阿爾茨海默病和血管性癡呆氫質子磁共振波譜研究

1、阿爾茨海默病和血管性癡呆氫質子磁共振波譜研究    【摘要】  阿爾茨海默?。ˋD）和血管性癡呆（VD）是老年人健康中最主要的兩個問題，診斷主要依賴臨床資料，大多數(shù)為主觀指標，長期存在早期診斷、鑒別診斷的困難。本文綜述了氫質子波譜在AD和VD的早期診斷和鑒別診斷方面研究狀況。        【關鍵詞】  阿爾茨海默病；血管性癡呆；磁共振波譜        癡呆是一種獲得性、持續(xù)性智能損害綜合征，老年期癡呆主要包括阿爾

2、茨海默病（Alzheimers disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VD）。AD是老年人最常見的癡呆類型，根據(jù)尸檢病理研究，60%70%的癡呆為此種類型1。VD是第二大常見癡呆類型，約占癡呆類型的10%20%2，AD和VD病理過程不完全相同，但臨床表現(xiàn)、危險因素、病理學所見、影像學特征存在一定程度的重疊3，在臨床上難以準確區(qū)分，鑒別診斷的困難長期存在。磁共振技術能夠在活體進行形態(tài)學和功能學研究，為癡呆研究提供了一個有效的工具。氫質子磁共振波譜（1H-MRS）是近年來發(fā)展的無創(chuàng)性研究腦內(nèi)化合物成分變化的影像學技術，是檢測癡呆患者形態(tài)學異常之前生化方面早期異常改

3、變的一個敏感手段。本文就其在AD和VD的早期診斷及鑒別診斷等方面的研究綜述如下。        1  1H-MRS在癡呆研究中的方法學        1H-MRS有兩種定位技術，單體素MRS和多體素MRS，多體素MRS又包括二維和三維MRS成像技術。單體素MRS選擇性采集某一立方體體積內(nèi)組織的波譜，1次僅能提供1個興趣區(qū)化學成分的信息，如需檢查1個以上興趣區(qū)需重復掃描。優(yōu)點是每次采集前均進行了完整的脂肪抑制和水抑制，受鄰近組織干擾小，獲得的波譜信噪比高，結果可信度高

4、。其缺點是感興趣容積（volume of interest，VOI）為立方體，為獲得較好的信噪比，VOI必須足夠大（2.215ml），因其內(nèi)可包含非目標性結構，造成部分容積效應，空間分辨力較低。多體素MRS也成為磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRSI）或者化學位移(chemical shift imaging，CSI)。1次采集可以同時獲得多個部位的譜線或代謝圖，依賴三維定位技術，每一個譜采集前需要先做X、Y、Z 3個方向的勻場和抑水，對設備要求高，檢查時間長，約為單體素MRS檢查時間的24倍，每一體素的波譜都受鄰近體素影響，

5、信噪比相對較差，可信度低于單體素MRS。        臨床根據(jù)不同目的選擇不同的定位方法。癡呆是彌漫性腦組織病變，AD病變過程按照內(nèi)嗅皮層/內(nèi)嗅皮層移行區(qū)經(jīng)海馬、扣帶回至顳葉外側、額葉及頂葉、枕葉的順序發(fā)展，病理特征為大腦皮質形成大量老年斑和神經(jīng)元纖維纏結，皮質萎縮、神經(jīng)元減少，皮層是病變原發(fā)部位。VD發(fā)病機制不一，為了發(fā)現(xiàn)VD代謝特征，大多數(shù)研究選擇臨床過程和影像學表現(xiàn)相對均一的皮層下小血管病變患者作為研究對象（有時定義為皮層下缺血性血管癡呆，subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）

