB,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,RET,c-Kit),主要作用于VEGFR靶位點(diǎn)。臨床實(shí)驗(yàn)研究中23位晚期子宮內(nèi)膜癌患者，大部分都至少接受過一次系統(tǒng)治療。采用E7080的劑量是每天20mg;PD-1抗體Keytruda的劑量是200mg,3周一次。在

23、23里面11位患者腫瘤明顯縮小，有效率高達(dá)48%;另外，還有11位患者腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，疾控控制率96%o大寫的贊。常見的副作用包括高血壓、疲勞、關(guān)節(jié)痛、腹瀉和惡心，總體安全可控。如果患者的副作用實(shí)在太大，可以考慮調(diào)整劑量。PD-1抗體Keytruda聯(lián)合E7080多種腫瘤小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)-控制率局達(dá)100%Aphase1btrialoflenvatinib(LEN)pluspembrolizumab(PEM)inpatientswithselectedsolidtumorsESMO在2016年會(huì)公布PD-1抗體Pembrolizumab聯(lián)合E7080用于多種腫瘤的小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，控制率可高達(dá)10

24、0%。試驗(yàn)研究中納入13名晚期腫瘤患者，包括2名非小肺癌、8名腎癌、2名子宮內(nèi)膜癌和1名惡性黑色素瘤。采用E7080的劑量是20mg和24mg兩種，Pembrolizumab是200mg三周一次。在研究結(jié)果中13名患者中7位腫瘤縮小，有效率54%;6位患者腫瘤沒有長大，疾病控制率100%。而常見的副作用包括肝損傷、疲勞、高血壓、關(guān)節(jié)痛和食欲減退等。PD-L1抗體聯(lián)合阿西替尼-有效率58.2%First-lineavelumab+axitinibtherapyinpatients(pts)withadvancedrenalcellcarcinoma(aRCC):Resultsfromaphase

25、Ibtrial.阿西替尼是一個(gè)抗血管生成的藥物，屬于腎癌的二線藥物。在這個(gè)二期臨床試驗(yàn)研究中，納入了55名未經(jīng)治療的晚期腎癌患者，平均年齡是60歲，76.4%是男性。在全部人群中，有效率是58.2%,5.5%的病人是完全緩解,52.7%的病人是部分緩解，疾病控制率78.2%。止匕外，52位患者測了PD-L1的表達(dá)。41位患者PD-L1表達(dá)1%,有效率能達(dá)到65.9%;另外11位患者PD-L1陰性，有效率只有36.4%o28位患者PD-L1表達(dá)5%,有效率是67.9%;另外25位患者PD-L1表達(dá)5%,有效率是50%o患者由現(xiàn)的不良反應(yīng)有乏力、腹瀉、高血壓，但是程度相對(duì)較輕。與avelumab相

26、關(guān)副作用中18.2%的人副作用等級(jí)是3級(jí)，只有1位患者由現(xiàn)了4級(jí)的嚴(yán)重副作用；與阿西替尼相關(guān)的副作用，43.6%是3級(jí)，9.1%是4級(jí)。PD-1+IDO抑制齊PD-1抑制劑聯(lián)合IDO抑制劑是今年ASCO年會(huì)的一個(gè)亮點(diǎn)。根據(jù)已經(jīng)公布的臨床數(shù)據(jù)，聯(lián)合方案可以將有效率提高到35%-50%,疾病控制率提高到60%左右。什么是IDO抑制劑？IDO,全稱Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻譯成中文：引噪胺2,3-雙加氧酶?？梢云茐牡鬞細(xì)胞活化所必需的一個(gè)氨基酸一一色氨酸。所以，IDO的存在就會(huì)使T細(xì)胞攝取不到足夠的色氨酸，而無法攻擊腫瘤細(xì)胞了。因此，阻斷IDO,就像給T細(xì)胞補(bǔ)充營養(yǎng)，

27、恢復(fù)活力；而PD-1抗體就像是給T細(xì)胞打興奮劑：二者聯(lián)合，可以提高T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，促進(jìn)免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。Epacadostat是一種IDO抑制劑，由Incyte公司開發(fā)，現(xiàn)在還沒有上市。非小細(xì)胞肺癌-控制率60%EfficacyandsafetyofepacadostatpluspembrolizumabtreatmentofNSCLC:PreliminaryphaseI/IIresultsofECHO-202/KEYNOTE-037.試驗(yàn)研究納入43位粕類化療失敗的NSCLC患者，經(jīng)過第一階段的劑量，大部分患者使用Epacadostat是一天兩次，每次100mg;PD-1抗體Keytrud

28、a是200mg,三周一次。在40位可評(píng)估的患者中，14位患者的腫瘤明顯縮小，有效率35%;10位患者的腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，控制率60%o值得一提的是，PD-L1高表達(dá)的患者的有效率是43%,而PD-L1低表達(dá)的患者的有效率也有35%。常見的副作用是疲勞、關(guān)節(jié)痛和轉(zhuǎn)氨酶升高，總體安全可控。頭頸鱗癌-控制率62%EpacadostatpluspembrolizumabinpatientswithSCCHN:PreliminaryphaseI/IIresultsfromECHO-202/KEYNOTE-037.38位粕類化療失敗的頭頸鱗癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天兩次，每次100m

29、g;PD-1抗體Keytruda是200mg,三周一次。在29位之前接受過1-2種系統(tǒng)治療的患者中，10位患者的腫瘤明顯縮小，有效率34%;8位患者的腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，控制率62%o常見的副作用是疲勞、惡心和體重減輕，總體安全可控。膀胱癌-控制率57%Epacadostatpluspembrolizumabinpatientswithadvancedurothelialcarcinoma:PreliminaryphaseI/IIresultsofECHO-202/KEYNOTE-037.試驗(yàn)研究納入40位粕類化療失敗的膀胱癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天兩次，每次100mg;P

30、D-1抗體Keytruda是200mg,三周一次。在37可評(píng)估的患者中，13位患者的腫瘤明顯縮小，有效率35%;8位患者的腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，控制率57%o常見的副作用是疲勞、皮疹和淀粉酶升高，總體安全可控。腎癌-控制率50%EpacadostatpluspembrolizumabinpatientswithadvancedRCC:PreliminaryphaseI/IIresultsfromECHO-202/KEYNOTE-037.試驗(yàn)研究納入33位血管生成抑制劑失敗的腎癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天兩次，每次100mg;PD-1抗體Keytruda是200mg,三周一次。在

31、30位可評(píng)估的患者中，9位患者的腫瘤明顯縮小，有效率30%;15位患者的腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，控制率50%o常見的副作用是疲勞、皮疹和淀粉酶升高，總體安全可控。1 參考資料.FDA藥物說明書.Paz-AresL,HornL,BorghaeiH,etal.PhaseIII,randomizedtrial(CheckMate057)ofnivolumabversusdocetaxelinadvancednon-squamouscellnon-smallcelllungcancer.JClinOncol.2015;33(Suppl):AbstLBA109.MartinReck,M.D.,Ph.D.,Del

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