6、4，主要病理特征是小血管病變引起腔隙灶或其他皮層下半卵圓中心白質、皮層下深部白質和灰質的慢性缺血缺氧，被覆皮層出現(xiàn)繼發(fā)性異常改變乃至萎縮，導致全腦容積變小。AD與SIVD臨床表現(xiàn)與影像學表現(xiàn)存在一定的重疊，但從疾病發(fā)生發(fā)展的角度來看，具有不同的模式。單體素MRS信噪比好、可信度高，對早期受累部位的檢測有助于早期診斷，缺點是單體素MRS僅能檢測有限的感興趣區(qū)，不能反映癡呆患者各種能量化合物在腦內(nèi)分布的改變。MRSI可以同時獲得不同區(qū)域的病變信息，尤其是最近出現(xiàn)的全腦3D采集方式5，可以獲得全腦各個區(qū)域的病變信息，用于觀察病變范圍，并致力于其他類型癡呆的鑒別診斷。   

7、;     2  癡呆患者1H-MRS化合物的變化及意義        癡呆患者1H-MRS研究的主要對象是NAA、MI和Cho。        2.1  NAA  NAA主要在神經(jīng)元線粒體內(nèi)合成，存在于神經(jīng)元細胞及其軸突內(nèi)，是神經(jīng)/軸索密度和異型性的標志物6。體外波譜研究表明，NAA濃度與AD患者的神經(jīng)元密度存在正相關關系，NAA水平的降低可作為判斷神經(jīng)元丟失和損傷的可靠指標7。關于NAA的生理學作用目前尚不清楚，

8、一般認為，灰質NAA水平反映了神經(jīng)元缺失和代謝狀態(tài)的改變，白質內(nèi)NAA濃度減低反應軸索損傷。大多數(shù)研究都發(fā)現(xiàn)AD患者NAA濃度較正常對照組低，具有統(tǒng)計學差異8。在AD病變明顯的腦區(qū)（系列性MRI容積測量顯示進行性局部腦萎縮的結構），例如顳葉內(nèi)側、內(nèi)嗅皮層、海馬和邊緣葉系統(tǒng)在AD確診之前就可以出現(xiàn)NAA的降低，與正常人相比，平均降低10左右，而視覺皮層、運動區(qū)、感覺區(qū)的NAA水平降低只有在病變后期才開始出現(xiàn)。有關AD患者白質內(nèi)NAA的變化結論不一。Meyerhoff9研究表明，側腦室上方腦白質NAA/Cr、NAA/Cho下降，且與正常對照組相比具有顯著性差異。而Catani10通過對側腦室三角區(qū)

9、周圍白質的研究表明，AD患者該區(qū)域的NAA/Cr下降，但是與正常對照組相比差異無顯著性。Schuff11研究顯示顳葉內(nèi)側（包括海馬）和頂葉灰質NAA水平降低，但不包括額葉白質，這一點與AD患者的病理改變模式相一致。VD波譜研究的一個主要目標是發(fā)現(xiàn)與AD不同的代謝特征，以便于AD鑒別，目前關于血管性癡呆NAA變化各家爭議比較大，MacKay12進行的早期研究中測量了AD患者和VD患者顳葉后部灰質的NAA和Cho水平，發(fā)現(xiàn)常規(guī)MR檢查與波譜檢查結合可以區(qū)分對照組，但是沒有發(fā)現(xiàn)AD與SIVD間任何差異。Kattapong13研究則發(fā)現(xiàn)VD患者皮層下白質NAA/Cr、NAA/Cho低于AD患者，達到顯

10、著性水平。這種研究結果的差異可能與患者的選擇、研究部位的差異有關。        2.2  MI  MI主要存于神經(jīng)膠質細胞中，是神經(jīng)膠質細胞的標志物14。MI T2較短，只有采用短TE（<40ms，理想條件為30ms或者更短）波譜才能可靠測量。大多數(shù)CSI/MRSI序列TE都100ms，因此MI測量僅限單體素（SV）測量法。對于AD發(fā)生MI增高的病理生理基礎一直是尚待解決的問題，其他病變?nèi)缒X損傷，MI也可升高，對AD病變并無特異性。可以認為特定腦皮質區(qū)域排除其他因素的MI增加為原發(fā)性神經(jīng)退行性變的一個特征。

11、AD早期，MI升高早于NAA的下降，首先累及顳葉內(nèi)側15（對此區(qū)進行短TE波譜研究在技術上非常有挑戰(zhàn)性，準確性較低，扣帶回前部和后部以及大腦白質的MI測量較可靠），平均增長幅度為20。        2.3  Cho  Cho的主要成分為游離膽堿、甘油磷酸膽堿及磷酸膽堿，主要反映腦內(nèi)總膽堿量。膽堿與細胞膜磷脂的分解和合成有關，同時參與細胞膜和髓鞘的構成，并且是神經(jīng)遞質乙酰膽堿的前體。鞘磷脂分解或者細胞數(shù)目的增加可以引起Cho含量的增高。膽堿能神經(jīng)傳遞途徑功能異常是AD患者膽堿酶抑制劑治療的理論基礎。但AD患者1H-

12、MRS檢測到的Cho含量的變化不一。一些研究者發(fā)現(xiàn)在AD患者中Cho水平高于對照組15。也有很多研究者發(fā)現(xiàn)AD患者Cho水平與對照組無明顯差異16。分析其原因可能是AD患者腦代謝中游離膽堿水平一般正常，磷酸膽堿水平下降，而甘油磷酸膽堿水平相對增高，由于后兩者的均衡作用，導致AD的Cho/Cr無明顯改變。對于這個問題仍需要更多的研究來支持。VD患者1H-MRS Cho含量的變化各家結論也不同，Herminghaus17、Constans18和19Salem DB發(fā)現(xiàn)SIVD患者腦白質Cho水平顯著性增高，而MacKay12對中后部灰質的1H-MRS研究，沒有發(fā)現(xiàn)AD和VD患者之間的差異。

13、0;       3  1H-MRS在癡呆臨床應用        3.1  1H-MRS與癡呆的診斷  臨床上難以準確區(qū)分AD和VD。結構影像學（包括MRI在內(nèi)）可以為臨床診斷提供支持依據(jù)，但難以準確鑒別癡呆的類型。1H-MRS對癡呆研究最有意義，和結構MRI檢查同時進行，提供更多的診斷信息。MI異常出現(xiàn)于AD早期階段，NAA/MI比值是診斷AD很有價值的指標，Kantarci13與Shonk20研究的敏感性和特異性分別為83、98和82、90。1H-MR

14、S MI檢測對AD早期診斷具有非常重要的意義。Waldman4對大腦皮質進行研究發(fā)現(xiàn)，AD患者枕葉MI/Cr明顯高于VD患者，且AD組MI/NAA與MMSE具相關性，而VaD不存在此相關性。同時發(fā)現(xiàn)，兩組患者NAA/Cr和Cho/Cr的降低沒有明顯差別。MI異常對VD診斷價值目前結論不一，進一步研究有助于揭示其具體的意義。        3.2  1H-MRS與癡呆的臨床病程  隨著時間的進展，癡呆患者病變范圍不斷擴大，患者認知、記憶能力逐漸下降。1H-MRS可通過化合物濃度變化來反應癡呆的病理改變，1H-MRS對NAA/Cr，NAA/MI，MI/Cr及這三種化合物濃度絕對值得測量具有較高的可重復性和穩(wěn)定性16。AD患者MMSE評分與右半球腦皮質NAA/Cr呈明顯正相關，可反映癡呆的嚴重程度1，12。Rose等16對AD患者研究顯示NAA/MI與MMSE之間存在正相關，而MI/Cr和MMSE之間呈負相關。一些代謝物與相應體素萎縮間的相關性也達到顯著性水平。最近，Kantarci等21探討了輕度認知功能障礙、AD患者1H-MRS與認知指標（癡呆分級和聽說測試成績）間可能存在的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)